从动脉到记忆：血管性认知障碍手术模型的比较综述

《Frontiers in Aging Neuroscience》：From artery to memory: a comparative review of vascular cognitive impairment surgical models

　　

血管性认知障碍(VCI)涵盖了一系列脑血管疾病，范围从轻度临床认知障碍到晚期血管性痴呆，被认为是全球痴呆负担的主要贡献者。VCI常与阿尔茨海默病(AD)共存，代表一种由慢性脑低灌注(CCH)、白质(WM)损伤和体积损失、神经血管功能障碍以及进行性认知衰退驱动的复杂混合病理神经退行性过程。尽管已开发出众多动物模型以表征潜在机制并识别治疗靶点，但该领域目前因缺乏基于近期界定的VCI亚型独特病理生理特征来指导模型选择的明确框架而受限。手术VCI模型，包括短暂性及永久性闭塞、狭窄或渐进性闭塞方法，在缺血性损伤持续时间、低灌注严重程度以及脑血流(CBF)减少的机制上存在显著差异，从而对脑组织损伤、神经炎症、神经代谢功能障碍、功能完整性以及最终的记忆功能产生多样化的下游效应。没有单一模型能完全捕捉VCI病理的异质性；然而，每种模型选择性地捕捉了疾病亚型的独特方面。因此，本综述旨在建立一个明确的、病理生理学驱动的框架，以指导选择合适的手术VCI模型来研究特定VCI亚型。为此，研究人员评估了常见的颈动脉操作模型，将组织学、神经能量学和认知结果与临床相关影像学和患者数据相结合。本综述为模型选择提供了实用指导，提高了临床前VCI研究的特异性和转化相关性。

论文主体部分总结如下：

**1 引言**：血管性认知障碍(VCI)是一种以白质(WM)病变和变性、微梗死、小血管疾病及进行性认知功能障碍为特征的慢性退行性脑血管疾病。VCI涵盖了从轻度认知功能障碍到临床诊断的阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆的广泛脑血管疾病谱。世界卫生组织将痴呆列为全球第七大死亡原因，2021年有5700万患者，预计每年增加1000万。尽管最常见的痴呆形式是AD，占60-70%的病例，但VCI最近被确定为既是独立的痴呆形式，更重要的是，混合病理痴呆范式的伴随贡献者。越来越多的文献支持VCI和AD的混合病理机制，主要重叠特征包括脑淀粉样血管病、小血管疾病、内皮功能障碍、神经炎症和弥漫性WM改变，这些协同驱动疾病的发生和进展。临床上，VCI表现为从执行功能和处理速度的细微损害到以显著认知衰退、步态功能障碍、神经精神损害和进行性功能独立性丧失为特征的晚期血管性痴呆。虽然AD通常表现为记忆和语言缺陷，但VCI患者更突出地经历额叶-皮质下依赖性执行功能缺陷，如处理速度降低和执行功能受损。症状表现的差异，尽管存在频繁的病理生理重叠，可能源于选择性易损WM束的血管功能不全。VCI患者的神经影像学常报告WM高信号、腔隙性和静默性梗死、血管周围间隙改变、皮质和皮质下萎缩以及血管灌注的弥漫性减少。有趣的是，影像异常的严重程度可能与症状负担或认知障碍的表现不一致。因此，VCI最好被理解为一种多因素神经退行性疾病，其中慢性脑低灌注(CCH)加速神经病理变性和认知衰退。脑血流(CBF)与神经细胞的相互作用受神经血管单元的严格控制，该单元由相互作用的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞组成的网络构成，其失调是VCI发病机制的核心。随着病理性大脑中CBF降低，营养供应减少，细胞间信号传导受阻，碎片清除机制受到抑制，整体细胞失调和死亡变得突出。慢性低灌注导致血脑屏障(BBB)破坏、胶质细胞激活、轴突变性和易损WM束的降解，这些构成了VCI和血管性痴呆诊断患者中最一致的放射学和组织病理学标志。伴随这些细胞变化，VCI大脑中的神经递质和神经代谢稳态被中断。各种神经递质的改变与VCI和血管性痴呆相关的临床症状有关，例如继发于胆碱能和谷氨酸能缺陷的认知衰退、与兴奋性和抑制性改变相关的脑电图脑电波模式变化以及与单胺神经递质修饰相关的精神症状。尽管对血管因素在认知衰退和痴呆发病机制中的贡献认识日益加深，但有效疗法仍然有限且不完整，面临VCI病理生理学的巨大异质性、脑血管和神经退行性疾病过程的频繁共存以及现有实验范式转化疗效有限等挑战。因此，已开发出众多动物模型以更好地表征CCH、缺血性损伤级联、神经炎症以及进行性认知和功能衰退的关键特征。然而，这些模型在时间进展的复制、特定组织易损性、血流动力学适应以及与临床疾病一致的神经病理复杂性方面存在显著差异。虽然许多模型通过手术在啮齿动物中诱导全脑短暂性或CCH，但其他非手术方法和大型动物低灌注模型已用于具有独特局限性的研究。常见的非手术模型包括饮食诱导高同型半胱氨酸血症、脑淀粉样血管病诱导、基因操作触发伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)病理，以及通过卒中倾向性自发性高血压大鼠复制卒中后血管病变。手术诱导的VCI模型最成功地再现了CCH导致的生理和认知结果的异质性，其可重复性和可预测性高于非手术方法。啮齿动物VCI模型最为普遍，由于经济、实践和伦理限制，利用大型动物模型的文献有限。绵羊和山羊模型的大脑中动脉闭塞最接近地复制了缺血性卒中病理。非人灵长类动物模型提供了更好的认知和神经影像结果的转化性，但由于手术诱导技术的复杂性，大多数模型评估的是非手术痴呆合并症。需要进一步在大型动物模型中进行研究，以提高VCI建模研究成果的转化性。

**1.1 检索策略与选择标准**：通过结构化文献检索，识别描述VCI手术动物模型的研究。文献来自PubMed、Google Scholar等，限于1979年至2025年发表的文章。关键词包括vascular cognitive impairment、VCI、neurovascular unit、neurotransmitter、neuroenergetic、animal models、surgical models、common carotid artery ligation等。入选标准包括描述手术诱导的脑低灌注模型（急性或慢性）并报告组织学、影像、生理或认知结果的研究。排除通过饮食或基因操作建模而无手术成分的研究。

**2 血管性认知障碍手术动物模型**：实验性VCI手术模型主要包括短暂性脑缺血模型，如两血管闭塞(2-VO)和四血管闭塞(4-VO)，以及慢性低灌注模型，如双侧颈总动脉闭塞(BCCAO)、双侧颈总动脉狭窄(BCAS)和双侧颈总动脉渐进性闭塞(BCCAGO)。每种模型产生广泛重叠的病理生理学，同时保留与急性或进行性脑血管功能不全相关的独特方面。

**2.1 短暂性全脑缺血**：
**2.1.1 两血管闭塞伴再灌注**：2-VO大鼠模型通过临时限制双侧颈总动脉血流实现短暂性全脑低灌注。闭塞维持8-60分钟，再灌注允许1小时至7天。CBF在闭塞期降至基线的11.2±1.1%，再灌注后恢复至44.9±6.3%。该模型最适合作为急性全脑缺血再灌注损伤的实验范式，与卒中后痴呆(PSD)的下游机制密切相关。组织学上，2-VO诱导锥体CA1神经元减少高达50%，小胶质细胞激活在再灌注后立即出现，但慢性激活有限。基质金属蛋白酶(MMP)如MMP-2和MMP-9参与BBB破坏和脱髓鞘。WM损伤可检测，但急性时间点（≤7天）限制了对慢性WM变化的评估。神经递质失衡（如谷氨酸）导致兴奋性毒性和认知缺陷。Morris水迷宫和八臂放射迷宫测试显示空间工作记忆和参考记忆受损。
**2.1.1.1 2-VO模型考量**：短暂性脑缺血模型提供了对卒中后或短暂性脑缺血发作病理的见解，而非轻至中度VCI。再灌注损伤的可能性可能对生存超过7天的队列有意义。该模型成功复制了急性缺血后结果，但无法反映VCI的进行性变性性质。
**2.1.2 四血管闭塞伴再灌注**：4-VO模型通过永久性闭塞椎动脉并临时夹闭颈动脉，产生更严重的低灌注。CBF在闭塞期降至基线的12-14%，海马CBF严重降低。该模型复制了多发性梗死性痴呆(MID)的特征，即累积性缺血负担导致认知下降。组织学上，CA1海马神经元减少与缺血持续时间相关，减少幅度达31-79%，达到临床水平。少突胶质细胞减少和MMP活性增加导致脱髓鞘。神经代谢异常包括ATP耗竭和葡萄糖代谢紊乱。神经递质如乙酰胆碱在再灌注后显著降低，谷氨酸升高。八臂放射迷宫显示空间工作记忆受损，且与缺血持续时间成正比。
**2.1.2.1 4-VO模型考量**：4-VO加剧了低灌注和损伤，但未能复制VCI的潜隐进展。椎动脉的重要作用导致区域特异性损伤，与MID患者的多区域梗死一致。主要结果包括CBF大幅降低、全球神经炎症和认知下降，但WM病变特征描述不足。MRI应用有限，且模型具有高死亡率和神经功能障碍率。
**2.2 慢性全脑缺血**：
**2.2.1 双侧颈总动脉闭塞**：BCCAO通过永久性结扎双侧颈总动脉诱导慢性全脑低灌注，复制皮质下缺血性血管性痴呆(SIVD)的核心特征。CBF在海马和颞叶皮质显著降低，但通过Willis环代偿在6个月后恢复。星形胶质细胞(GFAP+)和小胶质细胞(Iba-1+)激活始于1周并持续至6个月，尤其在海马区和WM。神经炎症细胞因子如COX-2、IL-1、IL-6上调。WM损伤在胼胝体、内囊和视束中明显，视束易损性是模型局限性。MRI显示基底节WM高信号，与临床血管性痴呆一致。海马CA1区神经元凋亡和沉默突触形成导致进行性认知缺陷。Morris水迷宫、Y迷宫和新物体识别测试显示空间和非空间记忆障碍，且随时间恶化。
**2.2.1.1 BCCAO模型考量**：CBF在慢性时间点的代偿性恢复限制了模型与人类病理的对应性。视束严重退化可能混淆认知测试结果。该模型适合研究CCH驱动的SIVD，但需考虑视觉损伤的混杂效应。
**2.2.2 双侧颈总动脉狭窄**：BCAS通过微线圈狭窄颈总动脉，产生中度、持续的低灌注，避免急性梗死。CBF降至基线约60%，并在30天内逐渐恢复至80%。ASL MRI显示丘脑和胼胝体CBF持续降低。WM损伤在30天时明显，包括胼胝体、纹状体等区域脱髓鞘。神经元减少和凋亡在皮质和海马观察到。胆碱能系统受损，包括乙酰胆碱水平和胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性降低。神经炎症包括小胶质细胞和星形胶质细胞激活、细胞粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)上调、MMP-9升高和氧化应激标志物增加。认知测试显示工作记忆和空间记忆缺陷，但无早期运动协调异常。
**2.2.2.1 BCAS模型考量**：BCAS很好地模拟了SVD病理，且视束损伤较轻。然而，CBF恢复和年轻动物年龄可能低估慢性疾病过程。模型通过大血管狭窄间接模拟小血管衰竭。
**2.2.3 双侧颈总动脉渐进性闭塞**：BCCAGO使用ameroid收缩器产生逐渐、不可逆的CBF降低。CBF在28天内从基线降至49-70%，无自发恢复。WM高信号在8天后出现于胼胝体、尾壳核等区域。神经元损伤较轻，但海马CA2区及胆碱能神经元(ChAT+)减少。神经代谢紊乱包括氧化应激和线粒体功能障碍。认知测试显示Y迷宫交替缺陷和恐惧条件反射异常，但Morris水迷宫保留。运动协调和肌力下降，如转棒和挂线测试表现差，模拟了临床VCI的步态异常。
**2.2.3.1 BCCAGO模型考量**：BCCAGO更可靠地复制了人类慢性低灌注和血管老化相关机制。WM损伤和运动障碍的出现优于其他模型。但高死亡率和相对较少的文献限制了其应用，需要更多长期表征研究。
**3 限制与转化障碍**：啮齿类动物无脑回、WM密度低且Willis环更完整，限制了CBF恢复和WM损伤的转化性。大型动物模型更具优势但受限于成本。共病因素如高血压、糖尿病等常被忽略。MRI在啮齿类动物中分辨率有限，而临床评估依赖神经心理学测试。未来需考虑性别差异及年龄因素，进行更长期的纵向研究。
**4 结论**：未来的VCI研究需要从通用模型可用性转向基于病理生理学的模型选择。短暂性缺血模型适合研究PSD和MID，慢性低灌注模型适合SIVD和SVD，BCCAGO适合血管老化。大型动物模型和多模态成像的结合将提高转化相关性。