综述：金黄色葡萄球菌致新生儿骨髓炎：病例系列研究与文献回顾

《Children》：Neonatal Osteomyelitis Caused by Staphylococcus aureus: Case Series and Review of the Literature

　　

背景：金黄色葡萄球菌致新生儿骨髓炎（SA-NOm）是一种罕见疾病，可能导致终身骨骼发病风险。现有证据稀缺且存在异质性，临床表现、治疗方案及预后报道差异显著，亟需结合临床经验与现有文献开展系统性评估。方法：研究人员回顾性收集2017年至2024年意大利都灵Regina Margherita儿童医院收治的所有SA-NOm新生儿数据，并对过去25年相关文献开展结构化叙述性综述，以识别更多病例并比较管理策略。结果：研究中心共纳入4例患儿（机构队列），文献检索补充38例（文献队列），最终形成42例合并队列。其中78%为足月儿，男女比例为1.6:1（男26例，女16例）。约半数患儿存在可识别危险因素，包括新生儿重症监护室（NICU）入住史、早产、脓毒症或母体并发症。合并队列平均发病年龄为19天，最常见表现为局部肿胀及患肢活动减少，但全身症状常干扰早期识别。长骨受累最为常见，尤以股骨、肱骨及胫骨为主，上肢与下肢受累比例相近。合并队列平均静脉抗生素疗程为31.6天，后续接受2至3周口服治疗。经验性方案存在差异，包括单用糖肽类，或联合第二/三代头孢菌素、抗葡萄球菌青霉素及碳青霉烯类。受限于随访不足，文献中后遗症发生率报道较少，而中心延长随访发现显著长期发病率，包括关节活动受限、肢体长度差异及持续影像学异常。结论：鉴于SA-NOm的罕见性及潜在长期骨骼后遗症，需依据当地耐药数据实现早期诊断和及时经验性抗菌治疗。需开展前瞻性多中心研究以制定标准化诊疗方案。

1. 1.
   引言
   新生儿骨髓炎（NOm）是一种罕见但严重的骨感染，常伴随显著发病率与死亡率。近期流行病学数据显示其住院发病率为每1000例住院1至7例，与早期报道一致，但显著高于全儿科人群发病率。由于缺乏大规模标准化研究，确切流行病学数据仍不明确，现阶段给出精准估算尚不成熟且可能存在偏差。血行播散是新生儿主要感染途径，金黄色葡萄球菌（SA）仍是最常见分离病原体之一。尽管SA相关新生儿骨髓炎（SA-NOm）可能导致终身骨骼发病，但针对其临床特征与管理的研究十分有限，已发表数据在病例描述与结论上存在较大异质性。本研究旨在通过病例系列结合结构化文献综述，描述SA-NOm的临床表现与治疗管理。
2. 2.
   材料与方法
   研究人员回顾性纳入2017年1月至2024年12月意大利都灵Regina Margherita儿童医院收治的所有SA-NOm新生儿，4例符合预设标准的患者构成机构队列（n=4），其临床、影像及微生物数据被提取并与过去25年文献中识别的38例合并分析。纳入标准为：（1）平片、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）显示骨髓炎影像学证据；（2）血培养、骨穿刺液或滑膜液中分离出SA；（3）足月儿症状出现于生后≤30天，早产儿于校正胎龄≤40周确诊。排除标准包括：（1）临床、影像或微生物数据不足无法完整描述病例；（2）病原体非SA；（3）症状出现超出预设年龄限制。研究人员对2000年1月至2024年12月的PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science及Google Scholar数据库开展结构化叙述性综述，采用布尔运算符组合检索词（“osteomyelitis”OR“osteoarthritis”）AND（“neonate”OR“newborn”OR“infant”）AND（“Staphylococcus aureus”OR“S. aureus”）。同时辅以System Pro（System.com）人工智能工具开展语义检索与引文网络分析，以获取可能被常规关键词检索遗漏的早期或非标准化报告。为保障方法学严谨性并减少自动化选择偏倚，人工智能仅用于初始发现，所有记录均由研究人员手动验证以确定最终资格。此外，还对纳入文献的参考文献列表进行筛查以获取更多相关研究。最终文献检索共获得18篇出版物，包含38例病例（文献队列，n=38），与4例机构患者合并后形成最终研究人群42例（合并队列，n=42）。遵循叙述性综述设计，未开展正式比较统计学分析，数据仅通过描述性分析汇总。
3. 3.
   结果
   3.1 临床特征与危险因素
   数据分析显示男性占优势，平均症状出现年龄为18.5天，与文献一致。机构队列所有患者均存在易感因素，而文献队列仅为45%，该差异可能源于回顾性研究中记录不一致。文献中最常报告的危险因素为NICU入住（23%）、早产（18%）及全身脓毒症（16%），而本中心系列早产率（50%，2/4）与脓毒症（75%，3/4）更高。母体并发症（如感染、出血、子痫前期及胎盘早剥）在已发表病例中为13%，本中心为25%（1/4）。两组中免疫缺陷与局限性皮肤感染也是额外危险因素。临床上，70%文献队列存在局部炎症体征（如肿胀、患肢活动减少），而本中心患者此类局灶表现较不突出。此外，文献队列仅31%记录发热，本中心为75%（3/4）。

3.2 解剖分布

合并队列（n=42）SA-NOm的解剖分布显示，单部位感染是文献队列（71.1%）与机构队列（100%，4/4）的主要模式。临床表现方面，文献队列以孤立性骨病变为主（86.8%），骨关节联合受累较少（13.2%，5/38），低于本中心的25%（1/4）。区域分布上，上肢是最常受累部位，肱骨感染在文献队列中为28.9%，本中心为50%（2/4），肩关节受累分别为7.9%与25%。下肢受累在文献队列中为36.8%，本中心1例为孤立性股骨病变（25%，1/4）。此外，本中心还观察到罕见的肋骨受累（25%，1/4）。

3.3 微生物学与诊断检查

机构队列所有患者均证实菌血症，与文献队列超过80%的发生率一致。关于骨外并发症的数据较少，感染性心内膜炎、肺脓肿及脑膜炎在文献中未系统描述。机构队列开展了全面诊断检查，超声心动图未发现心脏异常，同时完成腹部与头颅超声及其他靶向影像学检查（50%，2/4）。为在降阶梯治疗前排除中枢神经系统感染，2例（50%，2/4）轻度脑室强回声患儿接受了头颅MRI检查。2例行胸片检查，肋骨受累患者加做胸部CT。整个机构队列均完成了免疫学检查（血清免疫球蛋白水平与淋巴细胞亚群分析）。

3.4 实验室与微生物学发现

两组初始实验室检查均显示白细胞计数升高（中位数：机构队列21100/μL，文献队列22900/μL）及C反应蛋白（CRP）水平升高（中位数：机构队列93 mg/L，文献队列82 mg/L）。所有病例均分离出SA，但文献队列23.7%（9/38）未明确具体采样部位。机构队列仅分离出甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），而文献队列甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）占39.5%（15/38）。由于文献缺乏完整临床数据、药敏结果与分子特征，无法进一步将其分类为医疗相关（HA-MRSA）或社区获得性（CA-MRSA）。此外，文献中无分子分型或毒素产生相关数据，而机构队列所有患者Panton-Valentine杀白细胞素（PVL）检测均为阴性。

3.5 影像学

NOm起病时，不同影像模式的诊断效能差异显著。文献队列中，44%病例初始平片（X线）发现病理改变，MRI为34.2%，超声（US）为13%，CT为13%。相比之下，机构队列仅25%（1/4）初始X线发现病理改变，而MRI与US均在75%（3/4）患者中识别出异常。形态学上，常见平片征象包括骨膜反应与骨溶解，MRI通常显示骨膜下脓肿伴邻近软组织受累。值得注意的是，在合并队列中，初始X线与超声检查常出现假阴性结果。

3.6 治疗与外科管理

治疗包括药物与手术两方面。机构队列鉴于当地MRSA流行率超过10%，所有患者均接受糖肽类抗MRSA经验性治疗，并根据临床指征联合氨基糖苷类、头孢菌素或抗葡萄球菌青霉素。获得微生物药敏结果后，治疗降阶梯为第一代头孢菌素（头孢唑林）。辅助治疗个体化调整：1例因疑似产PVL的MSSA加用克林霉素（后确认阴性停用），1例加用利奈唑胺，1例加用达托霉素。静脉治疗维持4周，随后口服治疗3周。文献队列所有患者均接受长程抗生素治疗（≥6周），60%（23/38）接受手术。平均静脉治疗时间为32天，之后口服2至3周。最常用药物为糖肽类（主要为万古霉素，偶用替考拉宁，占63%），其次为头孢菌素（34%）和抗葡萄球菌青霉素（24%）。万古霉素常单独或联合头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯类以确保广谱覆盖。抗葡萄球菌青霉素（如苯唑西林、氯唑西林）联合氨基糖苷类（常为庆大霉素或奈替米星）多用于新生儿脓毒症，而头孢菌素或青霉素单药仅用于MRSA低流行区。口服序贯药物包括阿莫西林克拉维酸、克林霉素与利奈唑胺。手术以切开引流为主，23例接受手术，其中2例需重复操作。

3.7 随访与临床结局

机构队列所有患者均完成随访（平均24.8个月，范围19–28个月）。75%（3/4）出现后遗症：肩关节受累者表现为活动范围减少、上肢轻度萎缩及持续肱骨近端影像学改变；股骨受累者无后遗症；肋骨受累者仅见轻微影像学表现。文献队列后遗症发生率为26.3%（10/38），主要为肢体长度差异与关节活动受限，但近半数病例缺乏长期结局数据。

1. 4.
   讨论
   NOm为罕见病，SA相关病例发病率尚不明确。缺乏统一诊断标准与显著的报告异质性阻碍了一致临床特征的建立。近期数据显示SA-NOm存在男性优势，本研究队列与此一致。虽然本中心男女比例略高于既往报道的1.5:1，可能源于样本量小，但合并分析将该比例校正为1.6:1。此外，平均症状出现年龄（约19天）与已发表数据一致，提示这种罕见感染具有相对同质的临床表现。文献中仅45%病例记录易感条件，而本中心为100%，该差异可能反映文献漏报而非真实流行病学差异，因为近半数已发表病例未明确危险因素。尽管存在报告异质性，SA-NOm的主要危险因素在各研究中保持一致：NICU入住、早产与脓毒症是文献与本中心队列中的主要易感因素，且本中心系列中流行率更高。NICU住院增加有创操作暴露，易导致多重耐药菌引起的院内感染。本系列2例患者在NICU期间发生MRSA感染，与Roversi等研究结果一致。此外，4例中3例为早产，强化了免疫不成熟作为关键易感因素的作用。母体并发症在文献病例中为17%，本中心1例，也提示其可增加SA-NOm风险。

NOm常表现为非特异性症状，增加早期诊断难度。多数文献病例存在局部炎症体征（如肿胀与活动减少），而发热相对少见。与之相反，本中心仅1/4患者出现局部体征，多数表现为发热，提示以全身表现为主。该差异可能反映本中心早产与并发脓毒症比例更高，掩盖了局灶表现，凸显现代NICU监测的影响——持续临床监测可在初始菌血症阶段及时发现全身炎症反应，常在典型局灶症状（如软组织肿胀或假性麻痹）完全显现前识别感染。

SA-NOm的分布反映了新生儿血管解剖特点，持续存在的骨骺跨骺血管促进感染经血行播散至骨骺及邻近关节。传统认为长骨（尤其是下肢股骨与胫骨）是儿科与新生儿骨髓炎最常受累部位，但本研究发现上肢与下肢受累均等，肱骨、股骨与胫骨最为常见。骨关节受累在本中心系列中显著高于文献（25% vs. 7.9%），虽可能受样本量小影响，但仍与跨骺播散机制一致，强调区分孤立性骨髓炎与关节受累对手术规划的重要性。此外，发育中轴骨骼丰富的血供使其同样易发生血行播散，本中心肋骨受累的观察提示需警惕新生儿SA的不典型定位。最后，皮肤SA定植可能增加侵入性操作部位感染风险，如Guthrie卡筛查或血管通路后的跟骨骨髓炎病例所示。

实验室发现通常显示白细胞与CRP升高，但文献很少报告红细胞沉降率（ESR）。常规X线虽必要，但若检查过早可能出现假阴性。文献病例中X线使用最多，但相当比例初始无异常。超声对软组织脓肿有用，但对骨感染诊断不具决定性。相比之下，MRI与CT均能稳定识别病理改变，支持其在早期精准诊断中的关键作用。多数病例通过血、滑膜液或骨穿刺液实现SA微生物学确诊。

SA-NOm应被视为全身性疾病而非局限性骨感染，但文献中关于骨外并发症的数据有限。新生儿SA感染性心内膜炎（IE）在带中心静脉导管的NICU婴儿中报道增多，可导致脓毒性栓子与转移性播散。本系列对所有患者常规行超声心动图以排除心脏受累，符合当前SA菌血症的相关建议。全身MRI已被认为是识别儿科骨髓炎多灶受累的有价值工具，但目前其应用由临床怀疑指导而非正式方案。需开展前瞻性研究以建立播散性新生儿SA-NOm的标准化筛查方案。

值得注意的是，MRSA菌株占已报道病例的三分之一以上，强调充分经验性覆盖的必要性。该全球流行率与本中心仅含MSSA的队列形成对比，尽管地区流行病学数据不同，这可能反映本中心人群低风险特征（母亲病史无异常，无通常与耐药株相关的住院或抗生素暴露史），且母亲MRSA筛查均为阴性，但不能完全排除MSSA垂直传播或早期水平获得。目前尚无足够数据将这些分离株分类为HA-MRSA或CA-MRSA，文献缺乏全面的微生物耐药研究，而这些对优化治疗策略至关重要，尤其考虑到SA对常规方案的基因适应能力。此外，关于产PVL菌株的数据仍然匮乏，尽管已知其与侵袭性疾病及治疗抵抗相关。由于PVL可由MSSA与MRSA产生，筛查毒素介导病变对治疗规划至关重要，本系列均行PVL检测且结果均为阴性。

新生儿骨髓炎的初始经验性抗菌治疗必须覆盖主要病原体，尤其是高院内感染风险新生儿。方案选择取决于病史、临床严重程度、当地MRSA流行率及临床判断。根据现行儿科指南，在MRSA低流行区（<10–15%），轻中度患儿推荐使用窄谱药物（如苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林），并密切临床监测。反之，在MRSA高流行区（>15%），经验性覆盖应包括抗MRSA药物，通常为克林霉素或万古霉素。无论当地耐药模式如何，万古霉素仍是任何严重或危及生命症状患儿的标准初始选择。需注意这些建议针对普通儿科人群，虽提供策略框架，但未涵盖新生儿期的具体治疗细节与剂量调整。

在SA-NOm相关文献中，以万古霉素为基础的联合方案是最广泛采用的经验性策略，常与氨基糖苷类或三代头孢菌素联用以在病原体鉴定前的初始阶段确保广谱覆盖。后续依据微生物分离结果与临床反应调整目标治疗：MRSA仍以万古霉素为基石，MSSA则降阶梯为窄谱β内酰胺类，与儿科指南一致。但文献中关于MSSA病例降阶梯实践的数据不足。本队列因MRSA流行率10%而将抗MRSA经验性治疗作为一线，72小时后依据微生物结果降阶梯，符合抗菌药物管理原则。静脉治疗中值为32天，随后口服2至3周。文献缺乏静脉转口服的最佳时机数据，因此疗程与给药途径仍有争议。现行指南建议无并发症感染通常需3至4周胃肠外治疗，而复杂病例（包括MRSA或PVL阳性菌株、新生儿与小婴儿、临床反应缓慢、骨盆或脊柱受累）可能需延长至4至6周。临床稳定与炎症标志物下降后可转为口服治疗，总疗程依临床演变维持3至6周。此外，关于利奈唑胺或达托霉素等新药的循证数据极为有限。本中心患者总疗程为6周（静脉序贯口服），最终疗程应依据当地耐药模式、临床反应与生物标志物趋势个体化调整。最后，手术作用仍有争议，虽优先推荐早期抗菌治疗，但侵袭性病例（尤其是PVL阳性菌株）可能需要反复手术干预。

手术可增强抗生素渗透、降低细菌负荷并减少长期后遗症风险。2017年欧洲儿科感染性疾病学会骨与关节感染指南建议，若儿童抗菌治疗数天无临床反应或怀疑并发症，应考虑手术。同样，2021年美国急性儿科骨髓炎管理指南强烈推荐，对于治疗无反应的稳定患儿或表现为脓毒症与快速进展性感染的患儿，应立即手术清创感染骨及相关脓肿（尤其>2 cm者），而非单纯药物治疗。然而针对NOm，目前尚缺乏随机对照试验证据指导外科管理。文献中约半数病例接受手术，与本中心一致。除获取诊断性活检外，新生儿人群手术的最佳时机、范围与必要性等关键问题仍未解决。

文献中随访数据有限。本系列3例患者接受超过24个月随访以监测影像学缓解与运动功能。但既定指南建议应由经验丰富的骨科医生与儿科医生依感染严重程度、年龄及受累部位进行不同时长的监测，包括临床状态、实验室指标与影像学综合评估。临床监测应多学科评估功能障碍（如关节活动范围受限）、骨骼生长紊乱（包括骺板停滞与肢体长度差异）及皮质肥厚或骨重塑等结构性改变的影像学证据。NOm长期随访至关重要，因为儿童骨骼发育是高度动态加速的过程，出生至2岁及青春期为生长速度高峰。随访期间，本中心2例出现患肢活动受限，1例出现肢体长度差异。影像学上，3例显示持续骨轮廓改变。文献中对患者后遗症的报道有限，少数提及包括运动障碍、肢体长度差异与活动范围减少。

本研究具有一定优势。尽管SA-NOm罕见，但分析25年间微生物确诊的病例提供了宝贵临床见解，明确了年龄特异性临床模式，有助于优化新生儿科医生与儿科感染病学专家的诊断与治疗策略。此外，超过24个月的临床与影像学后遗症评估为本证据体系增加了重要纵向价值。尤为重要的是，该延长观察强烈提示既往报告因纵向随访不足而低估了真实长期发病率。但需承认一定局限性，回顾性设计与小样本量（n=4）是本研究的固有局限。此外，现有文献受抗菌转换标准报告不一致、随访时长不一及缺乏标准化诊断定义所限。这些因素共同凸显了迫切需要通过前瞻性多中心数据建立该罕见复杂疾病的循证指南。

1. 5.
   结论
   SA-NOm是一种罕见但严重的感染，需要迅速识别与及时管理。NICU入住、早产及有创血管内通路已被确定为年龄特异性危险因素。肱骨受累的高频率是临床评估中的关键警示信号。经验性抗菌治疗应依据当地流行病学调整，且在治疗失败、组织受累广泛或需手术干预的显著骨破坏病例中，应怀疑耐药株或PVL毒素的存在。鉴于全身并发症特别是感染性心内膜炎的风险，SA-NOm病例中常规应用超声心动图已成为本中心临床实践的一部分，以确保全面早期评估。最后，由于该病罕见，迫切需要采用标准化方案的前瞻性多中心研究，以更好地描述其自然病程并优化管理。