《Journal of Personalized Medicine》：Sleep Disorders in Patients with Tics: Towards Personalized Care for Tourette Syndrome
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摘要 背景/目的：Tourette综合征及其他慢性抽动障碍是神经发育性疾病，其特征为间歇性运动性/发声性抽动，并常伴发行为共病。抽动障碍患者常报告睡眠质量差；然而，关于睡眠生理紊乱的患病率及其临床相关因素，目前所知仍然有限。方法：研究人员开展了系统性文献综述
摘要 背景/目的：Tourette综合征及其他慢性抽动障碍是神经发育性疾病，其特征为间歇性运动性/发声性抽动，并常伴发行为共病。抽动障碍患者常报告睡眠质量差；然而，关于睡眠生理紊乱的患病率及其临床相关因素，目前所知仍然有限。方法：研究人员开展了系统性文献综述，纳入采用至少一种经验证的睡眠结局指标（问卷、多导睡眠监测（PSG）或编码化临床诊断）评估睡眠的临床研究。结果：尽管各研究在年龄范围、诊断界定、结局测量以及混杂因素处理方面存在较高异质性，但不同研究设计的趋同证据表明，与对照组相比，Tourette综合征及其他慢性抽动障碍患者的睡眠障碍患病率显著更高。具体而言，登记研究显示失眠发生率显著升高（校正后比值比 aOR 6–7）；病例-对照研究显示夜间觉醒、就寝抗拒、异态睡眠以及日间嗜睡增加约9倍；多导睡眠监测（PSG）研究则证实存在睡眠碎片化，表现为睡眠效率降低、睡眠潜伏期延长以及觉醒次数增多。结论：睡眠障碍在Tourette综合征及其他慢性抽动障碍患者中较为常见，其临床意义涉及觉醒不稳定以及睡眠启动/维持问题。仍需进一步研究以更好理解异常睡眠模式与抽动表现之间的复杂相互作用，以及行为共病的影响。研究结果强调，有必要在抽动障碍背景下，针对睡眠问题制定个体化治疗干预。
1. Introduction
引言部分首先界定了Tourette综合征（TS）及其他慢性抽动障碍（TDs）的基本临床内涵。文章指出，抽动是突发、快速、反复且非节律性的运动或发声表现；其中，TS要求存在多种运动性抽动并至少伴有一种发声性抽动，且起病年龄早于18岁。其他抽动障碍则可视为“TS谱系”中的不完全表现，包括病程不足1年的暂时性抽动障碍，以及仅持续存在运动性或发声性抽动的持续性抽动障碍。作者进一步概述了TS的神经精神病学属性，强调其具有显著遗传基础，通常在儿童期起病、青春期症状加重、成年后常部分缓解。
随后，正文梳理了TS的流行病学和临床复杂性。儿童期抽动障碍的估计患病率约为0.77%，男女比例约为4:1。除单纯抽动外，相当一部分患者还会出现复杂运动性抽动和复杂发声性抽动，如近似强迫行为的多肌群动作或污言秽语。更重要的是，抽动障碍常与多种精神科共病并存，包括抽动相关强迫症（OCD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑障碍、情感障碍以及冲动控制障碍。文章认为，这些共病显著增加总体功能损害、降低健康相关生命质量，并使临床管理更为复杂。
在此基础上，作者将论述重点转向睡眠问题。文中指出，睡眠障碍正 increasingly 被视为TS及其他TDs中常见且具有临床意义的共病。早期临床观察已提示这类患者可能存在睡眠相关异常现象，如意识混乱性觉醒和夜间行为紊乱。近年来研究虽不断累积，但不同研究报告的睡眠问题患病率差异极大，从不足10%到高达80%不等，反映出现有证据在研究设计、人群特征和评估方法方面具有明显异质性。因此，作者认为亟需更标准化的评估路径，以澄清该领域结论分歧。
文章进一步从神经生物学和功能后果层面阐述睡眠的重要性。睡眠对脑发育与脑功能至关重要，涉及突触可塑性、记忆巩固、情绪调节和执行功能等过程。若睡眠结构受损，可能产生显著的神经认知和行为后果。对于抽动障碍患者而言，睡眠紊乱不仅可能加重抽动严重度，还可损害日间功能，并恶化相关精神症状。文中还指出，睡眠不足或睡眠质量不佳与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、交感神经过度活跃以及炎症标志物变化有关，这些机制可能进一步提升情绪反应性并增加心境障碍风险。
关于睡眠障碍的具体类型，作者概括其谱系较广，涵盖失眠、过度日间嗜睡、异态睡眠以及睡眠相关运动障碍等多个类别。失眠是最常见主诉之一，常表现为入睡困难或睡眠维持困难；过度日间嗜睡则可能提示夜间睡眠碎片化或潜在神经生理调节异常。异态睡眠方面，梦游、梦话、夜惊和遗尿在这一人群中似乎发生率较高。此外，多导睡眠监测（PSG）研究还记录到睡眠期周期性肢体运动以及睡眠中抽动持续存在的现象。
文章强调，抽动障碍与睡眠障碍之间的关系具有复杂性和多因素性。一方面，合并精神科共病的患者往往比“单纯”抽动障碍患者出现更频繁、更严重的睡眠问题。例如，ADHD与失眠及睡眠碎片化关系密切，而焦虑和心境障碍则可能增加入睡和维持睡眠的困难。另一方面，用于控制抽动及共病症状的药物治疗也可能正向或负向影响睡眠模式。因此，睡眠异常并不能简单归因于夜间抽动本身。
在引言结尾，作者明确指出当前文献仍存在若干关键空白，包括患病率估计不一致、纵向研究有限、标准化评估工具缺乏，以及生物、心理和环境因素相对贡献尚不明确。基于此，本综述旨在通过系统性文献回顾，确定并量化TS及其他TDs患者睡眠障碍的患病情况，比较不同年龄群体特别是儿童与成人之间的差异，并评估精神科共病对睡眠障碍类型和频率的影响。作者强调，对这一问题的全面理解将有助于解释潜在机制、厘清共病作用，并推动靶向性、个体化干预策略的发展。
2. Materials and Methods
在材料与方法部分，作者说明本研究是一项系统性综述，目标是整合关于任意年龄、任意临床场景下TS及其他TDs患者睡眠障碍患病率的原始证据。研究遵循系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）规范，以提高报告的透明性、严谨性和可重复性。本综述未注册，也未单独制定研究方案，因此不存在注册信息或研究方案的修订问题。
检索策略方面，研究者将自由词与受控词表相结合，系统检索Ovid Medline、Embase、PsycINFO、PubMed、Web of Science和CINAHL六个数据库。关键词围绕“Tourette syndrome”或“tic disorder”与多种睡眠相关术语组合，包括“sleep disturbance”“insomnia”“restless sleep”“sleep latency”“REM latency”“parasomnia”“sleep duration”“polysomnography”“actigraphy”“sleep questionnaire”“sleep quality”等，并在可能情况下使用通配符“tic*”和“sleep*”以扩展检索范围。为保证诊断标准相对现代化，检索限定于2000年以后发表的研究。纳入标准要求研究能够明确识别抽动障碍样本，并采用至少一种可接受的睡眠评估方式。对于诊断标准不清，或抽动障碍样本无法从更大“神经发育障碍”混合样本中区分出来的研究，予以排除。
作者同时说明了对药物因素的处理原则。鉴于仅有少数睡眠研究纳入未用药患者或要求入组时停药，而临床现实中相当比例患者正在接受药物治疗，因此本综述保留了含药物治疗样本的研究。但文章明确指出，药物使用是重要混杂因素：中枢神经系统兴奋剂可能延迟入睡并减少总睡眠时长，而用于治疗抽动的抗多巴胺能药物可能改变快速眼动睡眠（REM）结构。在缺乏严格药物状态与剂量控制的前提下，TS本身效应与治疗效应难以完全分离。
方法学质量评估方面，研究采用适应不同观察性研究设计的结构化框架，并参考Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）的五个核心领域进行调整。第一，选择偏倚主要考察受试者样本的代表性、标准化诊断标准的使用以及招募来源的清晰度。第二，测量效度关注睡眠评估工具的可靠性与适切性，对采用活动记录仪、多导睡眠监测（PSG）或儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）等验证工具的研究给予更高评价。第三，混杂因素控制考察研究是否处理年龄、性别、常见共病及药物使用等关键变量。第四，统计完整性评估分析方法是否恰当透明，是否报告效应量、置信区间以及样本量或统计功效依据。第五，报告质量与可推广性则关注样本量、失访情况、随访完整性及结果外部效度。基于上述维度，每项原始研究被评定为低风险、不明确或高风险偏倚。作者认为，这种结构化质量评估有助于提高证据解释的透明度，并为总体证据强度判断提供依据。
3. Results
结果部分首先概述纳入研究的基本特征。最终共纳入10项研究，方法学质量自2001年至2025年总体呈渐进改善趋势。其中8项为横断面观察研究，另2项为基于登记数据的研究。在8项横断面研究中，3项采用多导睡眠监测（PSG）和活动记录仪等客观测量，5项仅采用主观报告。两项登记研究分别来自瑞典人群登记和中国台湾地区全国性队列。
总体上，10项研究均报告较高比例的睡眠障碍，估计患病率大致在40%–65%之间。文章指出，这种差异主要与睡眠障碍定义阈值、人群构成以及测量工具不同有关。作者随后按研究类型分别讨论其证据价值与局限。
对于实验室研究，文章重点分析了采用PSG和同步视频记录的研究。此类设计的优势在于客观性与精确性较高，能够准确进行睡眠分期，区分抽动与非抽动动作，并识别主观报告难以捕捉的微觉醒。配对健康对照的设置也提高了内部效度，使组间差异更可能归因于TS而非人口学混杂因素。然而，这些研究样本量普遍较小，通常每组不超过25人，导致统计效能和外部推广性受限。由于需要参与较为密集的过夜检测，受试者往往来自动机较强的家庭，因此也可能出现样本选择偏倚，低估行为失调更严重患者的情况。此外，实验室环境可能诱发“首夜效应”，改变正常睡眠结构。尽管个别研究通过排除首夜记录来缓解这一问题，但横断面设计仍无法判定睡眠改变究竟是TS的原因、结果，还是并存表现。
关于门诊基础的观察性研究，作者认为其较好反映了患者及家庭的真实生活经验，能揭示睡眠问题的频率、类型及其对抽动严重度、情绪和日间功能的实际影响。但该类研究主要依赖患者或照护者回顾性报告，容易受到回忆偏倚和社会期许偏倚影响，且主观感知未必与客观睡眠参数一致。尤其在儿童TS人群中，合并OCD、ADHD、焦虑或抑郁可能进一步放大主客观睡眠评估之间的偏差。此外，门诊样本多来自三级转诊中心，可能过度代表病情更重、临床更复杂的患者，从而限制了对社区样本的推广。
对于登记研究，作者强调其在外部效度、患病率估计和混杂因素控制方面具有明显优势。大样本及长期随访使研究能够识别时间相关风险模式，例如成人TS或慢性TDs患者较缓解性抽动者更易发生失眠，以及TS确诊后第一年睡眠障碍发生率显著升高。部分研究还采用同胞比较模型，以控制共享遗传与早期环境等未测量家族因素，从而增强因果推断能力。但登记研究依赖诊断编码和处方数据，难以避免漏诊和误分类，也难以区分失眠与异态睡眠等具体亚型，更难获取严重程度、发生时序及主观痛苦等精细信息。此外，频繁医疗接触可能造成检出偏倚，使TS患者更容易被记录到共病，包括睡眠困难。
在临床发现层面，结果显示不同年龄阶段存在相对明确的睡眠紊乱模式差异。较小儿童更常见的是异态睡眠、就寝分离焦虑和就寝抗拒；青少年和成人则更常表现为昼夜节律异常，如睡眠潜伏期延长、睡眠时相延迟综合征以及工作日与周末睡眠变异增大。部分研究提示，早期睡眠异常可能先于抽动出现，暗示两者可能共享前驱过程；另有随访研究显示睡眠问题可持续至少6个月，提示其并非短暂现象，而可能是TS稳定且动态临床图景的一部分。
就影响因素而言，人口学水平数据表明，TS及其他TDs患者出现失眠的概率显著升高，而合并ADHD及部分药物暴露亚组风险更高。其他研究则发现，担忧等内化症状会影响睡眠障碍的严重度与慢性化程度，情绪调节失衡甚至比抽动严重度本身更能预测睡眠受损。这些结果总体提示：睡眠障碍与精神科共病的联系，可能强于其与抽动严重度的直接联系。然而，客观研究又显示，即使是无明显精神共病的“纯TS”患者，也存在显著睡眠问题，说明睡眠异常并不能完全由伴随疾病解释。关于抽动严重度与睡眠结局的关系，主观问卷研究多报告弱相关或无相关，而部分PSG指标则与日间抽动严重度相关，如抽动评分较高者出现更多觉醒和睡眠阶段转换。作者因此提出，睡眠问题与抽动可能是TS更广泛神经学框架中部分相互独立但又经常共现的症状维度，临床评估和干预应将睡眠障碍作为独立问题加以识别，而非仅视为抽动相关运动激活的附属后果。
4. Discussion
4.1. Significance of the Findings
讨论部分首先综合性解释主要发现。作者认为，现有证据一致表明TS及其他TDs患者的睡眠异常较为常见，临床意义突出。登记研究显示失眠风险显著升高，病例-对照研究揭示夜间觉醒、就寝抗拒、异态睡眠及日间困倦显著增加，而PSG研究则证实睡眠碎片化，具体包括睡眠效率下降、睡眠潜伏期延长和觉醒增多。由此可见，睡眠问题并非局限于单一维度，而是涉及行为层面、生理层面以及异态睡眠相关症状。
文章进一步强调精神科共病的重要修饰作用。抽动相关OCD、焦虑和ADHD均被反复证实是睡眠障碍的重要加重因素；情绪与行为调节失衡对差睡眠的预测能力往往超过抽动严重度本身。纵向数据也提示，共病存在与睡眠问题更严重且更慢性化相关。因此，作者倾向于认为，睡眠问题与抽动之间并非简单线性关系，而是与共同的神经发育、神经化学异常以及精神行为失调共同交织。
同时，作者注意到年龄相关差异具有潜在发展意义。成人和青少年更易表现为REM相关异常、睡眠潜伏期延长和昼夜节律错位，而儿童则更易出现就寝抗拒和梦游等行为性或异态睡眠问题。某些资料甚至提示睡眠问题可能早于抽动出现，这支持二者存在共同前驱脆弱性。文章还指出，主观工具如儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）并不总能准确反映客观生理异常，因此在评估中应结合主观与客观方法，以获得更完整的临床图景。
关于潜在机制，讨论部分提出高觉醒/抑制缺陷模型可解释若干现象，包括微觉醒增多、各睡眠阶段中持续存在的简单夜间抽动、较浅的非快速眼动睡眠（NREM），以及主观不适与生理指标之间的不一致。作者进一步推测，皮质-纹状体-丘脑-皮质环路功能失调，以及多巴胺能、γ-氨基丁酸能和5-羟色胺能信号异常，可能同时参与抽动发生和睡眠-觉醒调控，从而构成两类症状的共同基础。部分患者在REM睡眠中表现出复杂运动活动，也提示TS可能与类似REM睡眠行为障碍（RBD）的异常存在一定关联，但作者对此保持谨慎，认为仍需进一步研究验证。
4.2. Possible Treatment Implications
在治疗启示方面，作者主张将常规睡眠评估纳入TS诊疗流程，尤其考虑到不同年龄层和不同抽动严重度水平均可出现高频睡眠问题。标准化问卷可作为初筛工具，但对于病情复杂或治疗抵抗病例，应进一步采用客观评估。由于共病对睡眠质量具有显著影响，临床管理应采取整合照护模式，同时处理抽动症状与精神科共病。
药物治疗方面，文章指出目前尚无专门针对TS/TDs伴睡眠障碍的既定指南，但在个体化照护框架中，控制抽动的药物可能对睡眠产生附带影响。非典型抗精神病药因其抗多巴胺能特性而被广泛用于TS治疗，部分证据提示利培酮可能改善睡眠潜伏期和睡眠效率，阿立哌唑则可能同时改善抽动及共病精神症状，低剂量时甚至可能有助于睡眠时相延迟综合征。然而，药物效应并不一致，也有研究提示阿立哌唑可能诱发睡眠不良反应。其他常见药物如可乐定和哌甲酯，虽然并非专门用于治疗TS相关睡眠障碍，但也可能通过影响共病状态或觉醒调节而改变睡眠，因此治疗决策需要在抽动控制与睡眠质量之间进行个体化权衡。
非药物治疗方面，作者认为其应作为多数睡眠障碍的一线方案。失眠认知行为治疗（CBT-I）包括睡眠限制、刺激控制、认知重建和放松训练等技术，已被证明可改善失眠并促进睡眠结构更稳定。虽然CBT-I尚未在TS患者中被直接系统研究，但鉴于广义认知行为治疗已被证实对TS症状有效，作者推测CBT-I可能对合并睡眠问题的患者产生协同获益。其放松成分还可能减轻压力与肌肉紧张，而这两者均被认为会加重抽动。此外，正念干预在改善睡眠方面也显示出一定前景，且有初步研究提示其可通过提高对影响抽动因素的自我觉察而减轻抽动严重度。整体而言，作者认为未来应发展同时针对睡眠功能障碍和抽动临床表现的个体化综合治疗路径。
4.3. Suggestions for Future Research
对于未来研究方向，文章提出应优先开展多模态、纵向研究，将全面的精神科与神经认知特征描记，与客观和主观睡眠评估结合起来。活动记录仪和家庭环境下的PSG可在保持测量准确性的同时提高生态效度。大规模重复随访队列将有助于澄清不同睡眠障碍是否会随抽动症状共同缓解、持续或演变。未来研究还应更严格分层药物状态，以区分中枢神经系统兴奋剂和抗多巴胺能药物对睡眠测量的影响。作者同时建议纳入文化和环境变量，如就寝习惯、学校上课时间和共睡规范，以提高研究结论的跨文化适用性。最后，干预性研究尤其匮乏，需要设计样本量充足的随机对照试验，以验证行为和/或药物治疗特定睡眠障碍后，是否能够量化改善抽动严重度、情绪福祉和健康相关生命质量。
5. Conclusions
结论部分总结指出，自2000年以来关于TS及其他TDs睡眠障碍的高等级证据仍然有限，但现有趋同证据支持这样一个判断：睡眠障碍在该人群中十分常见，且相对于对照人群持续升高。常见表现包括入睡延迟、夜间觉醒/睡眠维持困难以及异态睡眠。主观量表与客观工具之间的差异较为常见，提示多模态评估具有必要性。共病的抽动相关OCD、ADHD、焦虑和抑郁会显著提高失眠、异态睡眠和夜醒风险；与此同时，较高抽动评分在PSG研究中与更严重的睡眠碎片化、更长潜伏期和更差睡眠效率相关，但睡眠受损并不能完全用抽动或共病解释。作者因此认为，除共病和药物影响外，内在神经机制，尤其是皮质-纹状体-丘脑-皮质环路异常及神经递质失衡，可能共同影响运动控制和睡眠-觉醒调节。基于这些发现，文章支持在TS常规诊断流程中系统筛查睡眠障碍，并将早期识别与干预睡眠问题视为改善抽动严重度、情绪调节和健康相关生命质量的重要临床优先事项。
