《Children》：Epidemiology of Childhood Cancer and Cancer Predisposition Syndromes (CPSs): A 20-Year Single-Center Cohort from the Greater Poland Region
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重要性：对儿童癌症和癌症易感综合征（cancer predisposition syndromes, CPSs）发病率的全面分析可以提供见解，从而通过个性化治疗改进和修改治疗方案，进而减少毒性。目的：本研究旨在分析基于医院的年龄特异性儿童癌症发病率以及该地区2
重要性：对儿童癌症和癌症易感综合征（cancer predisposition syndromes, CPSs）发病率的全面分析可以提供见解，从而通过个性化治疗改进和修改治疗方案，进而减少毒性。目的：本研究旨在分析基于医院的年龄特异性儿童癌症发病率以及该地区20年儿科队列中CPSs的分布。材料：纳入2000年1月1日至2019年12月31日期间在波兹南医科大学Karol Jonscher临床医院（Karol Jonscher’s Clinical Hospital of Poznan University of Medical Sciences, KJCH PUMS）根据ICD-10编码诊断为任何类型肿瘤的2190名患者（年龄从出生至17岁），其中193名（8.8%）患有潜在的CPS。结果：大波兰地区的儿科人群在过去二十年中有所下降。最常见的诊断可分为三大类：（1）白血病，涉及704名患者（32.1%）；（2）中枢神经系统（central nervous system, CNS）肿瘤，代表382名儿童（17.4%）；（3）淋巴瘤，包括279名患者（12.7%），合计1353例（61.8%）。儿童癌症（所有类型合并）的年龄特异性基于医院的病例率在0–28天年龄组达到峰值，为每10万人年71.8例（95%置信区间[CI]：52.2–96.4），随着增龄呈下降趋势，并在16–17岁青少年中略有上升（每10万人年13.6例，95% CI：12.0–15.4）。CPS阳性癌症的年龄特异性发病率从出生后第一个月的每10万人年18.0例（95% CI：8.2–29.4）下降至16–17岁年龄组的0.7例（95% CI：0.3–1.2）。CPS阳性儿童在四种癌症类型中被诊断时年龄显著更小：肝脏和肝内胆管肿瘤（C22：A = 0.097，校正后p < 0.001）、髓系白血病（C92：A = 0.179，校正后p < 0.001）、淋巴样白血病（C91：A = 0.309，校正后p = 0.007）和肾脏肿瘤（C64：A = 0.335，校正后p = 0.013）。结论：CPSs可能在儿科癌症中发挥重要但被低估的作用，尤其是在儿童早期。改善基因检测的可及性可以显著增强儿科肿瘤学中的风险评估、个性化治疗和长期预后。
癌症易感综合征（cancer predisposition syndrome, CPS）在儿童恶性肿瘤中的重要作用近年来逐渐受到关注，但基于人群的长期、大规模流行病学数据仍有限。研究表明，儿童癌症虽罕见，但仍是儿科人群的主要死因之一；早期检测与个性化治疗是现代儿科肿瘤学的持续挑战。目前已知约8.5%-18%的儿童癌症与遗传性CPS相关，但实际发生率可能被低估，尤其在不同肿瘤类型、不同年龄段的分布尚不清晰。此外，CPS阳性患儿的癌症发病年龄是否显著早于CPS阴性患儿、以及不同胚层来源肿瘤与CPS的关联模式，仍缺乏区域性长期队列证据。基于此，研究人员开展了一项覆盖大波兰地区20年（2000–2019年）的单中心回顾性队列研究，旨在系统分析儿童癌症的年龄特异性基于医院的病例率，以及CPS在儿童癌症中的分布特征，为优化遗传筛查策略和个体化监测提供依据。该研究发表于《Children》。
本研究的关键技术方法包括：基于大波兰地区波兹南医科大学Karol Jonscher临床医院（KJCH PUMS）的单中心回顾性队列，纳入2000年1月1日至2019年12月31日期间新诊断为任何恶性肿瘤（按ICD-10编码分类）的2190例0–17岁患儿。CPS诊断依据基因检测（核型分析、下一代测序[NGS]、全外显子组测序[WES]或全基因组测序[WGS]）和/或临床特征。人群分母数据来自波兰中央统计局（CSO）。统计分析采用Poisson回归估算年龄特异性病例率和率比（rate ratio, RR），Logistic回归分析CPS阳性概率，Kruskal-Wallis检验比较CPS组间年龄分布，Wilcoxon-Mann-Whitney检验比较CPS阳性和阴性患儿在同一肿瘤类型内的诊断年龄差异，并应用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）进行多重检验校正。由于波兰国家癌症登记处（PNCR）提供的数据存在严重低报（仅230例，与医院队列相差9.5倍），该部分分析被排除。
研究结果分为以下三个部分：
3.1 儿科人群背景：根据CSO数据，2000–2019年间大波兰地区0–17岁儿童总数从850,693人下降至665,584人（-21.7%），后回升至679,113人。年龄结构发生变化：0–4岁儿童比例从21.6%升至约28%，而15–17岁青少年比例从21.5%降至14.8%。平均年龄从9.46岁降至约8.3岁。该背景用于计算年龄特异性比率。
3.2 未选择的白人儿童队列新诊断癌症：2190例患儿中，男性占56.3%，平均诊断年龄7.5岁。最常见诊断三大类：白血病（32.1%）、中枢神经系统肿瘤（17.4%）、淋巴瘤（12.7%），合计61.8%。年新发病例数在89–135例之间，医院病例率波动于13.0–18.2/10万儿童，呈轻微上升趋势但无统计学意义（RR=1.00, 95%CI 0.99–1.01, p=0.94）。年龄特异性病例率（所有类型合并）在0–28天新生儿组最高（71.8/10万人年），之后随年龄下降，在16–17岁青少年组略有回升（13.6/10万人年）。Poisson回归显示，相比新生儿组，其他年龄组的RR为0.16–0.43（均p<0.001）。χ2拟合优度检验显示，37个ICD-10类别中有20个年龄分布与人群年龄结构显著不同（FDR校正后p<0.05）。Pearson残差分析显示：肝肿瘤（C22）、纵隔肿瘤（C38）、周围神经和自主神经系统肿瘤（C47）在婴幼儿组过表达；甲状腺癌（C73）、霍奇金淋巴瘤（C81）在青少年组更常见。具体RR分析发现，肝肿瘤（C22）在7–15岁组RR=0.098（参考组3–11月龄），神经母细胞瘤（C47）在所有后续年龄组RR显著下降（如7–15岁RR=0.009），软组织肉瘤（C49）、肾肿瘤（C64）、脑肿瘤（C71）的RR均随年龄下降；而霍奇金淋巴瘤（C81）在16–17岁组RR=7.39（参考组3–6岁），淋巴样白血病（C91）在1–2岁和3–6岁组RR约3.7–3.9。
3.3 癌症易感综合征（CPSs）作为肿瘤诊断的潜在原因：193例（8.8%）患儿确诊有CPS。最常见的CPS为神经纤维瘤病1型（NF1, 43.0%）、Li-Fraumeni综合征（Li-FS, 17.6%）、唐氏综合征（DS, 9.8%）、孤立性偏侧肥大（IHH, 9.3%）和Beckwith-Wiedemann综合征（BWS, 5.2%），合计约占85%。还观察到两例双重CPS（Li-FS合并Nijmegen断裂综合征、范可尼贫血合并BRCA2突变）。CPS阳性患儿的年龄特异性发病率从新生儿组18.0/10万人年迅速下降至16–17岁组0.7/10万人年；Poisson回归显示与年龄呈强负相关（相比新生儿组，1–2月龄RR=0.41，7–15岁RR=0.04）。不同CPS类型的诊断年龄存在显著差异（Kruskal-Wallis检验p=0.033）：多发性内分泌肿瘤综合征（MEN）患者诊断年龄显著大于BWS、IHH和DS患者。在具体肿瘤类型中，CPS阳性患儿诊断年龄显著小于CPS阴性患儿的肿瘤包括：肝脏和肝内胆管肿瘤（C22, A=0.097, 校正p<0.001）、髓系白血病（C92, A=0.179, 校正p<0.001）、淋巴样白血病（C91, A=0.309, 校正p=0.007）和肾肿瘤（C64, A=0.335, 校正p=0.013）。对于软组织肉瘤（C49）、脑肿瘤（C71）和周围神经/自主神经系统肿瘤（C47），差异未达到统计学显著性（校正p≥0.300）。此外，胚芽细胞来源肿瘤（blastoma）中CPS阳性比例突出：肾肿瘤（C64）中20.8%、周围神经肿瘤（C47）中22.6%、肝肿瘤（C22）中23.8%为CPS阳性；加上髓母细胞瘤（C71中的一部分），该类肿瘤总共贡献了全部CPS阳性病例的39.9%，是最具代表性的组别。
讨论部分总结了本研究的局限性，包括单中心设计、医院病例率不能代表人群发病率、PNCR数据严重低报导致无法进行人群比较、以及医疗旅游可能带来的病例流失。研究发现CPS在胚芽细胞来源肿瘤中的高并发率（超过15%）是此前文献未系统报道的，这一观察值得进一步探究。讨论指出CPS实际发生率可能被低估，原因包括基因检测可及性不足（受经费和时间限制）以及部分CPS首发表现即为晚期肿瘤。研究人员强调，应提高对CPS的警觉，在儿童肿瘤确诊时更频繁地进行遗传咨询和检测，并遵循国际监测指南以早期发现继发性肿瘤。结论部分原文翻译如下：大波兰地区的儿科人口在过去二十年观察中持续下降。虽然基于医院的癌症发病率呈轻微上升趋势，但该变化无统计学意义。然而，涵盖本研究数据采集期的全国报告确认了这一趋势，背景是波兰儿童总数减少。癌症易感综合征（CPSs）是儿童恶性肿瘤的重要且可能被低估的促成因素，尤其在儿童早期。CPS阳性患者癌症发病年龄更早，这突显了系统性遗传评估和监测的必要性。扩大基因诊断的可及性可显著改善儿科肿瘤学中的风险分层、个性化治疗和长期预后。
