《COVID》：Therapeutic Potential of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) in Long COVID: A Systematic Review with Structured Narrative Synthesis
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背景(Background)：全球估计约有4亿人受长新冠(Long COVID)影响，但治疗选择仍然稀缺。2025年发表的一篇系统评价指出，非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation, NIBS)可能有助于减轻部分长新冠症状。
背景(Background)：全球估计约有4亿人受长新冠(Long COVID)影响，但治疗选择仍然稀缺。2025年发表的一篇系统评价指出，非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation, NIBS)可能有助于减轻部分长新冠症状。若重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)对这类患者具有治疗潜力，则须对证据进行清晰的综合分析以确定疗效及应用前景。方法学(Methodology)：本系统评价与叙述性综合按PRISMA指南进行。检索完成于2025年12月4日，覆盖四个数据库及灰色文献。纳入标准为研究长新冠且应用rTMS的文献。研究结果(Findings)：因各研究报告数据不足无法进行荟萃分析(meta-analysis)，故对纳入的4项研究进行结构化叙述性综合(structured narrative synthesis)。结构化叙述性综合结果显示，rTMS在长新冠个体中具可行性，且与疲劳、情绪及认知症状的改善相关。然而所有纳入证据均基于无对照的病例系列(case series)及回顾性分析，无法得出因果结论，结果应视为探索性。结论(Conclusions)：综上，现有证据仍处于初步阶段，强调需开展设计良好的随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs)来评估其疗效。
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Introduction（引言）
长新冠(Long COVID)已被认为是一项重大且不断增长的全球健康挑战。依据截至2023年底的数据推算，全球约4亿人经历过长新冠，考虑到病毒持续传播与再感染，该数字到2026年可能显著上升。由于文献中对长新冠缺乏统一定义，本文采用英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)的定义，即急性SARS-CoV-2感染后持续或新发症状延续4周至12周以上者。长新冠症状谱广泛复杂，迄今报道超过100种症状，常见表现包括肌肉骨骼疼痛、严重疲劳、运动后不适(post-exertional malaise)、睡眠紊乱、呼吸困难(dyspnoea)及认知或神经功能损害，诸多特征与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome, ME/CFS)重叠。其中肌肉骨骼疼痛是最常见且持久的主诉之一；约46%的个体经历持续数周或数月的疲劳；约59%报告轻微躯体或认知负荷后出现症状持续加重的运动后不适；约65%存在睡眠质量差；约40%的病例有神经功能异常报道。除躯体症状外，长新冠还伴发显著的生活质量下降及焦虑、抑郁症状增多，健康相关生活质量明显低于无感染史人群，心理症状可在感染后3个月即出现，但其异质性较大，受症状严重程度、病程及个体差异影响。尽管疾病负担重，长新冠的治疗手段仍十分有限。
在此背景下，非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation, NIBS)技术成为潜在治疗手段。近期Markser等人的系统评价评估了包括经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)在内的微创及非侵入性刺激方法，报道其对长新冠部分临床结局有初步改善。鉴于长新冠突出的抑郁、焦虑、睡眠障碍、心理痛苦及认知损害具神经学成分，这些表现可能对神经调控(neuromodulation)干预较敏感。随着TMS在该人群中的应用增加，本文聚焦重复经颅磁刺激(repetitive TMS, rTMS)而非其他神经调控方式。
TMS是通过置于头皮的线圈发放磁脉冲，借助电磁感应于靶皮质区诱发生电流的非侵入性技术。依据刺激参数——如磁脉冲的频率与模式——TMS可产生短时效或较长时程效应。单脉冲TMS多用于神经生理评估，如刺激初级运动皮质可诱发相应肌肉的运动诱发电位(motor-evoked potentials, MEPs)以测定皮质兴奋性；而rTMS旨在使神经活动产生超出刺激时程的调制，依方案不同可对神经结构产生抑制性或兴奋性作用。多次rTMS疗程因能诱导持续性神经可塑性改变，已被研究作为多种神经及精神疾病的治法。值得注意的是，rTMS亦在其他感染后状态如ME/CFS中被探索，并有一些早期阳性发现。在各类神经调控技术中，rTMS的临床应用与监管批准最为成熟，如NICE推荐rTMS用于难治性抑郁(treatment-resistant depression)及强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)。鉴于新证据表明rTMS或可改善长新冠某些临床结局，加之该人群脑刺激应用渐增及相关疾病中的佐证，有必要针对长新冠开展专门的有效性评价，明确安全性考量并制定特定指导，包括rTMS与常用长新冠对症药物间的潜在相互作用。
本系统评价与结构化叙述性综合旨在综述rTMS对长新冠管理的治疗有效性，涵盖疲劳、认知损害及心境障碍等关键症状域，并考察刺激参数、治疗次数、靶区等潜在调节因素。主要研究问题为：rTMS对长新冠症状有何影响？次要问题涉及疗效是否随刺激特征、受试者年龄性别及距急性感染时间而异，以及方法学质量与偏倚风险。研究人员假设rTMS可能对持续长新冠症状——尤在其他神经精神疾病中常被靶向的疲劳、抑郁及认知功能障碍——提供治疗获益，但因长新冠为新发疾病，预期证据基础有限且异质，主要由小样本或试点随机对照试验构成，研究设计、结局指标、刺激方案及人群定义存在变异。
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Materials and Methods（材料与方法）
本系统评价与结构化叙述性综合遵循PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)指南及核对表，并在Open Science Framework注册。由于可用数据有限无法实施完整荟萃分析，故偏离预注册方案，以结构化叙述性综合代替荟萃分析。综述纳入所有涉及长新冠或其同义词且涉及TMS的研究，排除单一病例报告(n=1)及综述类文献。
2.1. Search Strategy（检索策略）
于2025年12月4日系统检索CINAHL Ultimate、MEDLINE、ScienceDirect及Scopus四个数据库，同时检索灰色文献包括预印本(PsyArXiv、arXiv)、学位论文(ProQuest)、会议录(Web of Science)及机构库如DSpace。亦筛查临床试验注册库(ClinicalTrials.gov及WHO ICTRP)以识别未发表或正在进行的研究，并追溯参考文献以发现额外相关研究。就其中一篇研究联系作者获取全文。检索式为：(long COVID OR post-COVID OR "post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection") AND ("transcranial magnetic stimulation" OR TMS OR NIBS OR "repetitive transcranial magnetic stimulation")，各数据库完整检索策略见补充材料。
2.2. Search Terms and Outcomes（检索词与结局指标）
检索词含"long COVID"、"post-COVID"、"post-viral fatigue"及其变体，限题目与摘要。叙述性综合聚焦于长新冠个体接受rTMS后的临床与功能结局。排除标准：(a)将TMS用于非治疗性目的；(b)未使用rTMS；(c)非长新冠人群；(d)综述或病例研究(n=1)。关键结局含疲劳、认知功能、心理症状、睡眠紊乱、生活质量、总体症状改善、不良事件、治疗耐受性及疗效持续时间。rTMS干预含高频(≥10 Hz)、低频(1 Hz)、间歇性θ短阵脉冲刺激(intermittent theta burst stimulation, iTBS)，靶区如背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)。提取的调节变量含受试者人口学特征、COVID-19严重程度、合并症、研究设计、rTMS方案及随访时长。
2.3. Study Selection（研究筛选）
所有检索结果导入Rayyan去重。分两阶段筛选：题目与摘要初筛(G.H.与L.D.H.)，继以全文复筛(M.M.与N.E.M.S.-H.)，每阶段由两名独立评价者完成并施盲以减少偏倚，分歧讨论解决，必要时第三方裁定。本次无分歧，所有纳入研究评审者一致同意，详见PRISMA流程图。
2.4. Data Extraction and Quality Assessment（数据提取与质量评价）
因可获取数据有限，偏离注册方案未能行荟萃分析，改为结构化叙述性综合。
2.5. Data Analysis（数据分析）
因单一域(抑郁)报告数据的研究仅n=2，无法做荟萃分析，故对四项研究行结构化叙述性综合。
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Results（结果）
共纳入4项研究探讨rTMS在长新冠个体中的可行性与潜在疗效，各研究方案、人群及设计不同。Bock等人报道含4例(3名女性，平均57.5岁)美国患者的病例系列，神经精神症状持续超30天，接受加速iTBS作用于左侧DLPFC，共20–30次分每日2轮使用Neuronetics系统。Kamamuta等回顾性分析日本46例长新冠门诊患者(排除明显神经、精神或严重躯体疾病)，接受10次双侧DLPFC rTMS——左DLPFC高频、右DLPFC低频——使用MagPro R30系统，但未提供确切频率细节。Noda等对日本23例长新冠新发抑郁或焦虑患者(平均38.2岁)行前瞻性病例系列，联合半延长iTBS至左DLPFC加1 Hz rTMS至右侧眶外侧前额叶皮质(lateral orbitofrontal cortex, LOFC)共20次每日疗程，强度依患者耐受调整，使用MagPro R30系统。Sasaki等研究日本12例长新冠伴慢性疲劳、主动性降低及认知损害患者(平均44.3岁)，接受每1–2周1次共10次rTMS，每次先给枕区10 Hz共1200脉冲继以前额区1200脉冲(静息运动阈值80%强度)，使用MagPro R30系统配80 mm双锥线圈。各研究线圈定位遵循标准化解剖标志(BeanF3、Beam_F3或中线)，运动阈值个体测定或据可见运动反应估算。研究设计为回顾性分析与病例系列，均无对照组，样本量小(4–60人)。
结局方面，Bock等报道5例中4例完成加速iTMS方案，3例主观报告疲劳、抑郁、焦虑及认知症状改善；治疗后PROMIS评分示疲劳(74.5降至61.8)、抑郁(60.3降至1.5)及焦虑(62.0降至54.0)降低，认知与社会功能提升但整体变化无统计学显著性；PET/CT表现不一，1例改善、2例无变化、1例轻度恶化；1例因头皮痛退出，另1例自述无获益。Kamamuta等报道46例门诊患者接受至多10次高低频rTMS后，抑郁(QIDS、PHQ-9)、焦虑(GAD-7)及疲劳(PS)评分显著改善，QIDS中位数由6降至3，PS由2降至1；回归分析示基线疲劳(PS)越高抑郁症状改善幅度越小，提示重度疲劳者对rTMS反应较差。Noda等开放标签病例系列中23例完成20次iTBS，抑郁评分显著降低(MADRS由21.2降至9.8；PHQ-9由12.9降至8.2)，约65%达≥50%缓解、70%达临床缓解，疲劳轻度改善(PS由5.4降至4.2)，认知功能显著改善(PDQ-D-5由10.0降至6.3)，无患者任一域恶化；探索性分析示性别与MADRS结局存在交互，男性抑郁改善大于女性，年龄、COVID-19严重程度、住院史及疫苗接种状态与治疗反应无关；少数患者诉轻微头皮痛为唯一不良事件。Sasaki等12例完成10次rTMS无不良事件报告，疲劳(BFI由5.7降至1.9)与自主神经症状(AS由19.2降至10.3)显著下降，WAIS-IV各认知分量(VCI、PRI、WMI、PSI、FSIQ)均改善(p<0.05)；SPECT示基线与枕叶、背外侧前额叶皮质及上纵束广泛低灌注，rTMS后明显减轻提示脑血流改善。
总体而言，现有研究显示rTMS与长新冠人群疲劳、抑郁、焦虑及认知功能改善相关，但因无对照组且部分未严格遵循长新冠诊断标准，不能确信归因干预或确诊条件，须谨慎解读。反应模式不一，部分受试者极少或无改善，少数出现轻度副作用如头皮不适。
偏倚风险(Risk of Bias of Studies)：纳入研究因方法学局限存中度至高度偏倚风险。四项均为无随机、盲法、假刺激(sham)对照或比较组的非对照前后对照或病例系列设计，限制rTMS对长新冠神经精神症状有效性的因果推断。入选偏倚明显——自专科门诊招募小样本便利样本，可能不代表广泛长新冠群体。实施与检测偏倚高——多数结局依赖疲劳、抑郁、焦虑及认知自评量表，易受安慰剂效应、期望及应答偏差影响，虽用验证量表但无假刺激条件或受试者/评估者设盲。报告偏倚亦可能存在——若干方法学细节如运动阈值确定及受试者特征报告不全，无研究报告预注册或发表方案；失访率低但随访期短或缺失，限制疗效持久性结论；自发恢复、症状波动及合并治疗等混杂因素控制差；刺激方案、疗程、线圈放置及结局指标差异大降低跨研究可比性。尽管局限明显，所有研究一致报道rTMS后抑郁、疲劳、认知或广义神经精神结局改善。然因整体偏倚风险高，应谨慎解释，需效力充足的随机对照试验带假刺激对照及更长随访后方能确立疗效。
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Discussion（讨论）
对四项研究的结构化叙述性综合提示，rTMS与长新冠个体的疲劳、认知功能及自主神经症状改善相关，而这些域常关联生活质量降低。例如Bock等和Sasaki等报道rTMS后疲劳、认知表现及自主神经功能改善；Noda等报道认知功能改善伴抑郁减分；Kamamuta等报道长新冠者抑郁、焦虑及疲劳评分改善，但高基线疲劳者抑郁改善幅度较小。
抑郁及神经精神症状改善可能源于rTMS的神经生物学机制——靶向DLPFC或LOFC的rTMS可调节皮质兴奋性与神经可塑性，鉴于长新冠伴神经损伤及脑灌注改变，rTMS神经调控或可促使与情绪、疲劳及认知相关的皮质网络功能变化，Sasaki等报道rTMS后SPECT脑血流改善支持此推测。
但rTMS反应存在跨研究变异。Bock等病例系列中1例无获益、1例因头皮痛中止、PET/CT表现不一致；Noda等探索分析示男性抑郁改善优于女性，年龄、感染严重程度、住院史及疫苗状态无预测价值，提示需进一步探究影响rTMS反应的 demographics、临床及神经生物学因素。此外研究间异质性显著，尤rTMS方案与长新冠诊断方法不同限制可比性与综合——刺激靶区、频率、强度、线圈类型及治疗日程差异大难判定何种参数对长新冠症状最具前景，部分研究未清楚报告运动阈值确定方式或刺激位点定位法进一步妨碍重现与诠释。未来研究应采用标准化报告指南如TMS专用CONSORT扩展版以提高透明度与一致性。长新冠诊断标准不一与术语混乱亦致诠释困难及跨研究比对信心降低，建议未来研究采纳标准化诊断框架配合更一致的rTMS方法学以提升重现性并利于治疗结局清晰评估。
安全性与耐受性方面，各研究报道大体令人放心，不良反应极少。有明确报告者限于轻微刺激中头皮不适，与rTMS在其他临床人群(含精神障碍)中既定安全特征相符；一项未报告安全性与耐受性结局，另一项称治疗后无不良事件；需注意均无长期安全性随访，限制耐受持久性或迟发不良事件结论。总体现有证据提示rTMS在长新冠人群中耐受良好，但仍需长期、系统性报告的安全性数据全面界定该人群风险特征。
本结构化叙述性综合的诠释须基于当前长新冠与rTMS文献重要方法学局限的背景。所有纳入研究为无对照病例系列或回顾性分析，无随机对照试验，故证据基础无法就治疗有效性得出有意义结论，所有观察变化应视作探索性而非因果指示。缺对照组则无法区分改善源自rTMS、自然恢复、安慰剂或其他混杂因素。此外各研究样本小限制统计力与外推性；且基本为开放标签设计引入高期望与报告偏倚风险，尤其依赖症状自评时。方法学变异性明显——症状评估工具、rTMS方案及受试者入选标准不一致；长新冠文献更广泛局限含缺标准化病例定义、症状谱高度异质及各研究结局指标不同降低可比性与跨研究综合可能。亦应承认潜在发表偏倚——新兴领域rTMS文献目前或主要呈阳性探索发现。综上，局限凸显当前证据初步性并强调需设计良好的随机对照试验确证rTMS对长新冠人群的真正疗效。
虽初步结果提示rTMS或有助抑郁症状并可能改善疲劳与认知损害，但现有证据基础仍薄弱。未来研究应聚焦大样本随机对照试验，采用标准化结局指标、更长随访及系统评估治疗反应的调节因子。优化刺激方案——含频率、线圈放置、次数及间隔——对最大化疗效至关重要；整合神经影像学或神经生理学测度可阐明作用机制及预测治疗反应的生物标志物；此外考虑rTMS联合行为干预或药物治疗的多模态方案或可进一步提升此复杂异质患者群体的疗效。
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Conclusions（结论）
总之，当前证据属初步且确定性有限，但提示rTMS在长新冠个体中具可行性且总体耐受良好，小规模无对照研究显示其伴随抑郁症状、疲劳、认知功能及自主神经症状的改善报道。因缺对照组及文献方法学局限，上述发现应谨慎视为探索性。尽管如此，这为在该人群中进一步研究rTMS提供了依据，尤需通过规模更大、设计良好的随机对照试验来更明确确立其疗效、安全性及最优治疗方案。
