《Frontiers in Neurology》：Transcranial magnetic stimulation combined with functional near-infrared spectroscopy to elucidate the neurophysiological mechanisms of post-stroke hemiplegia: a systematic review
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摘要：卒中后偏瘫患者常出现运动功能障碍，其恢复常受限于半球间竞争失衡和异常神经网络重组。经颅磁刺激（TMS）与功能性近红外光谱成像（fNIRS）的联合应用为卒中后运动功能的评估与干预提供了一种新颖的闭环神经调控策略。本系统综述旨在系统综合关于TMS和fNIRS
摘要：卒中后偏瘫患者常出现运动功能障碍，其恢复常受限于半球间竞争失衡和异常神经网络重组。经颅磁刺激（TMS）与功能性近红外光谱成像（fNIRS）的联合应用为卒中后运动功能的评估与干预提供了一种新颖的闭环神经调控策略。本系统综述旨在系统综合关于TMS和fNIRS联合应用于卒中后运动功能恢复的临床研究证据，并分析其神经生理机制、临床疗效及方法学质量。通过检索PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library等数据库，最终纳入9项研究。结果显示，TMS-fNIRS联合方案安全可行，9项干预研究中6项报告了运动功能（如Fugl-Meyer Assessment评分）的显著改善，其余3项未报告临床结局。在神经生理层面，有效的TMS干预（如间歇性θ爆发刺激（iTBS）或高频重复经颅磁刺激（rTMS））可增强患侧初级运动皮层激活、促进半球间平衡恢复（偏侧性指数向患侧偏移），并改善局部及半球间功能连接和脑网络效率。三分之二的研究（6/9）发现神经生理指标变化与临床功能改善显著相关，为干预的潜在机制提供了初步的、产生假说的相关性支持。然而，现有研究存在样本量小、方案异质性高、方法学质量不均衡（尤其非随机对照研究的高偏倚风险）等局限，证据强度为中低水平。总之，TMS-fNIRS联合技术显示出推动卒中康复向个体化、闭环实践发展的潜力，但当前证据仍处于早期阶段。未来需开展大规模、标准化、算法驱动的临床试验，实现从“概念验证”到“精准治疗”的转变。
1 引言
1.1 卒中概述
卒中仍是全球致残和致死的主要原因之一。全球研究数据表明，2019年卒中仍是第二大死亡原因，占死亡总数的11.6%，也是导致死亡和残疾合计负担的第三大原因。1990年至2019年间，卒中事件的绝对数量增加了70.0%，卒中患病率上升了85.0%，卒中相关死亡增长了43.0%。根据中国研究数据，2020年中国40岁及以上成年人中，卒中的估计患病率、发病率和死亡率分别为2.6%、505.2/10万人年和343.4/10万人年。除急性期死亡和残疾外，卒中幸存者面临长期并发症的风险升高。近期大型队列研究进一步量化了这些风险：卒中后脑积水的发病率为1.82/1000人年，校正后风险比（aHR）在卒中后3年内最高（aHR 29.53），并持续至9年。此外，痴呆与随后卒中的风险显著增加相关（aHR 3.19），其中血管性痴呆的风险最高（aHR 3.58）。这些发现强调了卒中及其后遗症的严重和持续临床负担。以偏瘫为中心的运动功能障碍是卒中患者的常见临床症状，通常表现为肌无力、肌张力改变、运动模式异常和活动范围受限；约55%至75%的卒中患者受其影响，其中约85%存在上肢损伤。从病理生理学角度，卒中患者的脑部病变也破坏了脑网络的动态平衡，其特征是“半球间竞争失衡”：即患侧半球兴奋性降低，健侧半球代偿性过度活跃。该理论已得到多项研究的进一步支持。因此，全脑功能连接发生复杂且常低效的重组。这些神经网络层面的持续异常构成了阻碍功能恢复进入“平台期”的根本瓶颈。尽管任务导向的常规康复训练仍是临床实践的基础，但大量患者难以突破功能恢复的平台期。这凸显了当前经验性干预模式的根本局限：缺乏对驱动功能改善的潜在神经回路状态的精确评估工具（如fNIRS）以及靶向调控仪器（如TMS）。因此，开发能够实现“评估-干预”闭环实践的精准神经调控技术成为突破卒中康复瓶颈的迫切需求。这一需求为经颅磁刺激（TMS）和功能性近红外光谱成像（fNIRS）的技术整合提供了关键的理论和临床动力。
1.2 TMS-fNIRS联合技术的发展
在这种范式转变中，神经调控与神经影像技术的整合发挥着关键作用。重复经颅磁刺激（rTMS）及其高效模式（如间歇性θ爆发刺激，iTBS）是成熟的无创脑刺激技术，通过刺激特定大脑皮层区域来调节皮层兴奋性和区域间功能连接，被认为是诱导治疗性神经可塑性的强效工具。与此同时，功能性近红外光谱成像（fNIRS）作为一种新兴的光学神经影像方法，通过监测大脑皮层中氧合血红蛋白（HbO）和脱氧血红蛋白（Hb）浓度的变化，无创、实时地反映与神经活动相关的血流动力学反应。与功能性磁共振成像（fMRI）相比，fNIRS具有更优的运动耐受性、更高的时间分辨率和更低的成本，特别适用于康复任务（如工作记忆任务）中的同步监测。在TMS-fNIRS联合范式中，fNIRS有潜力作为未来闭环神经调控系统中的反馈传感器。但需注意，纳入研究中尚未实现真正的实时闭环TMS-fNIRS，这仍是未来研究方向。目前，fNIRS能够即时、客观地量化TMS诱导的脑网络状态改变（如激活水平、连接强度），为根据个体实时神经生理状态动态调整TMS参数（包括刺激靶点、频率和强度）提供定量依据，从而为真正实现个性化和精准的神经康复奠定技术基础。
1.3 TMS-fNIRS的神经生理机制
TMS-fNIRS联合技术为无创、活体研究大脑皮层的神经血管活动提供了独特窗口。其基本原理是fNIRS通过神经血管耦合机制捕获神经活动触发的血流动力学反应，从而间接反映皮层兴奋性和网络状态。一项联合fNIRS和TMS的研究证实，通过训练和神经刺激可增强认知处理速度和神经效率。具体而言，该技术能够定量评估TMS干预对特定脑区及其相关网络的即时和长期生理效应，主要观测维度如下。
1.3.1 局部脑激活与皮层兴奋性
神经元活动增加消耗氧气，但大脑通过血管舒张代偿这一需求，导致局部血氧浓度升高[[HbO]]。fNIRS基于此原理监测氧合血红蛋白浓度变化[Δ[HbO]]和脱氧血红蛋白浓度变化[Δ[Hb]]。在TMS刺激期间或之后，靶脑区Δ[HbO]显著升高且伴随任务表现，通常被视为局部神经活动和血管舒张反应增强的直接证据。早期研究显示，单脉冲TMS刺激初级运动皮层（M1）后，Hb浓度约在3-6秒内升高，约6秒达峰，随后恢复至基线水平。相关研究表明，高频rTMS或iTBS也被认为具有兴奋效应；此类刺激后，患侧M1的Δ[HbO]反应增强，提示干预成功提高了靶区皮层兴奋性。相反，低频抑制性rTMS（1 Hz）通常导致ΔHbO下降。
1.3.2 半球间平衡与抑制/易化
卒中后运动功能恢复的核心理论之一是“半球间竞争失衡”概念。TMS-fNIRS通过计算偏侧性指数（Laterality Index，LI）量化这种平衡状态。LI通常由任务期间双侧运动皮层的Δ[HbO]信号导出。LI值向患侧半球偏移（正值增加）表明干预可能成功增强了患侧半球的参与，或减弱了健侧半球的过度代偿/抑制。这是半球间抑制/易化平衡正常化的直接表现。因此，LI是评估TMS干预能否纠正异常半球间相互作用的关键神经生理指标。
1.3.3 功能连接与脑网络重组
fNIRS信号的高时间分辨率允许计算不同脑区时间序列之间的相关性，定义为功能连接（Functional Connectivity，FC）。通过分析干预前后TMS刺激靶点与远端脑区之间FC强度的变化，可描绘TMS诱导的脑网络重组轨迹。例如，一项结合fNIRS和fMRI的研究发现，iTBS能特异性降低左侧背外侧前额叶皮层（dlPFC）与右侧岛叶/岛盖以及同侧后顶叶皮层之间的过度连接。另一项利用fNIRS监测的研究揭示，单次iTBS刺激左侧dlPFC可诱导显著的时间依赖性神经调控效应，刺激后10分钟，前额叶皮层多个通道的激活强度和网络功能连接均达到峰值。此外，基于图论的脑网络分析（如聚类系数、全局效率）能更全面地量化网络的信息整合与分离效率，这些分析为评估TMS对运动相关脑网络整体拓扑特性的优化效果提供了高级指标。
1.4 本系统综述的目的
尽管TMS-fNIRS闭环范式在理论上具有吸引力，且近年来出现了一系列探索性临床研究，但该领域的证据积累仍处于初步阶段。因此，本系统综述旨在实现以下目标：
（1）综合证据合成：系统检索并总结应用TMS-fNIRS联合技术改善卒中后运动功能的临床研究。
（2）深入要素分析：综合并分析每项研究中采用的TMS干预参数（模式、靶点、疗程）、fNIRS数据采集及分析方案，总结关于神经生理指标和临床功能结局的主要发现。
（3）证据强度评估：使用标准化工具评估纳入研究的方法学质量和偏倚风险，客观评价当前证据的整体水平和局限性。
2 材料与方法
本研究严格遵循系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA 2020）指南进行。研究方案已在国际系统综述前瞻性注册平台（PROSPERO）注册，注册号CRD420261282558。
2.1 文献检索与筛选策略
系统检索了四个电子数据库：PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library。检索时间范围从各数据库建库至2025年12月31日。检索策略结合主题词和自由词，核心概念聚焦于“卒中”、“经颅磁刺激”和“功能性近红外光谱成像”。为确保全面检索，手动筛查所有纳入研究的参考文献列表以识别潜在的额外合格文献。纳入标准（PICOS框架）：人群（P）：成年（≥18岁）卒中后偏瘫患者，伴有上肢或下肢运动功能障碍，且经临床诊断为卒中（如经CT/MRI确认）。对卒中类型（缺血性/出血性）、病程（急性期/亚急性期/慢性期）或严重程度无限制；干预（I）：研究必须纳入以治疗为目的的TMS干预（即重复TMS或iTBS，排除仅用于评估的单脉冲TMS）。刺激靶点可包括初级运动皮层（M1）、其他运动相关皮层区域（如辅助运动区，SMA）或小脑；比较（C）：无限制。比较对象可包括假刺激、常规康复、其他主动干预或无比较；结局（O）：研究必须采用fNIRS作为主要或次要评估工具，测量运动功能相关皮层神经活动（如血氧反应、功能连接、网络特性），并报告临床功能结局；研究设计（S）：临床研究，包括随机对照试验（RCTs）、非随机对照试验、前后自身对照研究。排除标准：动物实验和细胞研究；综述、Meta分析、评论、会议摘要、研究方案和病例报告；仅使用TMS干预而未进行fNIRS评估的研究，或仅使用fNIRS监测而未结合TMS干预的研究；非英文发表的研究。
2.2 数据提取
两名研究人员使用标准化数据提取表独立提取纳入研究全文的信息。提取信息包括以下类别：基本研究信息：作者、发表年份、国家和研究设计；受试者特征：样本量、年龄、性别、病程、偏瘫侧别和基线临床评分。干预措施细节：TMS参数：设备型号、线圈类型、刺激靶点、刺激模式（如频率、强度表示为静息运动阈值的百分比、总脉冲数、单次时长、总疗程）；fNIRS参数：设备型号、通道数和布局、覆盖脑区、光源波长、采样率和实验范式。主要研究结果、结论和局限性。数据提取过程中的任何分歧通过两名研究人员讨论解决。
2.3 结局指标
主要结局（神经生理指标）：fNIRS衍生指标，包括局部脑血氧浓度变化[Δ[HbO]、Δ[HbR]]、LI、功能连接强度（如相干性、相位同步性）和脑网络拓扑属性（如聚类系数、全局效率）。次要结局：临床运动功能量表（如Fugl-Meyer Assessment、Wolf Motor Function Test）、平衡功能量表以及神经生理指标变化与临床评分之间的相关性分析结果。
2.4 偏倚风险评估
两名研究人员使用标准化工具独立评估纳入研究的方法学质量，具体如下：对于随机对照试验（RCTs）：采用Cochrane偏倚风险评估工具2（ROB 2）。评估涵盖五个领域：随机化过程、偏离预期干预措施、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择性。对于非随机对照试验（如观察性研究、前后对照研究）：使用干预非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）。评估涵盖七个领域：混杂变量、干预措施测量、结局评估盲法、不完整结局数据和结果选择性报告。评估结果在正文中呈现，两名评估者之间的任何分歧通过共识解决。
2.5 定性综合方法
鉴于研究设计、TMS方案、fNIRS配置和结局指标的显著异质性，无法进行Meta分析。因此遵循无Meta分析综合（SWiM）报告指南。构建了收获图以直观总结临床效应的方向，按研究设计（RCTs与非RCTs）和TMS模式（兴奋性、抑制性或联合）分层。根据三个预先指定的神经生理维度进行主题综合：（i）局部脑激活与功能连接，（ii）半球间平衡（偏侧性指数），（iii）脑网络效率（图论指标）。
3 结果
3.1 文献筛选流程
根据预定义检索策略，共检索到223条相关记录。去除重复记录后，剩余135篇。经标题和摘要筛选后排除107篇。对剩余28篇进行全文评估，最终9项研究符合所有纳入标准，纳入本系统综述。详细筛选流程、排除原因及排除研究数量见PRISMA流程图。
3.2 纳入研究的基本特征
九项纳入研究的基本特征详见表1。所有研究发表于2018年至2025年间，其中7项（77.8%）发表于2021年之后，表明这是一个快速发展的新兴领域。地理分布上，8项来自中国，1项来自日本。研究设计包括6项随机对照试验（RCTs）和3项非随机对照试验（非RCTs，包括观察性和交叉设计研究）。总体样本量较小，范围在30-68例。患者平均年龄在50-70岁之间，平均病程从数周到数年不等，覆盖急性和慢性卒中阶段。
（表格内容省略，但需总结关键信息：包括作者、研究类型、样本量、分组描述、TMS干预、fNIRS任务范式、主要结局指标等。用户要求输出时去掉表格，所以用文字描述。但注意用户要求“保留文章中的小标题”，所以下面每个小标题都要保留并总结内容。）
由于用户要求输出约1500-2000字，且要保留小标题，我需要从原文中提取每个小标题下的核心内容，用文字叙述。注意不要杜撰，不确定的不要提及。专业术语用英文缩写备注。去掉引用标识如(1)(2)等，去掉图示标识如Figure 1。原文中表格较多，但用户要求避免表格，所以用文字描述表格中的关键信息。
下面开始输出第四部分。注意要将上标和下标按要求处理。原文中有些地方有上标如aHR，但aHR是缩写，没有上标。注意Δ[HbO]中的Δ是希腊字母，不需要上标。但用户要求上标字符括在
，下标括在。例如，原文中"Δ[HbO]"中的O可能被视为下标？但通常写作HbO，O是下标。在原文中，有时写为[HbO]，没有明确。为了避免错误，我按照原文的写法，不额外添加上下标，除非明显有上标如平方等。但原文中没有。所以保持原样。
注意：在摘要和正文中，有"2+"吗？没有。所以基本不需要。但为了保险，在提及化学式时，如H2O，但原文没有。所以忽略。
我将逐个小标题总结：
1 Introduction
1.1 Overview of stroke
1.2 Development of combined TMS-fNIRS technology
1.3 Neurophysiological mechanisms of TMS-fNIRS
1.3.1 Regional brain activation and cortical excitability
1.3.2 Interhemispheric balance and inhibition/facilitation
1.3.3 Functional connectivity and brain network reorganization
1.4 Objectives of this systematic review
2 Materials and methods
2.1 Literature search and selection strategy
2.2 Data extraction
2.3 Outcome measures
2.4 Risk of bias assessment
2.5 Qualitative synthesis approach
3 Results
3.1 Literature screening process
3.2 Basic characteristics of included studies
3.3 Characteristics of TMS intervention protocols
3.4 Characteristics of fNIRS assessment protocols
3.5 Key study findings
3.5.1 Neurophysiological outcomes
3.5.2 Clinical functional outcomes
3.5.3 Neuro-clinical correlation outcomes
3.6 Risk of bias assessment and methodological quality
4 Discussion
4.1 Summary of core evidence
4.2 Mechanistic interpretation: from “node regulation” to “network remodeling”
4.3 Toward precision closed-loop regulation: the dual roles of fNIRS
4.3.1 Biomarker role
4.3.2 Real-time sensor role
4.4 Critical appraisal of the interhemispheric competition model
4.5 Geographic homogeneity and generalizability
4.6 Current challenges and future research directions
5 Limitations
6 Conclusion
我需要总结每个小标题的内容，但注意用户要求“每段的内容总结要符合小标题”，所以每个小标题对应一段总结。由于篇幅限制，我不能全部详细写，但需要覆盖主要点。注意去掉引用文献标识和图示标识。专业术语用英文缩写备注。
由于是系统综述，主体部分主要是方法和结果讨论。我尽量精简但保持学术性。
开始输出。1 引言
1.1 卒中概述
卒中是全球致残和致死的主要原因之一，2019年数据显示其仍为第二大死因，占总死亡的11.6%，且疾病负担持续增长。中国2020年40岁以上人群卒中患病率、发病率和死亡率分别为2.6%、505.2/10万人年和343.4/10万人年。卒中后偏瘫影响约55%至75%的患者，其中85%存在上肢功能障碍。病理生理上，脑损伤导致半球间竞争失衡，即患侧半球兴奋性降低、健侧半球代偿性过度活跃，同时全脑功能连接发生异常重组。尽管常规康复训练是基础，但多数患者难以突破功能恢复平台期，凸显了当前缺乏对神经回路状态的精确评估工具（如fNIRS）和靶向调控手段（如TMS）的根本局限。因此，开发实现“评估-干预”闭环的精准神经调控技术成为迫切需求，为TMS与fNIRS的技术整合提供了核心动力。
1.2 TMS-fNIRS联合技术的发展
重复经颅磁刺激（rTMS）及其高效模式间歇性θ爆发刺激（iTBS）通过调节皮层兴奋性和区域间功能连接诱导神经可塑性。功能性近红外光谱成像（fNIRS）通过监测氧合血红蛋白（HbO）和脱氧血红蛋白（Hb）浓度变化，无创实时反映神经活动相关的血流动力学反应，具有运动耐受性高、时间分辨率好、成本低等优势。在TMS-fNIRS联合范式中，fNIRS可量化TMS诱导的脑网络状态改变（如激活水平、连接强度），为动态调整TMS参数提供定量依据，但纳入研究中尚未实现真正实时闭环，该方向仍为未来研究重点。
1.3 TMS-fNIRS的神经生理机制
该技术利用神经血管耦合机制，通过fNIRS捕获TMS诱导的皮层活动变化。主要观测维度如下：
1.3.1 局部脑激活与皮层兴奋性
神经元活动增加通过血管舒张导致局部血氧浓度升高。TMS刺激后靶脑区Δ[HbO]显著升高被视为神经活动增强的直接证据。高频rTMS或iTBS可增强患侧初级运动皮层（M1）的Δ[HbO]反应，表明靶区兴奋性提升；而低频抑制性rTMS（1 Hz）通常导致ΔHbO下降。
1.3.2 半球间平衡与抑制/易化
偏侧性指数（Laterality Index，LI）由双侧运动皮层Δ[HbO]信号导出，用于量化半球间平衡。LI向患侧偏移表明干预增强了患侧半球参与或减弱了健侧过度代偿，是半球间抑制/易化平衡正常化的直接指标。
1.3.3 功能连接与脑网络重组
fNIRS信号可计算不同脑区间时间序列的相关性，定义为功能连接（Functional Connectivity，FC）。通过干预前后FC变化可描绘脑网络重组轨迹。例如，iTBS可特异性降低左侧背外侧前额叶皮层（dlPFC）与右侧岛叶等区域的过度连接。基于图论的网络分析（如聚类系数、全局效率）能全面评估网络信息整合效率，为评价TMS优化运动网络拓扑特性提供高级指标。
1.4 本系统综述的目的
本综述旨在：系统检索并总结TMS-fNIRS联合技术改善卒中后运动功能的临床研究；综合TMS干预参数、fNIRS数据采集分析方案及主要神经生理与临床功能发现；使用标准化工具评估方法学质量和偏倚风险，客观评价当前证据水平与局限性。
2 材料与方法
2.1 文献检索与筛选策略
系统检索PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library，时间截至2025年12月31日。采用PICOS框架：人群为≥18岁卒中后偏瘫患者；干预包含治疗性TMS（重复TMS或iTBS）；比较对象不限；结局需采用fNIRS评估且报告临床功能；研究设计包括RCTs、非RCTs及前后对照研究。排除动物实验、综述等。最终纳入9项研究。
2.2 数据提取
两名研究者独立提取基本研究信息、受试者特征、TMS参数（设备、线圈、靶点、频率、强度、脉冲数、疗程）、fNIRS参数（设备、通道数、波长、采样率、范式）以及主要发现与局限性。分歧通过讨论解决。
2.3 结局指标
主要结局为fNIRS衍生指标：局部脑血氧浓度变化[Δ[HbO]、Δ[HbR]]、LI、功能连接强度及脑网络拓扑属性（聚类系数、全局效率）。次要结局为临床运动功能量表（如Fugl-Meyer Assessment，FMA）、平衡量表及神经生理变化与临床评分的相关性。
2.4 偏倚风险评估
RCTs采用Cochrane风险偏倚评估工具2（ROB 2），非RCTs采用干预非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）。两名研究者独立评估，结果通过共识解决分歧。
2.5 定性综合方法
因研究异质性高无法进行Meta分析，遵循无Meta分析综合（SWiM）报告指南，构建收获图按研究设计和TMS模式分层，从三个预定义维度进行主题综合：局部激活与功能连接、半球间平衡（LI）、脑网络效率（图论指标）。
3 结果
3.1 文献筛选流程
初始检索223条记录，去重后135篇，经筛选后最终纳入9项研究（6项RCTs，3项非RCTs）。
3.2 纳入研究的基本特征
9项研究发表于2018-2025年，8项来自中国，1项来自日本。样本量30-68例，患者平均年龄50-70岁，病程从数周到数年不等，覆盖急性和慢性阶段。
3.3 TMS干预方案特征
刺激靶点：5项以患侧M1为主，1项刺激健侧M1，2项刺激双侧M1，1项探索小脑与皮层联合刺激。刺激模式：iTBS（4项）和高频rTMS（≥5 Hz，2项）为主，1项采用低频rTMS（1 Hz）抑制健侧，1项采用高频患侧+低频健侧联合方案。参数差异大（频率1-50 Hz，强度80%-100% RMT，脉冲数600-1200，疗程单次至4周）。部分研究结合康复训练（如机器人辅助训练、双侧上肢任务）。
3.4 fNIRS评估方案特征
设备型号多样，通道数22-106个，覆盖脑区从感觉运动皮层扩展到前额叶、枕叶等。任务范式包括静息态（5项）和块状设计任务态（7项）。分析指标集中于LI（6项）、FC（6项）和脑网络拓扑属性（3项）。
3.5 主要研究结果
3.5.1 神经生理结局
有效TMS干预后，3项研究报道患侧M1或辅助运动区（SMA）激活显著增强，5项研究显示同侧或双侧运动区FC增强。2项研究明确LI向患侧偏移，表明半球间失衡得以纠正。1项研究基于图论分析发现高频rTMS联合双侧臂训练改善了局部和全局网络效率，为“网络重塑”提供了初步支持。
3.5.2 临床功能结局
9项干预研究中，6项报告运动功能显著改善（主要为FMA上肢评分），另3项未报告临床结局。部分研究观察到平衡功能（Berg Balance Scale）和日常生活活动能力（Barthel Index）改善。但不同TMS方案间疗效比较结果不一致。
3.5.3 神经-临床相关性结局
三分之二的研究（6/9）报道神经生理指标变化与临床功能改善显著相关。关键相关性包括：基线LI与FMA评分负相关（预后预测价值）；干预后ΔLI、Δβ与ΔFMA正相关（机制性支持）。这些发现为TMS通过调节半球间平衡和网络连接促进恢复提供了初步相关性依据，但需谨慎解释。
3.6 偏倚风险评估与方法学质量
6项RCTs的偏倚风险集中于盲法实施（可能引入实施和检测偏倚）。3项非RCTs中2项存在“严重”偏倚风险（固定干预序列、缺乏假刺激对照），显著削弱了整体证据的稳健性。
4 讨论
4.1 核心证据总结
本综述首次系统综合TMS-fNIRS联合应用于卒中后运动功能恢复的临床研究。技术安全可行，6项干预研究报道运动功能改善。有效干预伴随患侧运动皮层激活增强、LI向患侧偏移、FC增强及网络效率提升。三分之二研究证实神经生理变化与临床改善相关，为机制提供初步支持。但研究异质性高、偏倚风险高，证据强度为中低水平。
4.2 机制解释：从“节点调控”到“网络重塑”
结果支持经典“半球间竞争失衡”假说，即有效TMS通过增强患侧激活、纠正LI失衡恢复半球间平衡。同时，fNIRS揭示的网络层面变化（如FC增强、网络拓扑效率改善）提示康复机制从局部节点调控向全脑网络重塑的范式演进。TMS可能通过影响信息流和网络动态特性，促进更高效适应性的运动网络模式形成。
4.3 迈向精准闭环调控：fNIRS的双重角色
4.3.1 生物标记物角色
fNIRS可作为预测性生物标记物：基线LI或FC模式异常与运动恢复预后不良相关，有助于识别不同恢复潜力的患者亚组。同时作为监测性生物标记物：TMS诱导的ΔLI、ΔFC与ΔFMA显著相关，提示fNIRS可作为替代终点敏感评估治疗效果。
4.3.2 实时传感器角色
fNIRS凭借良好的运动耐受性和临床可行性，适合作为主动康复场景中的反馈传感器。Chang等使用fNIRS“激活热点”进行TMS靶点定位，是迈向个体化闭环的早期步骤。更先进的闭环系统已使用EEG信号实现，但基于实时fNIRS信号的动态TMS参数调整尚未实现，仍需解决实时信号处理、解码算法和安全性验证等技术挑战。
4.4 对半球间竞争模型的批判性评价
经典“半球间竞争失衡”模型指导了多数TMS研究，但最新双峰平衡-恢复模型提出，最优刺激方法取决于皮质脊髓束（CST）的结构储备。CST完整性高时抑制健侧有益，CST完整性低时健侧代偿、抑制有害。纳入研究未基于CST完整性分层，可能解释临床反应的异质性。未来应结合结构影像评估CST状态，采用个体化策略。
4.5 地理同质性与可推广性
纳入研究8项来自中国，1项来自日本，地理集中性限制了结论向其他人群、医疗系统和文化背景的推广。中国在无创神经调控和神经影像方面的研究投入较大，但文化差异（如集体主义与个人主义）可能影响康复期望和依从性；医疗系统差异（如保险覆盖）需通过国际多中心试验验证。
4.6 当前挑战与未来研究方向
主要挑战包括：方案异质性高（刺激靶点、模式、参数、是否结合康复训练不一致），卒中病程跨度大（急性至慢性期神经可塑性机制不同），导致无法得出通用“最优方案”。未来研究需从确认疗效转向探索预测模型（大规模多中心RCT，确定“对谁、何时、用什么参数最有效”）；从静态方案转向动态算法（开发基于实时fNIRS反馈的自适应TMS算法）；推动技术标准化（fNIRS数据采集、处理流程、关键指标报告规范）。
5 局限性
纳入研究存在共同方法学局限：样本量小且缺乏先验功效计算，统计效力不足；方法学质量异质性高（RCT盲法实施困难，非RCT易受混杂影响）；干预和评估方案缺乏标准化，多数缺乏长期随访（>6个月），无法评估神经重组和功能改善的持久性；技术整合仍处于初始阶段（治疗前后联合评估而非真正实时闭环）。本综述自身局限：英文检索可能引入语言偏倚；因高异质性无法进行Meta分析提供定量效应量；该领域发展迅速，无法纳入检索截止后的最新进展。
6 结论
TMS与fNIRS的联合应用标志着卒中运动康复向基于神经反馈的个体化、精准调控范式迈出关键一步。现有证据证实该策略能安全诱导与功能改善相关的神经生理重组，但当前研究普遍存在样本量小、方案异质性高、方法学局限等问题，整体证据仍处于临床探索早期。未来研究需开展大规模临床试验验证fNIRS生物标记物的预测和监测价值，开发基于实时神经反馈的自适应闭环调控算法，并通过个体化疗效预测模型明确不同患者亚组的最佳干预路径，实现从“概念验证”到“疗效确认”和“算法驱动”的跨越。
