《Clocks & Sleep》：Circadian Regulation and Pain: A Systematic Review of the Association Between Rest–Activity Rhythm and Pain-Related Outcomes
休息-活动节律（Rest-Activity Rhythm, RAR）是昼夜节律调控的关键标志物，通常通过体动记录仪（actigraphy）进行评估。新出现的证据表明，RAR的特征，如振幅（amplitude）、稳定性（stability）和规律性（regularity），可能与疼痛相关结局有关。然而，目前尚无系统综述综合了跨人群和疼痛状况的这些证据。本系统综述旨在概述当前测量和定义RAR的方法，并检验其在健康个体和经历急性或慢性疼痛的临床人群中与疼痛结局的关联。研究人员对PubMed、Web of Science、Scopus和Embase进行了系统检索，最终检索于2025年5月20日完成。纳入标准为报告至少一个RAR特征与一个疼痛结局之间关联的观察性研究。由两名研究人员独立进行文章筛选和使用ROBINS-E工具（Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Exposures）的偏倚风险评估，并对结果进行叙述性综合。共纳入7项横断面研究，采用了多种分析方法，如余弦分析（cosinor）和非参数分析。总体而言，研究结果存在异质性，表明RAR与疼痛之间的关联取决于所使用的RAR指标、分析方法和研究人群。尽管如此，证据普遍表明，更强健、更巩固的昼夜节律与较低的疼痛水平相关，而规律性和时机（timing）似乎起更依赖于情境的作用，这凸显了RAR指标作为可改变目标的潜在相关性以及标准化测量方法的必要性。
**1. Introduction**
疼痛是一种普遍的人类体验，是寻求医疗护理的主要原因，慢性疼痛尤其严重影响生活质量、日常功能和心理健康。疼痛被定义为与实际或潜在组织损伤相关的不愉快感觉和情感体验，受生物、心理和社会因素影响，且其感知强度和不适感在一天内波动（如术后疼痛、纤维肌痛、三叉神经痛和偏头痛在早晨达到峰值，而紧张型头痛在下午更频繁，颞下颌关节痛和神经病理性疼痛在晚上加重）。在最小化行为和环境影响的标准常规实验中，人类疼痛调节通路遵循稳健的内源性24小时节律，该节律由昼夜节律计时系统（circadian timing system）产生，该系统包括视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）中的中央起搏器、器官和细胞类型中的外周时钟以及输入-输出通路。休息-活动节律（Rest-Activity Rhythm, RAR）作为昼夜节律计时系统的核心行为因素，可通过现代可穿戴技术（如体动记录仪）在现实环境中进行无创监测。体动记录仪利用基于加速度计的设备连续多天佩戴，以估计睡眠和日间活动变化。RAR指标通过参数化方法（如余弦分析，cosinor）或非参数化方法（如日间稳定性（Interdaily Stability, IS）、日内变异性（Intradaily Variability, IV）、相对振幅（Relative Amplitude, RA）、二分指数（Dichotomy Index, I
**2. Results**
**2.1. Study Selection Process**
文献检索共获得9794条记录，去除重复后剩余5680篇进行标题和摘要筛选，其中254篇进入全文评估。经评估，7项研究符合所有纳入标准，纳入定性综合。排除原因主要包括未报告RAR与疼痛的关联、RAR测量不足3天、非观察性设计等。
**2.2. Study Characteristics**
纳入研究发表于2014年至2025年，来自北美和亚洲（加拿大、美国和台湾）。4项为横断面观察性研究，3项为纵向观察性研究。样本量从37至292人不等，研究人群包括晚期癌症患者、癌性疼痛患者、纤维肌痛患者、炎症性肠病患者、颞下颌关节紊乱患者和子宫内膜癌幸存者。平均年龄37-68岁，女性比例47.3%-100%。研究设置和招募策略多样，包括社区、门诊和住院环境。
**2.3. Risk of Bias**
使用ROBINS-E工具进行偏倚风险评估，评估者间一致性高（κ=0.78）。1项研究被判定为“有一些担忧”，4项为“高偏倚风险”，2项为“非常高偏倚风险”。所有研究在“暴露后干预”和“结局测量”领域为低风险，但在“选择性报告”领域均存在一些担忧（缺乏预先定义的分析方案）。主要偏倚来源包括：对混杂因素控制不足（4项研究未考虑相关混杂）、暴露测量不足（3项研究体动记录仪佩戴时间少于推荐7天）、参与者选择中的排除偏倚以及缺失数据。
**2.4. Assessment of Pain Outcomes**
报告疼痛相关构念包括疼痛强度、日常活动干扰和每日/24小时最严重疼痛。使用工具包括简明疼痛量表（Brief Pain Inventory, BPI）或其中文版（BPI-C）、单问题疼痛日记、患者报告结局测量信息系统（PROMIS）胃肠道症状量表、多维度疼痛量表（Multidimensional Pain Inventory, MPI）中的疼痛严重程度量表。不同研究在评分和解释上存在差异，如采用复合分数、临床截断值或分类。
**2.5. Assessment and Data Processing Methods of RAR**
**2.5.1. Measurement Instruments of RAR**
所有研究均使用手腕佩戴的体动记录仪（actigraphy）评估RAR。设备型号包括Actiwatch-64?、Ambulatory Monitoring Inc. actigraphs、Actiwatch Spectrum Plus、Actigraph GTX3和MicroMini-Motionlogger Actigraph，记录时长从3天到14天不等，采样间隔为30秒或1分钟。所有研究均辅以睡眠日记验证睡眠-觉醒时间和非佩戴期。
**2.5.2. Metrices of RAR**
RAR指标通过参数化和非参数化方法推导。参数化指标包括中值（Mesor, M）、振幅（Amplitude, A）、相位（Acrophase, φ）、R
2和昼夜商数（Circadian Quotient, CQ）。非参数化指标包括日间稳定性（Interdaily Stability, IS）、日内变异性（Intradaily Variability, IV）、相对振幅（Relative Amplitude, RA）、二分指数（Dichotomy Index, I
**2.5.3. Software, Algorithms and Procedures to Analyse RAR**
数据预处理包括非佩戴期识别（结合内置算法和手动核查）、睡眠-觉醒评分（采用Cole-Kripke或Sadeh算法）。参数化分析应用余弦模型（cosinor）拟合平均24小时活动曲线，或逐日拟合后计算变异度。非参数化分析直接从原始活动数据计算IS、IV、RA、I
**2.6. Associations Between RAR and Pain Outcomes in Different Populations**
**2.6.1. Correlation Statistics**
两项研究（Bernatchez et al. 2018; Conley et al. 2021）报告了余弦衍生指标（振幅、相位、中值等）与疼痛强度之间的相关系数，均接近零且不显著（所有p>0.05）。非参数化指标（IS、IV、CQ）与疼痛的相关性也不显著。另两项研究（Ma et al. 2014; Chang & Lin 2014）发现R24和I
**2.6.2. Regression Statistics**
Mun et al. (2025) 使用混合效应回归模型发现，日内变异性（IV）不能显著预测次日疼痛（Est=-0.43, p=0.375），而相对振幅（RA）与次日疼痛呈显著负相关（Est=-2.56, p=0.001）。Ver Hoeve et al. (2024) 的混合效应模型显示，中值（Mesor）和振幅（Amplitude）与疼痛强度呈显著负相关（B=-0.20, p=0.030; B=-0.20, p=0.026），相位（Acrophase）与疼痛强度呈显著正相关（B=0.20, p=0.008）；固定效应模型中，中值和振幅与疼痛强度及干扰均显著负相关，R
2也显示出显著负向关联。
**2.6.3. Complex Multivariate Models**
Neikrug et al. (2017) 通过典型相关分析发现，体动记录仪衍生的节律和变异性指标（振幅、相位、中值及其变异度）与临床结局集合（疼痛、疲劳、情绪、身体损伤）之间存在显著多变量关联（典型r=0.376, p<0.001）。协方差选择模型表明，节律指标在调整人口统计学和变异性后仍与临床结局集合显著关联。后续多变量一般线性模型显示，振幅、相位和中值各自与临床结局集合显著关联，且更晚的相位与更高疼痛评分相关。
**3. Discussion**
**3.1. Main Findings**
本综述首次系统整合RAR与疼痛结局的证据。仅纳入7项方法学质量较低的研究，结果存在异质性，表明关联取决于RAR指标类型、分析方法和研究人群。传统余弦衍生指标（中值、振幅、相位）在简单横截面相关中常不显著，但在纵向和多水平分析中具有意义：个体间水平上，较高的中值和振幅与较低疼痛相关，较晚的相位与较高疼痛相关；个体内水平上，中值和振幅的增加预示疼痛减轻，而R
2的增加与轻度疼痛缓解相关。反映昼夜节律稳健性和巩固的指标（如二分指数I
**3.2. Quality and Limitations of the Reviewed Evidence**
研究数量有限且两项研究源自同一队列，限制了一般化结论。测量方法存在较大异质性：体动记录仪监测时长（3-14天）、采样间隔（30秒/1分钟）、非佩戴检测方法、睡眠-觉醒评分算法（Cole-Kripke vs. Sadeh）以及RAR指标分析框架（参数化 vs. 非参数化）各不相同，影响了跨研究可比性。研究设计（横断面 vs. 纵向）和统计方法（相关、回归、多元模型）的差异进一步增加了异质性。人群差异（不同疾病阶段、疼痛机制、基线疼痛水平）也影响结果。此外，所有研究均为观察性，不允许推断因果关系，且存在双向影响的可能。偏倚风险评估显示总体方法学质量低，主要问题包括混杂控制不足、体动记录仪佩戴时间短以及参与者选择性排除。
**3.3. Circadian Rhythms and Pain**
本综述的发现与更广泛的文献一致，表明睡眠特征、体力活动水平与疼痛相关，但无法解释其时机和规律性如何影响疼痛体验。近期研究表明，疼痛本身受昼夜节律调控，疼痛调节通路与昼夜节律调控通过多种机制相互作用：在回路水平，视交叉上核（SCN）通过涉及下室旁区（SPZ）和外侧臂旁核（LPB）的多突触通路调节疼痛处理；在分子水平，时钟基因（如BMAL1、CLOCK、PER、CRY）驱动疼痛介质的节律性表达，而炎症信号可反过来破坏这些时钟。本综述发现，活动与休息的时机和巩固比总体活动水平更相关，二分指数和相对振幅等指标显示出最强关联，提示界定清晰的昼夜行为节律支持涉及疼痛处理系统的昼夜节律对齐。然而，慢性疼痛患者常呈现巩固不良的日常活动模式，表现为过度活动与长期卧床交替，模糊了昼夜区分。此外，峰值活动的时机（较晚的相位）可能与更差的情绪、皮质醇调节和睡眠模式相关，从而加剧疼痛。最后，规律且时机恰当的体力活动是重要的时间给予者（zeitgeber），可强化昼夜节律，而体力活动不足和活动模式不规则是疼痛的风险因素。
**3.4. Strengths and Limitations of This Review and Protocol Deviation**
本综述遵循严格方法学标准：方案前瞻性注册，多数据库全面检索，双人独立筛选、数据提取和偏倚评估。局限性包括：因异质性过高无法进行元分析；可能存在发表偏倚；主要纳入西方疼痛人群，限制了可推广性。此外，初始方案旨在涵盖昼夜节律调控（包括时型、RAR和昼夜节律紊乱），但因各领域概念和方法学差异，最终聚焦于RAR。
**3.5. Future Research Recommendations and Clinical Implications**
未来研究需明确哪些具体RAR指标与疼痛结局关联最强，并探索潜在机制。标准化测量方法至关重要，需就最低数据质量标准（如非佩戴检测阈值、采样密度）达成共识，并针对不同疼痛人群和机制制定专门指南。临床方面，关注睡眠和体力活动的时机与规律性的生活方式干预可能提供低风险、非侵入性的疼痛管理策略。教育患者维持清晰的昼夜节律（规律日间活动与保护性夜间休息）可能有效。随着可穿戴设备的发展，远程监测RAR可作为日常护理的可行组成部分。
**4. Materials and Methods**
**4.1. Systematic Review Protocol**
遵循PRISMA指南，方案在PROSPERO预先注册（CRD420251052792）。
**4.2. Eligibility Criteria**
纳入观察性研究，涉及健康或临床人群，至少3天客观RAR测量，并报告与疼痛结局（患病率、敏感性、强度、持续时间或干扰）的统计关联。
**4.3. Search Strategy and Study Selection Process**
在PubMed、Embase和Web of Science核心合集进行系统检索，最后检索日期为2025年5月20日。检索词围绕三个核心概念：休息-活动节律、体动记录仪/加速度计、疼痛。两位研究者独立筛选标题/摘要和全文，并手工检索参考文献。
**4.4. Data Extraction**
使用预定义数据提取表提取研究标识、人群特征、RAR评估细节、疼痛评估细节、统计分析和效应估计、混杂因素及偏倚评估结果。
**4.5. Risk of Bias Assessment**
采用ROBINS-E工具评估7个领域偏倚。预先确定相关混杂因素（心理困扰、人口学因素、BMI、工作类型、合并症）和最低暴露窗（至少7天有效体动记录仪记录）。两位研究者独立评估，不一致通过共识解决，必要时邀请第三位研究者。
