《Frontiers in Endocrinology》：Diabetic impact on the neuroaxis: from peripheral neuropathy to central neurodegeneration
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背景：糖尿病性神经病变传统上被视为一种周围神经疾病，最常见的表现为远端对称性多发性神经病（distal symmetrical polyneuropathy，DSPN）。然而，越来越多的证据表明，糖尿病不仅影响外周躯体和自主神经纤维，还会累及中枢神经系统，提示
背景：糖尿病性神经病变传统上被视为一种周围神经疾病，最常见的表现为远端对称性多发性神经病（distal symmetrical polyneuropathy，DSPN）。然而，越来越多的证据表明，糖尿病不仅影响外周躯体和自主神经纤维，还会累及中枢神经系统，提示存在更广泛的神经退行性进程。
目的：本叙述性综述旨在整合当前关于糖尿病如何沿神经轴影响神经系统的认知，涵盖外周、自主及中枢机制，并对临床表现、诊断方法与治疗策略进行概述。
结果：慢性高血糖诱导一系列代谢与血管紊乱，包括氧化应激、炎症及微血管功能障碍，这些改变共同促进周围神经损伤。上述变化同时累及小纤维与大纤维，导致感觉丧失、神经病理性疼痛及运动功能受损。自主神经受累十分常见，可表现为心血管、胃肠道、泌汗、泌尿生殖及眼部功能障碍。重要的是，糖尿病相关神经损伤并不局限于周围神经系统。脊髓、脑干及大脑已证实存在结构与功能改变，包括白质完整性、皮质组织结构及功能连接的变化。外周与中枢机制存在双向交互作用，共同参与感觉加工与疼痛调控的改变。
结论：糖尿病性神经病变应被理解为累及整个神经轴的疾病。整合外周与中枢层面的证据，对于全面认识该疾病并推动更具靶向性的诊断与治疗策略开发至关重要。
1 引言
全球糖尿病患病率持续上升，波及东西方人群，使得长期并发症成为临床与研究的核心关注点。在各类并发症中，糖尿病性神经病变是导致患者发病、自我报告生活质量下降及医疗支出增加的主要负担之一。传统观点认为该病主要累及外周躯体神经，以远端对称性多发性神经病（DSPN）最为典型，这一认知源于DSPN的高患病率——约20%的1型糖尿病与50%的2型糖尿病患者受其影响——以及其特征性临床表型。然而，这种经典视角正逐渐被证实存在局限：糖尿病性神经病变并非仅局限于躯体周围神经系统，还涉及自主纤维与中枢神经系统，反映了影响神经轴多个组分的更广泛神经退行性进程。因此，糖尿病性神经病变是一组异质性疾病，以神经功能受损为特征，临床表现取决于受累神经纤维的解剖分布与类型。
值得注意的是，外周神经损伤与中枢神经系统功能存在动态交互。受损外周纤维传入的减少或异常信号可驱动神经可塑性改变；同时，持续的伤害性信号传入与抑制性调控受损可促进中枢敏化，导致神经病理性疼痛等症状的持续与放大。此外，慢性高血糖对中枢神经系统的直接影响，也可能独立造成脑与脊髓内的神经元损伤。这些机制提示中枢与外周神经退行性变可能平行发生而非先后进行，进一步模糊了外周与中枢病理的界限，支持将糖尿病视为累及整个神经轴的疾病。
本综述旨在整合当前关于糖尿病沿神经轴影响的相关认知，涵盖从外周感觉感知与信号传导、自主神经受累到中枢神经系统损伤的完整链条，并对当前的糖尿病性神经病变诊断路径与管理策略进行概述。
2 糖尿病周围神经病变
周围神经系统由躯体与自主两个分支构成。躯体神经系统介导感觉感知与随意运动控制，自主神经系统则调节内脏的非随意功能，包括心血管与胃肠活动。感觉转导始于特化的神经末梢，不同类型的感受器分别对机械、温度及化学刺激作出反应，并将这些信号转化为电信号向中枢传导。
外周神经对代谢失调尤为敏感，因为神经元能量需求高且持续，高度依赖葡萄糖代谢产生ATP。在糖尿病状态下，慢性高血糖导致细胞内葡萄糖过量，超出正常代谢通路负荷，引发一系列适应性不良过程，共同促成神经元损伤。多元醇通路活性增强导致山梨醇在细胞内蓄积、NADPH耗竭，破坏渗透平衡并削弱抗氧化能力。与此同时，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）生成增多，引起蛋白质与脂质的结构修饰，并通过AGE受体激活促炎信号通路。己糖胺通路与蛋白激酶C的激活等其他通路，进一步参与基因表达改变、血管功能障碍与炎症反应。上述代谢紊乱共同导致氧化应激状态，其驱动因素既包括线粒体功能障碍，也包括抗氧化防御受损。过多底物进入线粒体使活性氧生成增加，造成细胞组分损伤与生物能量学异常。ATP供应减少进而损害轴突运输与神经元维持，促进轴突变性。这些改变可能优先影响小伤害性纤维，导致感觉加工异常，包括自发性疼痛、麻木、痛觉过敏与触诱发痛。
除直接神经元损伤外，糖尿病还会影响为外周神经供血的微血管。内皮功能障碍、一氧化氮生物利用度降低及血管结构性改变，导致神经内膜血流灌注减少，引发慢性缺血与缺氧，进一步加剧神经内的代谢应激，促成小纤维与大纤维的共同丢失。此外，糖尿病还会改变外周神经信号的生理功能。轴突运输受损阻碍神经元维持与信号传导所需蛋白质与细胞器的转运。脱髓鞘与轴突变性等结构性改变进一步降低传导速度，尤其在大有髓纤维中表现显著。同时，受损感觉纤维可能出现兴奋性异常，包括自发性异位活动与离子通道表达改变。初级传入末梢水平的神经递质释放与突触功能改变，也可能在信号抵达脊髓背角前就对其传导进行调制。这些变化共同影响从外周感受器经背根神经节至脊髓背角二级神经元的信号传递，最终导致传入信号既减少又失真。
3 糖尿病中枢神经退行性变
3.1 脊髓
脊髓是体感信息传递与调控的关键中继站。在糖尿病中，已观察到脊髓的结构改变，包括提示萎缩的横截面积减小，以及与脱髓鞘和轴突变性相符的征象。功能层面，上行与下行通路均受累。脊髓丘脑束与后索通路受损可能导致感觉加工异常，包括检测阈值升高与辨别能力下降。与此同时，源自脊髓上中枢的下行抑制通路受损，可能削弱内源性疼痛调控能力。传入输入减弱与中枢抑制受损之间的失衡，可能是糖尿病性神经病变中感觉丧失与神经病理性疼痛矛盾共存的重要机制。
3.2 大脑
在脊髓上水平，神经影像学研究显示糖尿病患者存在广泛的结构与功能改变。多个参与感觉加工与疼痛调控的脑区出现灰质体积减少，这些改变既反映神经退行性进程，也可能是对传入信号改变的适应或适应不良性皮质重组。初级与次级体感皮层均可观察到皮质重组，慢性传入信号改变可导致身体表征异常。此外，丘脑体积变化与疼痛严重程度增加相关，凸显这一关键中继结构在调控感觉输入与疼痛感知中的作用。
微血管改变同样累及大脑，并可能促成神经元损伤与功能障碍。脑小血管病、灌注减少及血脑屏障破坏均被认为参与糖尿病中枢受累的病理生理过程。磁共振波谱研究进一步揭示了脑代谢物的改变，包括神经元完整性与胶质细胞活性的标志物变化，提示持续存在的神经化学变化。
弥散张量成像为白质完整性提供了更深入的见解，显示主要感觉通路的微观结构特性发生改变。各向异性分数与平均扩散率等扩散指标的变化，提示轴突组织与髓鞘形成受损。重要的是，这些改变往往沿已知神经解剖通路分布，支持从外周延伸至中枢结构的连续性神经退行性进程这一概念。
除结构改变外，糖尿病还与中枢加工与网络水平组织的改变相关。功能神经影像学研究显示，参与感觉加工、显著性检测与疼痛调控的脑网络内部及之间的连接性发生改变，这些改变既可能反映代偿机制，也可能属于适应不良性可塑性。中枢敏化，即中枢神经元对外周输入的应答增强，被认为是糖尿病神经病理性疼痛的机制之一。同时，研究也发现皮质对上行感觉输入的应答存在受损。中枢与外周机制紧密交织：受损外周神经的传入改变可驱动中枢重组，而中枢功能障碍反过来又可能影响外周敏感性与症状感知。这种双向交互强调了将糖尿病性神经病变视为累及整个神经轴的疾病、而非局限于孤立解剖区间的重要性。
3.3 视网膜
视网膜是中枢神经系统的独特延伸，为观察糖尿病神经退行性进程提供了无创窗口。除糖尿病视网膜病变的典型微血管改变外，越来越多证据表明存在视网膜神经退行性变，表现为视网膜神经纤维层变薄，反映视网膜神经节细胞轴突丢失。重要的是，这些神经改变可能在疾病早期就已出现，甚至在无明显视网膜病变的个体中即可检出，提示神经退行性变可能早于或与微血管病变独立发生。因此，视网膜指标有望成为中枢神经退行性变的易获取生物标志物。
4 糖尿病性神经病变的临床表现
4.1 外周躯体表现
4.1.1 远端对称性多发性神经病
DSPN是一种长度依赖性神经病变，通常始于下肢并向近端进展。临床上，DSPN与感觉丧失、触诱发痛、神经病理性疼痛、足部溃疡及截肢风险升高相关。早期表现常包括感觉异常、麻木及温度或痛觉感知受损，主要反映小感觉纤维受累。与此同时，大有髓纤维受累可导致振动觉受损、本体感觉缺陷及深腱反射减弱或消失；最终大运动纤维亦可受累，引起肌无力、平衡障碍与步态不稳。感觉丧失与运动受累的组合显著增加发病风险与跌倒概率。高达30%的DSPN患者伴有神经病理性疼痛，表现为烧灼样痛、触诱发痛或痛觉过敏，这既反映外周敏化，也涉及中枢加工改变。
区分小纤维神经病与大纤维神经病具有重要意义，二者累及的神经类型不同，诊断路径也存在差异。小纤维神经病主要累及负责痛温觉传导的薄髓Aδ纤维与无髓C纤维，疼痛与温度感知阈值是评估其功能完整性的主观指标。客观评估可采用表皮内神经纤维密度测定，通过皮肤活检观察轴突肿胀等形态学异常。角膜共聚焦显微镜（corneal confocal microscopy，CCM）则是一种筛查小纤维完整性的无创方法。相比之下，大纤维神经病影响有髓Aβ纤维，特征为传导速度减慢、振动觉与本体感觉受损及反射减弱。评估通常包括轻触觉与振动觉检查、深腱反射评估，以及测量传导速度与波幅的神经传导检查。DSPN的临床诊断依赖特征性主观症状与客观体征的组合，这一点已在多伦多共识标准中得到总结。在DSPN筛查中，始终应将维生素B12缺乏纳入鉴别诊断，因其临床表现可与外周、自主甚至痛性神经病变相似。此外，单纯血清维生素B12水平可能低估功能性缺乏，而甲基丙二酸与同型半胱氨酸可能提供更高的诊断灵敏度。
优化血糖控制仍是预防与延缓DSPN进展的基石，尽管即使在良好血糖控制下仍可能发生神经病变，这一现象在2型糖尿病中尤为常见。生活方式干预，包括体力活动与体重管理，可对代谢与血管危险因素产生有益影响。痛性DSPN的管理采用针对神经病理性疼痛的药物疗法，如度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷丁与三环类抗抑郁药，可根据患者特征与耐受性选择单药或联合治疗。然而，相当比例的患者对现有镇痛方案耐药，此类患者可考虑神经调控作为新的替代方案。针对伴或不伴疼痛的DSPN的疾病修饰治疗目前尚未应用于临床，但大量临床试验正在探索以炎症、氧化应激与血脂异常等机制为靶点的治疗药物。
4.2 自主神经表现
4.2.1 心血管自主神经病变
心血管自主神经病变（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）的特征是心率与血管张力自主神经调控受损，主要由迷走与交感神经通路功能障碍所致。这会导致心率变异性降低，以及对体位变化或体力活动等内外部需求的生理适应能力丧失。最终，心律变得固定，在晚期阶段可表现为运动不耐受、直立性低血压及心血管风险升高。严重病例中，CAN与无痛性心肌缺血及心律失常风险增加相关。值得注意的是，CAN还与左心室舒张功能障碍及左心室肥厚相关，提示自主神经失衡与糖尿病心肌病存在直接联系。
CAN的诊断基于心血管反射试验，通过标准化生理刺激下的心率与血压反应进行评估。心率变异性（heart rate variability，HRV）分析同样可用于CAN评估。HRV降低，尤其是SDNN与RMSSD等时域指标下降，反映副交感调控受损，是CAN的早期标志。症状评估可辅以经验证问卷，如复合自主神经症状评分（Composite Autonomic Symptom Score，COMPASS-31），用于捕捉多领域的自主神经功能障碍。
CAN的管理聚焦于心血管风险降低与症状控制，包括优化血糖、血压与血脂水平，以及生活方式干预。
4.2.2 胃肠病变
胃肠道由嵌入肠壁的肠神经系统以及交感与副交感外在通路共同支配。在糖尿病中，这一复杂互织神经网络的结构破坏引发一系列症状，统称为糖尿病性胃肠病变。慢性高血糖、氧化应激与微血管功能障碍促成肠神经元、Cajal间质细胞及迷走通路的变性。胃轻瘫，即无机械性梗阻情况下的胃排空延迟，是最广为人知的表现，但下消化道受累也十分常见。消化酶与激素分泌异常，以及小肠与结肠动力障碍，可导致蠕动紊乱、括约肌功能减退与肠道传输改变，引起腹痛、腹胀、腹泻、便秘，部分患者还可出现大便失禁，均显著降低生活质量。
胃轻瘫的诊断依赖客观检查证实胃排空延迟，最常用且被视为金标准的方法是胃排空闪烁显像。替代方法包括稳定同位素呼吸试验与无线动力胶囊，后者可评估全胃肠道传输时间。鉴于整个胃肠道均可受累，全面评估具有价值，全消化道磁共振成像可提供无创且详尽的结构与功能参数评价。患者报告结局指标在评估症状负担中发挥重要补充作用，胃轻瘫核心症状指数是经过验证的问卷，可评估关键症状。虽然症状严重程度并不总是与胃排空延迟的客观指标密切相关，但该类问卷对临床评估与治疗反应监测具有重要价值。
糖尿病性胃肠病变的管理包括饮食调整、优化血糖控制及以改善胃肠动力与缓解症状为目标的药物治疗，促动力药与止吐药可根据情况使用。难治性病例可考虑胃电刺激。需要特别注意的是，GLP-1受体激动剂会延缓胃排空，因此可能促成或加重胃轻瘫症状。对于存在明显胃轻瘫症状的患者，可能需要重新评估GLP-1受体激动剂治疗方案，包括考虑减量或停用。
4.2.3 泌汗功能障碍
泌汗功能障碍是糖尿病自主神经病变的常见表现，反映皮肤汗腺的交感胆碱能神经支配受损。临床上典型表现为长度依赖模式的出汗减少或消失，以肢体远端最为显著。泌汗功能障碍可能损害体温调节，并增加皮肤干燥、皲裂与溃疡的风险。泌汗功能可通过定量泌汗轴突反射试验评估，该方法测量乙酰胆碱刺激诱发的汗液分泌。其他方法还包括电化学皮肤电导（如Sudoscan）与热调节发汗试验。
4.2.4 泌尿生殖功能障碍
糖尿病的泌尿生殖功能障碍反映控制膀胱与性功能的交感与副交感神经通路受累。糖尿病性膀胱病的特征为膀胱感觉减退、逼尿肌收缩力下降及膀胱排空不全，可进展为溢出性尿失禁。性功能障碍亦很常见，包括男性勃起功能障碍，女性阴道润滑减少与性交痛。泌尿生殖表现通常进展缓慢，但可显著影响生活质量。
4.2.5 眼自主神经功能障碍
糖尿病眼自主神经功能障碍反映泪腺与瞳孔控制的副交感及交感神经支配受损。泪腺刺激减少导致泪液分泌下降，促成干眼症；瞳孔功能障碍则表现为光反射减弱与动态瞳孔反应受损。这些改变可与糖尿病视网膜病变及角膜神经纤维丢失共存，反映糖尿病眼部的血管、躯体与自主神经共同受累。眼自主神经功能障碍的评估包括泪膜稳定性检查与瞳孔测量。眼睑平滑肌的交感神经支配也可能受累，因此睑裂高度测量可作为自主神经功能障碍的指标。角膜共聚焦显微镜还可为相关小纤维神经病提供额外信息。
4.3 中枢表现
4.3.1 认知损害
认知损害正日益被认可为糖尿病的中枢表现。这些改变在早期通常较轻微，但可能随时间进展，部分患者可增加轻度认知损害与痴呆的风险。其潜在机制是多因素的，包括慢性高血糖、微血管功能障碍、胰岛素抵抗与神经炎症，共同作用导致脑内结构与功能改变。
4.3.2 视觉损害
糖尿病的视觉损害不仅限于经典的糖尿病视网膜病变，还可能反映视觉系统的神经退行性改变。视网膜病变主要是影响视网膜血管的微血管疾病，而糖尿病相关视觉功能障碍还可能涉及视网膜与中枢视觉通路的神经元丢失与功能障碍，导致对比敏感度、视觉加工与暗适应能力的缺陷。视网膜结构性改变主要通过光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）进行评估，该技术可实现视网膜各层的高分辨率成像。视网膜神经纤维层与神经节细胞层变薄可作为神经退行性受累的标志，OCT血管造影则可提供微血管完整性的补充信息。
5 结论
糖尿病性神经病变是一种系统性表现，反映外周与中枢的多重改变，因此应被视为累及神经轴各个层面的疾病。周围神经损伤、自主神经功能障碍与中枢神经系统改变可能平行发生，并通过动态的双向机制相互作用。神经影像学、神经生理学与临床表型分析的进展支持这一整合视角，证实了从外周纤维到脊髓与脊髓上通路的结构与功能改变。认识到这一复杂性对于改进诊断与治疗至关重要。未来的研究应整合外周与中枢层面的证据，以获得对糖尿病性神经病变的全面认知，并推动更具靶向性、基于机制的干预措施发展。
