综述：子痫前期中的下丘脑-神经垂体系统：一项关于全球和肽素水平的系统评价与亚组荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：The hypothalamic-neurohypophyseal system in preeclampsia: a systematic review with a subgroup meta-analysis of copeptin levels worldwide

　　

文献报道了和肽素（CPP，一种精氨酸加压素（AVP）分泌的标志物）浓度升高先于危及生命的子痫前期（PE）的临床特征。这些发现提示下丘脑-神经垂体系统（HNS）在其病理生理学中可能发挥作用。本系统评价与荟萃分析报告了PE女性中的CPP水平，探索AVP系统并非作为疾病的主要驱动因素，而是作为与其临床进展相关的动态生理特征。检索词为“preeclampsia-AND-vasopressin-OR-copeptin-OR-oxytocin”，在五个数据库中检索：Google Scholar、Embase、Scopus、PubMed和Semantic Scholar。使用纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量。研究人员应用高斯混合模型（GMM）算法，在核主成分分析（kPCA）之后，根据CPP浓度盲法预测子痫前期或健康正常血压妊娠。共选择39个登记研究，其中20项为观察性研究，记录了所有三个孕期的CPP浓度，涵盖2446例妊娠中的1025例病例。观察性和实验性研究已将PE的发生与循环CPP水平及涉及AVP的药理学操作相关联。未发现催产素存在此类关联。大陆间比较揭示了潜在的基因-环境联系，显示较高CPP浓度对亚洲和非洲人群的子痫前期病例影响更大。此外，妊娠期高血压已与AVP和ERAP2基因中的单核苷酸多态性（SNP）相关联。值得注意的是，ERAP2编码一种内肽酶，可裂解并灭活AVP。通过了解遗传和地理因素如何影响PE病因，对于改善该疾病的早期检测至关重要。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识号CRD420251111755。

**1 引言（Introduction）**
妊娠因母胎界面建立的复杂交互作用而引发极端生理变化。子痫前期（PE）是一种危及生命的妊娠特有母体疾病，特征为妊娠20周后出现高血压，可能伴或不伴蛋白尿和/或器官功能障碍。除显著的发病率和死亡风险外，在某些地区（如巴西最低收入地区）它可发生于多达8%的妊娠。分娩是唯一能成功阻止疾病进展的明确治疗方法。若未及早诊断和治疗，PE可发展为更严重疾病，如子痫、出血性卒中、HELLP综合征（溶血、肝酶升高和血小板减少）、肾衰竭和/或急性肺水肿。妊娠早期，下丘脑-神经垂体系统（HNS）经历显著改变，包括精氨酸加压素（AVP）分泌增加以促进水潴留和细胞外液体积扩张，确保充分的胎盘灌注。位于下丘脑室旁核和视上核的大细胞神经元负责合成和储存AVP、和肽素（CPP）及催产素，随后通过神经垂体释放入血。进入血流后，AVP作用于肾集合管，促进水通道蛋白2通道插入以改善水重吸收；同时诱导血管平滑肌细胞收缩，升高血压。AVP的作用在循环肽酶（包括亮氨酸/胱氨酸氨基肽酶（LNPEP）、胰岛素调节氨基肽酶（IRAP）和内质网氨基肽酶2（ERAP2））代谢后终止。自1990年以来，Krege和Katz提出假设：血管加压素酶的异常活性导致胎盘高血压。此外，多项跨人群研究显示PE与AVP和ERAP2基因中的单核苷酸多态性（SNP）存在关联。然而，利用这些遗传标志物或其相关生物标志物预测PE常产生低诊断灵敏度，尤其是在低风险妊娠中，提示其预测价值仅在特定临床情境下具有相关性。PE的发生通常被认为源于妊娠最初几个月子宫内膜螺旋动脉转化不完全，进而导致胎盘低灌注。研究表明，早发型（EOPE）和晚发型（LOPE）PE（分别发生于34周前或后）具有不同的分子谱和病理生理驱动因素。此外，对妊娠小鼠进行慢性外源性AVP给药可诱导PE样症状，包括肾和胎盘损伤及细胞因子失衡。这些效应，特别是关于T辅助细胞功能障碍，提示AVP信号可能触发该疾病特征性的免疫学转变。CPP是前-加压素原的C端序列，由与AVP相同的基因以1:1比例产生，使其成为AVP产生和分泌的间接但更稳定的指标。CPP浓度作为早期预后PE生物标志物是文献中的常见主题。多项研究表明CPP水平早在孕早期（远在临床发病前）即升高，且这些水平与疾病的最终严重程度相关。使用血浆CPP水平作为PE发展的早期标志物已成为专利申请的主题。除CPP被广泛用于推断AVP分泌外，其潜在的生物活性循环效应仍不明确，因为潜在的配体受体尚属未知。集体研究结果提示CPP是理解PE的关键分子，对早期检测、潜在病理生理学及长期健康影响具有重要意义。本系统评价旨在评估关于HNS激素（AVP/CPP或催产素）外周浓度与PE发生之间关联的证据。荟萃分析的首要目标是量化循环CPP水平与PE的总体关联；次要目标是通过基于地理区域及报告的种族或遗传因素的亚组荟萃分析探索异质性来源。

**2 方法（Methods）**
**2.1 系统检索（Systematic search）**
遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）标准，研究方案已在PROSPERO注册（CRD420251111755）。检索于2025年3月至9月间进行，使用针对各数据库的特定检索语法。本研究旨在回答以下研究问题：文献中PE是否与AVP或CPP相关？PE患病率与CPP水平升高之间是否存在地理依赖性关联？最后，是否存在与PE相关的HNS相关基因遗传变异？为回答这些问题，采用PECO标准（人群、暴露、比较对象和结局）来概括检索标准并评估每项研究质量。人群定义为“任意孕期的孕妇”，暴露定义为“子痫前期”，比较组定义为“健康妊娠”，评估的结局定义为“PE中HNS失衡”。

**2.2 纳入与排除标准（Inclusion and exclusion criteria）**
纳入本评价的原创研究需可用全文且以英文撰写、分析AVP和CPP等激素外周浓度并将其与PE发展相关联。符合条件的研究包括病例对照、横断面和纵向设计。研究纳入不限孕周（孕<14周为孕早期，14-27周为孕中期，≥28周为孕晚期），也不限制发表年份。此外，我们纳入了研究已知影响PE发展的基因组变异（特别是涉及AVP信号和代谢的基因）的系统评价研究。选择这些研究以允许我们在表格中总结相关SNP的频率，强调地理位置如何可能影响这些病例中的CPP浓度。对于荟萃分析，排除系统或叙述性综述、荟萃分析、论文、本科研究论文、电子书、体外或动物研究，或无法获取全文的研究。

**2.3 数据提取与筛选（Data extraction and screening）**
通过标题和摘要进行初步筛选，依据PECO标准确保所有记录符合预定义的纳入标准。在识别五个数据库中的记录后，去除重复项，使用Rayyan软件审查剩余标题和摘要。关于检索或研究选择的任何混淆均通过研究人员之间的共识解决。

**2.4 随机效应荟萃分析（Random-effects meta-analysis）**
采用随机效应关联荟萃分析，使用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）的合并估计值，基于逆方差法确定合并均值效应。荟萃分析使用从20个选定记录中报告的全球子痫前期病例和健康正常血压妊娠的外周CPP浓度数据。所有分析使用Python（Python Software Foundation）采用Der Simonian和Laird方法构建森林图。还评估了研究异质性（Tau²）和不一致性指数（I²）。为探索地理位置对PE中CPP升高的潜在影响，进行了亚组荟萃分析，按采样区域分层数据。

**2.5 偏倚风险与敏感性分析（Risks of bias and sensitivity analysis）**
使用纽卡斯尔-渥太华量表评分和推荐评估、发展与评价分级（GRADE）框架评估所有纳入研究的证据方法学质量。病例对照研究基于病例选择、组间可比性和暴露确定等因素评估；队列研究根据选择过程、暴露与非暴露组的可比性及结果评估进行评价。为评估发表偏倚，使用漏斗图检查显著异质性和不对称性。敏感性分析通过排除来自严重PE样本的CPP值进行。

**2.6 应用CPP浓度作为PE风险因素的聚类算法（Application of CPP concentration as a PE-risk factor to a clustering algorithm）**
为探索数据分布模式，采用聚类算法研究健康正常血压妊娠与PE根据从20项纳入研究中提取的平均CPP浓度的分离。使用Pandas、NumPy和Scikit-learn库在Python中进行分析。为解决研究间变异性，应用均值Z-score配对归一化技术，所有值标准化为pg/mL。直接使用标准偏差（SD）或从四分位距估算（SD≈IQR/1.35）以确保完整数据集。分析按每项研究的样本量加权。随后对加权和归一化数据应用核主成分分析（kPCA）以考虑潜在非线性关系并促进队列视觉探索。然后对前两个主成分（kPC1和kPC2）应用高斯混合模型（GMM）。GMM是一种概率无监督学习方法，假设数据由混合高斯分布组成。该方法利用期望最大化算法，在未知真实标签的情况下迭代计算每个数据点属于两个簇之一的概率。

**3 结果（Results）**
**3.1 PE中HNS失调（The HNS dysregulation in PE）**
共纳入1985年至2025年间发表的39篇同行评审文章。该证据库提供了HNS-PE关联的最新概述。总之，数据一致提示AVP和CPP与该疾病发展相关，但关于催产素与PE关联的研究不足。AVP/CPP失调的影响被报告延伸至妊娠后，产后数年检测到持续升高的CPP水平，与母亲更高的长期心血管风险相关。Santillan等和Sandgren等人验证了单独AVP输注诱导PE样症状（如高血压和胎儿生长受限）的动物模型证据。Shir-Jing Ho等和Gao等人发现胎盘损伤与局部AVP信号及表观遗传改变（特别是AVP受体基因高甲基化）相关。Yeung等人早在孕6周（临床症状出现前）检测到升高的CPP水平，而Aboelmagd等人显示CPP升高与PE严重程度相关。遗传研究还鉴定出AVP和ERAP2基因中存在影响某些人群PE风险和血压调节的SNP。关于胎儿效应，产前AVP暴露与后代中改变的AVP信号及随后的性别特异性神经发育改变相关。

**3.2 纳入荟萃分析的研究（Included studies in the meta-analysis）**
荟萃分析包含20项研究，从中提取27个独立数据集，共2446名参与者，包括1421名健康正常血压妊娠和1025例子痫前期。二十项研究中，十四项报告单个合并结局，其余六项提供分层结果：三项分别报告轻度和重度PE数据（n=6），两项报告EOPE和LOPE数据（n=4），一项研究为三个孕期各提供结局（n=3）。大多数研究在欧洲进行（47.4%），其次为非洲（26.3%）、亚洲（15.8%）和北美（10.5%）。研究设计方面，病例对照研究最常见（42.1%），巢式病例对照和前瞻性队列分别占15.8%和21.1%。采样主要发生于孕晚期（36.8%），其次为孕早期（31.6%）和孕中期（26.3%），一项研究涵盖所有孕期。酶联免疫吸附测定（ELISA）是主要定量方法（68.4%），发光免疫测定（LIA）应用于31.6%的研究。

**3.3 CPP浓度在PE中变化且不依赖于地区（The concentration of CPP varies in PE and is independent of the region）**
荟萃分析结果显示CPP水平升高与PE之间存在较大关联，每项研究在分析中的权重范围为2.9%至4.0%。总体而言，随机效应模型显示CPP与PE之间具有统计学显著关联，SMD=1.78 [1.26-2.30]，伴随高异质性（Tau2=1.76；I2=96.2%）。按区域亚组分析显示，所有大陆CPP与PE的关联均具有统计学显著性。最强效应见于非洲（SMD=2.73 [0.94-4.52]）和亚洲（SMD=3.46 [1.32-5.60]），受Younis等人影响较大，其次为欧洲（SMD=1.32 [0.65, 1.99]）和北美（SMD=0.98 [0.69-1.26]）。敏感性分析去除重度PE样本后，模型显示效应大小降低但更精确（SMD=1.77 [1.20-2.33]），但高异质性无变化（Tau2=1.84；I2=96.6%）。

**3.4 荟萃分析中的潜在偏倚风险（Potential risk of bias in the meta-analysis）**
为调查可能影响荟萃分析结果的发表偏倚，进行了漏斗图分析。该图将每项研究的效应大小映射到其精度，显示出显著不对称性。缺乏显示无统计学意义或阴性效应的小型研究（左下象限）提示潜在发表偏倚或小研究效应，可能因研究间高异质性而加剧。使用纽卡斯尔-渥太华量表评分和GRADE框架评估每项纳入研究的完整偏倚风险及证据质量总结。

**3.5 基于CPP浓度的对照组或PE组聚类（Clustering of the control or PE groups based on CPP concentration）**
为探究CPP浓度是否能自然区分研究组，研究人员应用GMM聚类算法作为探索性工具。重要的是，该分析使用研究水平聚合均值而非个体患者数据；因此，所得性能指标反映研究结果的一致性而非临床诊断准确性。GMM算法将大多数病例分离为两个簇，与原始研究分类大致一致：一个簇主要由PE队列均值组成，另一个主要由正常血压妊娠组成。混淆矩阵显示模型盲法聚类识别出11个错误分类在PE优势区域的对照组队列和1个被错误分类为对照的PE队列。根据研究水平均值，模型灵敏度为96.3%，特异度为59.3%。低特异度凸显了某些健康妊娠队列与PE队列特征之间的显著重叠。这些发现表明，虽然CPP升高是文献中报告PE队列的常见特征，但健康队列的高变异性限制了CPP在此聚合水平作为独立区分标志物的使用。

**3.6 PE与AVP相关多态性（PE and AVP-related polymorphisms）**
初步研究通过6个特定SNP将AVP系统与PE相关联。一个关键变异rs3729965（Chr 20）影响AVP、CPP及载体蛋白后叶激素运载蛋白II的基因启动子区。Erfanian等人证明了该SNP与伊朗患者PE的关联（p=0.028）。其余五个与疾病相关的SNP位于5号染色体上的ERAP2基因。rs2549782错义突变（祖先等位基因频率0.50）因预测破坏HEXXH(X)18E基序结构而与澳大利亚PE相关（p=0.018）。在挪威，rs17408150变异也显示显著关联（p=0.039）。巴西东北部Ferreira等人的研究（该地区PE发病率8%显著高于东南部0.2%）强调了三个其他变异，包括影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）相关基因中miRNA结合的rs11135484。不同全球人群中这些遗传标志物患病率的观察变异提出了一个假说：区域PE风险差异可能受人群特异性遗传结构影响，但需要进一步定量综合以确认任何区域关联。此外，目前来自Ensembl数据库的祖先和变异等位基因频率仍有限且为人群特异性。例如，rs3729965的祖先等位基因在非洲（AFR）人群中几乎固定（99%），而变异等位基因在欧洲（EUR）人群中更常见（27%）。其他标记物表现出更平衡的全球分布。rs2549796在全球呈近似50/50分布；rs2927609的祖先等位基因全球频率一致为66%；rs11135484和rs2549782均呈近乎相等的全球分布；而rs17408150似乎是最保守的变异，祖先等位基因全球达98%，在非洲和东亚（EAS）人群中达100%。这些SNP频率的地理趋势值得注意，但目前是未来关于区域CPP变异假设检验的基础，而非临床结局的决定性解释。

**4 讨论（Discussions）**
从妊娠早期起，HNS经历显著适应。相应地，我们的发现表明，无论地理区域如何，PE女性始终呈现比正常血压妊娠更高的标准化CPP浓度。这些结果表明，AVP分泌增加是与PE临床进程相关的继发性生理反应，反映了对免疫、代谢和血管紊乱的代偿性反应。方法论上，本工作的主要优势是扩展了Bellos等人的基础荟萃分析，通过纳入四项近期研究提供了更当前和全面的证据综合。关联强度因地理区域而异，在非洲和亚洲队列中显著高于欧洲和美洲队列。这种变异提示基因-环境相互作用的潜在作用，但当前证据不足以建立因果联系。当前研究的一个主要局限是显著的地理偏倚，缺乏来自非洲、拉丁美洲和大洋洲代表性不足人群的数据。这种差异使得遗传关联的结论不够有力。因此，未来研究必须优先考虑包容性全球队列，并整合全基因组关联研究（GWAS）和流行病学遗传学等先进方法，以充分阐明驱动PE发展的复杂因素相互作用。纳入的观察性研究具有中等偏倚风险，如漏斗图不对称性所反映。然而，敏感性分析确认了整体效应大小的稳健性，即使排除重度PE患者样本后也是如此。根据不一致性指数（I2），荟萃分析结果表明研究间极端变异性可能由方法学因素而非偶然解释。我们的发现显示纳入试验效应大小存在变化，这与Bello等人报告的模式一致。这种高异质性提示报告CPL水平的差异受不同临床方案、人群特征及原始研究技术差异影响。为进一步调查这些方差来源，我们进行了荟萃回归分析以评估孕周和检测方法类型（ELISA vs. LIA）的影响。结果确认检测方法（p=0.425）和孕周（p=0.659）均未显著影响合并效应大小。这表明CPP升高与PE的关联在不同妊娠阶段和实验室方法中相对稳健。此外，我们通过将所有数据标准化为常用单位（pg/mL）并采用标准化均数差（SMD）方法，考虑了检测间差异（如不同检测限和商业试剂盒间缺乏通用校准），有效中和了不同平台校准标度的影响，允许更可靠地比较相对生物标志物升高。为调查疾病严重程度对CPP浓度的影响，通过排除纳入的重度PE患者样本进行了敏感性分析。该步骤确保了CPP浓度对PE结局标准化均数差的更稳健估计，同时效应大小仍然较强，证明了主要发现的稳健性并强化方法学差异是结果变异的主要驱动因素。这表明观察到的关联并非仅由严重病例驱动，可能反映了PE谱系中存在的真实生理联系。某些队列中观察到的极端效应大小（如SMD>6）被人工验证；这些值在数学上与这些特定人群中报告的特小标准偏差一致。最终，去除重度PE病例后效应大小的稳定性强化了观察到的关联并非仅由疾病晚期驱动，而可能反映了与PE的生理联系。采用GMM方法（结合配对归一化和kPCA）的聚类策略基于平均CPP浓度识别了27个PE队列中的26个。虽然这提示CPP水平可能与更广泛的PE病理生理学一致，但必须注意该分析使用研究水平聚合均值而非个体患者数据。因此，所得聚类性能（包括准确性和灵敏度）作为探索性可视化而非临床有意义的诊断指标。与健康妊娠队列的高度重叠导致低特异度，限制了该特定模型的直接临床实用性。这些发现可能反映潜在的异质性而非方法学失败。例如，错误分类的健康队列可能代表经历显著生理压力但未表现高血压临床症状的子集，该压力升高CPP而不伴有高血压临床表现。这突出了机器学习在统计研究中的潜力，但在此的应用仍为假设生成。观察到的CPP水平异质性还受种族背景、地理位置或特定PE表型（如早发型与晚发型）等因素影响。在此背景下，CPP可能发挥双重作用：它作为反映全身神经内分泌压力的替代生物标志物，也可能通过下丘脑-神经垂体系统（HNS）失调代表机制性介质。持续AVP升高（由CPP升高指示）已与EOPE和LOPE中观察到的内皮失衡相关。然而，AVP轴失调是原发驱动因素还是胎盘功能障碍的继发反应需要进一步实验验证。虽然HNS适应以确保充分胎盘灌注，但在PE中明显功能失调，促成该疾病的多因素发病机制。Yoshihara等人强化了胎盘酶对AVP代谢失调导致激素失衡。在小鼠模型中，妊娠期间慢性AVP暴露足以诱导模拟人类PE的心血管和肾脏表型，同时驱动特征性免疫学改变。这种激素紊乱进一步与胎盘转运和能量代谢相关基因失调相关。除预测能力外，CPP升高与PE病理生理学相关，显示出与异常子宫动脉多普勒结果、升高的血压和肌酐水平及不良新生儿结局的关联。我们检查了AVP和ERAP2基因中SNP的人群特异性频率作为AVP轴失调的候选机制。理论上，这些多态性可能影响激素转录或损害AVP酶清除，导致生物利用度延长和适应不良性血管收缩。然而，由于这些引用的研究数量少且为人群特异性，这些遗传模式应解释为假设生成。这些变异在全球人群中的不同频率尚不能对区域PE差异提供确定性解释，但确实强调了进一步定量综合的必要性。这些差异强调CPP检测必须在精确临床背景下考虑。鉴于PE是多因素的，CPP最有效的方式可能不是作为独立工具，而是作为多标志物组合的一部分，与sFlt-1/PlGF比值或BMI等因素配对，以完善综合风险评估。

**5 结论（Conclusions）**
推进对CPP等生物标志物的理解对于解决子痫前期的生理复杂性至关重要。本荟萃分析的发现强化了妊娠期外周CPP水平升高与PE的关联。这种关联可能反映了一种代偿性生理机制，而非指示原发性AVP分泌功能障碍。相反，这些升高的水平可能反映了对PE相关血流动力学和代谢压力（包括血管张力和血浆渗透压变化）的代偿性生理反应。虽然聚类分析表明CPP水平常能区分PE队列与正常血压妊娠，但组间重叠提示CPP可能作为多标志物风险评估策略的组成部分而非独立工具最有效。亚组分析揭示了非洲和亚洲队列中的更强关联，强调了未来研究考虑地理和种族多样性的重要性。这些区域差异的原因仍是未来假设检验的主题，当前数据不支持关于特定进化或因果遗传适应的确定性结论。未来研究应侧重于个体患者数据荟萃分析和机器学习模型，这些模型能更好地解释临床和方法学异质性，以完善AVP轴在PE中的预测价值。