《Journal of Personalized Medicine》：Genetic Determinants of T-Cell Homeostasis in Critical Illness: An Exploratory Analysis of Immune Gene Variants and TREC Dynamics
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背景：维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）多态性作为神经退行性疾病的遗传决定因素已被广泛研究，但研究结果存在不一致性且具有人群依赖性。中东、北非及土耳其（Middle East, North Africa, and Türkiye，ME
背景：维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）多态性作为神经退行性疾病的遗传决定因素已被广泛研究，但研究结果存在不一致性且具有人群依赖性。中东、北非及土耳其（Middle East, North Africa, and Türkiye，MENA&T）地区普遍存在维生素D缺乏且遗传背景独特，该区域的循证证据尚未得到全面综合。方法：本研究开展了一项系统评价与荟萃分析，评估4种常见VDR多态性（ApaI rs7975232、FokI rs2228570、TaqI rs731236和BsmI rs1544410）与MENA&T人群中多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）、帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）风险的关联。检索6个数据库从建库至2025年11月的文献，采用固定效应模型和随机效应模型在多种遗传对比中估算合并比值比（Odds Ratio，OR）及95%置信区间（Confidence Interval，CI）。针对MS按种族开展亚组分析，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS）评估研究质量，采用推荐分级的评价、制定与评估（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation，GRADE）体系评估证据确定性。结果：共纳入19项独立病例对照研究（20篇报告），包含4744名参与者。针对MS，ApaI多态性在各遗传模型中均显示与风险升高存在一致关联（随机效应OR=1.4–1.9），且在阿拉伯和伊朗人群中效应更强，土耳其队列中未观察到关联。FokI在特定遗传模型（尤其是隐性模型和纯合对比）下与MS存在关联，但不同分析方法结果一致性不足。TaqI的关联具有模型依赖性且存在显著异质性，BsmI则未显示显著关联。针对AD，两项研究的荟萃分析未发现显著关联。针对PD，ApaI在多个模型中显示风险升高关联且无异质性，但该研究结论基于有限数量的研究。总体证据确定性范围为极低至中等。结论：在MENA&T人群中，VDR ApaI多态性与MS易感性存在一致的关联证据，FokI可能仅在特定遗传模型下存在关联，AD和PD相关证据仍有限，属于探索性发现。这些结果凸显了人群特异性遗传异质性，强调需要更大规模的后续研究验证上述关联。此类人群特异性遗传关联提示，在维生素D缺乏高流行的MENA&T地区，将VDR基因分型纳入神经退行性疾病风险分层的精准医疗框架具有重要意义。
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引言
神经退行性疾病如多发性硬化（MS）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）因人口老龄化、疾病发病率、患病率及结局的显著地理差异，已成为日益加重的全球健康负担。尽管这些疾病在临床表型和潜在病理机制上存在差异，但均属于受遗传易感性与环境暴露复杂交互作用影响的多因素病因疾病。不同人群的疾病风险与关联存在差异，识别可修饰通路是当前神经流行病学的研究核心目标之一。维生素D因具有免疫调节和神经保护作用，且维生素D状态受地理、生活方式和文化习俗的显著影响，已成为一类有潜力的可修饰风险因素。
人类维生素D受体（VDR）基因位于染色体12q13–14区域，全长约100 kb，包含多个常见单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms，SNP），这些位点可能改变受体功能或表达水平，已被广泛研究与神经免疫及神经退行性疾病的关系。其中FokI（rs2228570）、BsmI（rs1544410）、ApaI（rs7975232）和TaqI（rs731236）是研究最为充分的4种位点，分别位于基因5’区或3’区/内含子区域，可影响VDR转录活性或mRNA稳定性，进而通过调控VDR信号通路成为个体间和人群间免疫介导及神经退行性疾病易感性差异的潜在遗传因素。
VDR是一种配体激活的转录因子，在中枢神经系统多种细胞类型和与认知、运动相关的脑区中均有表达，提示其与神经退行性变密切相关。维生素D既可通过局部代谢信号通路，也可通过调控参与神经炎症、氧化应激、突触功能和神经元存活的基因发挥脑内作用。VDR信号可能通过以下途径影响神经退行性变：第一，通过先天免疫调节限制神经炎症；第二，支持抗氧化防御和氧化还原平衡，对抗MS、PD和AD中出现的氧化损伤；第三，促进神经营养和突触健康，降低神经元易损性并辅助修复；第四，维持血脑屏障完整性和神经保护稳态，这些机制均与神经退行性疾病的发生发展相关。
在MS这一中枢神经系统免疫介导脱髓鞘疾病中，维生素D-VDR轴的作用已得到持续证实。流行病学研究显示维生素D水平与MS患病率呈负相关，实验证据表明VDR信号是维生素D在自身免疫性脱髓鞘模型中发挥保护作用所必需的。大量病例对照研究评估了VDR SNP与MS风险的关联，但结果存在异质性且具有人群特异性。例如一项土耳其病例对照研究发现MS患者FokI T等位基因和TaqI C等位基因频率高于对照组，而其他研究在不同人群中报道了较弱、无效或不一致的关联。
PD和AD是年龄相关性神经退行性疾病，其维生素D生物学机制近年也受到流行病学广泛关注。观察性和前瞻性研究虽将循环维生素D水平降低与PD、AD结局相关联，但这些结果仅为关联性发现。在PD中，患者维生素D水平较低可能反映的是活动能力下降和日照暴露减少，而非维生素D对疾病风险的因果效应。痴呆和AD的荟萃分析同样显示维生素D状态与疾病呈负相关，但受残余混杂和观察性研究性质限制，因果推断仍受限。实验层面，动物模型中VDR激活可通过抗炎和抗氧化机制减少多巴胺能神经元丢失和淀粉样蛋白病理改变。遗传学研究中，多项荟萃分析提示特定VDR变异（如BsmI或TaqI）可能在部分人群中轻度升高AD易感性；近期针对PD的荟萃证据也显示ApaI、BsmI、FokI和TaqI多态性的关联整体效应较小，但存在显著种族差异，提示遗传背景、维生素D暴露、生活方式因素和人群结构可能共同调控VDR相关疾病易感性。
中东、北非及土耳其（MENA&T）地区因维生素D缺乏负担重、人群结构独特且在既往遗传综合研究中代表性不足，为VDR遗传学研究提供了兼具生物学和流行病学价值的场景。该地区尽管日照充足，但受生活方式和文化因素影响，维生素D缺乏在人群中普遍存在。这种广泛低维生素D血症可能放大VDR功能遗传变异的效应，使得多态性更易导致功能紊乱或神经退行性变。MS方面，近几十年MENA地区发病率上升，与城市化、吸烟和营养变化相重合。在此背景下，初步研究（主要来自土耳其和埃及）已报道VDR多态性与MS易感性的关联，包括土耳其队列中FokI和TaqI变异的显著发现，以及埃及人群中的VDR单倍型关联。相比之下，MENA人群中AD或PD相关的VDR多态性数据仍十分匮乏。
维生素D通过VDR发挥作用，后者是表达于免疫和中枢神经系统细胞类型的配体激活核转录因子。在维生素D可用性降低的背景下，VDR的功能变异可能改变转录反应。VDR基因的遗传变异会改变受体功能和维生素D信号效率，进而影响神经炎症和神经退行性疾病的易感性。
截至目前，尚无专门针对MENA&T人群的系统评价综合VDR多态性与神经退行性疾病风险的关联。现有荟萃分析多聚焦于欧洲或东亚队列，限制了结果在该遗传和环境背景独特区域的外推性。本研究遵循系统评价首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，旨在系统识别、严格评价和定量综合MENA&T人群中4种关键VDR多态性（FokI、BsmI、ApaI和TaqI）与MS、PD、AD易感性的现有证据。通过合并效应估计值、评估异质性和探索人群特异性模式，本荟萃分析试图阐明VDR遗传变异在这些研究不足人群中神经退行性疾病风险中的作用，并为流行病学和公共卫生领域的转化研究与精准医学研究提供依据。
从个体化医疗视角来看，识别人群特异性遗传风险标志物对开发定制化预防和干预策略至关重要。VDR多态性是候选药物基因组标志物，可为遗传背景独特人群的个体化维生素D补充策略和神经退行性疾病风险分层筛查方案提供参考。本研究为在代表性不足人群中开展神经退行性疾病预防的精准化路径提供了不断积累的证据基础。
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材料与方法
2.1 检索策略与纳入标准
研究人员系统检索了PubMed、Scopus、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science和Google Scholar从建库至2025年11月12日的文献。检索策略旨在识别VDR基因多态性与神经退行性疾病关联的研究，组合使用受控词汇和自由词，涵盖维生素D及其受体、VDR遗传变异（ApaI、TaqI、BsmI、FokI及对应rs编号）、遗传关联与基因分型、神经退行性疾病（MS、PD、AD），以及覆盖中东、北非和土耳其的地理术语。所有数据库的完整检索策略见补充材料附表。
本研究遵循PRISMA 2020指南和《Cochrane系统评价手册》（6.5版）的方法学指导，并在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO；CRD420251180010）完成前瞻性注册。完整的PRISMA 2020核查表见补充材料。尽管原始方案仅聚焦中东和北非人群，但在方案注册后纳入了土耳其人群，原因是土耳其常被纳入中东和中西亚遗传流行病学研究，已证实与周边人群存在遗传混合，且与VDR多态性研究相关的环境和维生素D相关暴露特征具有可比性。该调整未改变纳入标准、结局指标或分析方法。
研究纳入需满足以下标准：第一，采用病例对照设计的观察性遗传关联研究；第二，在成人或主要为成人的队列中开展，参与者依据既定临床或诊断标准确诊为MS、PD或AD；第三，在中东、北非或土耳其人群中开展，病例和对照来自同一源人群且主要为MENA&T血统；第四，评估1种及以上VDR多态性，即ApaI/rs7975232、TaqI/rs731236、BsmI/rs1544410、FokI/rs2228570；第五，包含来自同一源人群的无疾病对照组；第六，报告可计算比值比（OR）及对应置信区间（CI）的基因型或等位基因频率；第七，提供质量合格的遗传数据，包括明确定义的基因分型方法。
研究排除标准为：第一，非人类研究，包括动物、体外或死后人体研究，仅在无合适病例对照设计或可提取基因型数据时排除；第二，综述、荟萃分析、病例报告、病例系列、社论和评论，会议摘要除非报告了可用于定量综合的可提取基因型或等位基因频率数据，否则予以排除；第三，无可提取基因型或等位基因频率数据的研究；第四，无合适无病对照组，或使用患病、混合或未定义对照组的研究；第五，在非MENA&T人群中开展或混合人群研究无法分离出区域数据的研究；第六，仅评估维生素D水平、补充或其他非VDR基因、未报告指定多态性结果的研究。
所有检索记录导入EndNote 21（Clarivate Analytics，美国费城），使用Rayyan（Rayyan Systems Inc.，美国剑桥）去除重复研究。标题和摘要筛选由Ahmed、Jameela和Bala独立完成，分歧通过讨论解决。全文筛选由Ahmed和Jameela完成，分歧通过共识解决。研究筛选过程采用PRISMA流程图总结，同时手动追溯所有纳入研究的参考文献以识别额外合格文献。
2.2 数据提取与证据质量
数据提取由Ahmed和Jameela使用标准化提取表独立完成，提取内容包括第一作者、发表年份、国家、种族、研究设计、疾病类型、基因分型方法、病例和对照样本量、年龄、性别分布、诊断标准、对照组哈迪-温伯格平衡（Hardy–Weinberg Equilibrium，HWE）状态、VDR多态性、rs编号、基因型计数、基因型协调流程（包括等位基因方向、参考等位基因对齐和各研究基因型编码的一致性处理）、偏倚风险评估工具及总体偏倚风险判断。数据提取的任何分歧通过两名研究者讨论达成共识解决。若关键数据缺失、不完整或表述不清，联系通讯作者获取澄清信息；若无法获得或可靠推断所需数据，则将研究排除出定量综合。
由于所有纳入研究均为病例对照设计，采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量，该量表从研究组选择、病例与对照可比性、暴露确定三个维度进行评价。质量评估由Ahmed和Rand独立完成，分歧通过讨论解决。采用漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。采用推荐分级的评价、制定与评估（GRADE）方法评估每个遗传关联结局的证据确定性，考量偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。
2.3 遗传模型
为保证研究间一致性，采用5种标准遗传模型评估遗传关联：等位基因模型（A vs. G）、显性模型（AA + GA vs. GG）、隐性模型（AA vs. GA + GG）、纯合模型（AA vs. GG）和杂合模型（GA vs. GG）。为统一协调，所有分析中G等位基因定义为主要等位基因，A等位基因定义为次要等位基因，不受单个研究命名方式影响。由于不同文献的基因型报告存在差异，所有报告的基因型标签和等位基因定义在数据提取表中基于每项研究的原始基因型描述系统映射到统一的G/A框架。基因型计数依据作者报告的基因型定义提取，等位基因和模型特异性计数仅在验证内部一致性后推导。全文均采用该方法，确保等位基因编码、基因型映射和模型构建在所有纳入研究中保持一致，最大限度降低汇总分析中的错误分类或效应方向偏差风险。研究人员认识到，对不同种族的MENA&T人群应用统一的G/A等位基因编码框架，隐含了同一等位基因在所有人群中均作为“风险等位基因”的前提假设，但人群特异性等位基因频率差异、连锁不平衡结构和单倍型背景可能改变甚至逆转遗传效应的方向。为减轻潜在偏倚，等位基因编码均依据每项研究的原始基因型描述进行验证，所有基因型计数仅在确认内部一致性后才映射到统一框架。按种族开展的亚组分析部分目的即为检测可能提示不同等位基因效应的人群特异性效应修饰。
2.4 结局指标
本系统评价和荟萃分析的主要结局是MENA&T成年人群中VDR基因多态性ApaI（rs7975232）、TaqI（rs731236）、BsmI（rs1544410）和FokI（rs2228570）与发生MS、PD或AD风险的关联。关联评估采用预定义的遗传比较框架，包括基于等位基因和基因型的对比，并按每种疾病和每种多态性分别进行综合。在可获得数据的情况下，结局估计值按人群特征分层，包括国家或种族、性别、基因分型方法和对照组HWE状态。次要结局包括基因分型质量、各研究关联的稳健性和一致性、潜在的小样本研究效应，以及支持每个遗传关联的总体证据确定性。
2.5 统计分析
所有统计分析使用R软件（4.5.2版，R统计计算基金会，奥地利维也纳）的meta包（8.1-0版）完成。遗传关联采用OR及对应95%CI量化，统计学显著性定义为p值＜0.05。所有分析中，次要等位基因（A）被指定为效应等位基因，符合全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）常规，且效应估计值在各研究间标准化。当2项及以上研究提供某多态性、疾病和遗传模型的可比数据时开展荟萃分析。仅单篇研究报告的结果采用叙述性综合。所有比较均采用随机效应模型（DerSimonian–Laird方差法）解释研究间变异性，同时额外采用固定效应模型（Mantel–Haenszel法）进行比较。采用I2统计量、τ2估计值和Cochran Q检验评估研究间异质性，Q检验p值＜0.10视为存在统计学显著异质性。
亚组分析仅针对数据充足的MS开展，按种族（阿拉伯、伊朗、土耳其）分层。采用标准方法评估对照组HWE，敏感性分析包括留一法交叉验证和排除偏离HWE的研究以评估合并估计值的稳健性。采用漏斗图观察和适当的正式小样本研究效应统计检验评估发表偏倚。鉴于跨多态性和遗传模型的多重比较，结果解读需谨慎，重点强调跨模型的一致性、异质性模式和敏感性分析结果，而非仅依赖名义统计学显著性。荟萃分析结果采用森林图展示各遗传模型的效应，留一法敏感性图展示单个研究的影响。研究方案中预设了超显性遗传模型，但最终分析未予评估，该偏离不影响研究主要结论。
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结果
共通过数据库检索识别到294条记录，去重和排除明显不合格记录后，保留42篇文献进一步评估。其中3篇无法获取全文，剩余39篇进入合格性评估。全文审查后，19篇报告被排除，主要原因包括：在MENA&T以外地区开展（13篇）、评估非目标SNP（2篇）、使用非健康或定义不清的对照组（1篇）、结合基因表达分析但未分离基因型数据（1篇）、仅以摘要形式发表（1篇）、无可提取的原始基因型计数（1篇）。最终20篇报告符合纳入标准，对应19项独立研究，其中2篇报告来自同一研究人群。
19项纳入研究的基本特征总结见补充材料表1，所有研究均为病例对照设计，评估VDR基因多态性与神经退行性疾病的关联，覆盖MENA&T地区的MS、PD和AD，包含阿拉伯、伊朗和土耳其人群。评估的VDR多态性包括ApaI、TaqI、BsmI和FokI，不同研究的具体检测位点存在差异。样本量、诊断标准、基因分型方法和人群特征详见表1。
采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的方法学质量，结果见补充材料表2。所有19项研究均判定为方法学质量较高，体现在病例和对照选择恰当、研究组间可比性充足、暴露确定可靠，无研究因质量评估被排除。采用GRADE框架评估的总体证据确定性在结局间为低到中等，主要反映纳入研究的观察性设计、部分合并估计值的不精确性和研究间的不一致性，各遗传关联的详细GRADE评估见补充材料表S2。
3.1 ApaI（rs7975232）多态性与MS风险
共纳入12项研究评估ApaI（rs7975232）多态性与MS易感性的关联。等位基因模型中，固定效应和随机效应模型均显示风险升高的OR分别为1.41（95%CI 1.25–1.59，p＜0.0001）和1.43（95%CI 1.21–1.68，p＜0.0001）。显性模型、隐性模型、纯合模型和杂合模型中也观察到类似的统计学显著关联，效应方向和幅度在固定效应和随机效应模型下保持一致。
按种族分层的分析中，阿拉伯和伊朗人群在大多数遗传模型中观察到统计学显著关联，而土耳其人群在任何模型下均未识别到统计学显著关联。各分析中存在一定异质性，但留一法分析和排除偏离HWE的研究后合并估计值保持稳定。漏斗图观察和Egger回归检验未提示发表偏倚，但因研究数量有限，该结果需谨慎解读。根据GRADE框架，ApaI与MS关联的证据确定性为中等。
3.2 FokI（rs2228570）多态性与MS风险
共纳入11项研究评估FokI（rs2228570）多态性与MS易感性的关联。总人群中，多个遗传模型观察到统计学显著关联。等位基因模型中，固定效应模型显示MS风险升高（OR=1.35，95%CI 1.19–1.52，p＜0.0001），但随机效应模型下关联减弱且无统计学意义（OR=1.28，95%CI 1.00–1.63，p=0.0521）。显性模型固定效应OR=1.36（95%CI 1.16–1.59，p=0.0002），随机效应模型无统计学意义（OR=1.27，95%CI 0.96–1.66，p=0.0916），提示分析结果存在不一致性。隐性模型和纯合模型在固定效应和随机效应下均显示统计学显著关联，隐性模型固定效应OR=1.62（95%CI 1.26–2.07，p=0.0001）、随机效应OR=1.80（95%CI 1.19–2.71，p=0.0055）；纯合模型固定效应OR=2.04（95%CI 1.52–2.73，p＜0.0001）、随机效应OR=2.04（95%CI 1.37–3.04，p=0.0004）。杂合模型固定效应OR=1.21（95%CI 1.02–1.44，p=0.0265），随机效应模型无统计学意义（OR=1.17，95%CI 0.91–1.50，p=0.2120），进一步体现模型依赖性。
按种族分层的分析中，FokI与MS易感性的关联在不同人群中存在差异。阿拉伯人群中多数遗传模型无一致关联，仅在隐性和纯合模型下检测到统计学显著关联。伊朗人群中主要在显性和杂合模型下观察到统计学显著关联，隐性和纯合效应证据一致性较弱。土耳其人群中在隐性和纯合模型下识别到统计学显著关联，而等位基因、显性和杂合模型无一致关联。这些发现进一步支持人群特异性效应和模型依赖性关联的存在。
总体而言，多项分析存在异质性，提示研究间效应估计值存在变异性，但留一法敏感性分析中合并估计值保持稳定。漏斗图观察和Egger回归检验未提示发表偏倚，但因研究数量处于临界水平，该结果需谨慎解读。根据GRADE框架，FokI多态性与MS关联的证据确定性随遗传模型不同为低到中等。
3.3 TaqI（rs731236）多态性与MS风险
共纳入13项研究评估TaqI（rs731236）多态性与MS易感性的关联。总人群中观察到模型依赖性和不一致的关联。等位基因模型中，固定效应模型显示统计学显著关联（OR=1.35，95%CI 1.22–1.50，p＜0.0001），随机效应模型无统计学意义（OR=1.25，95%CI 0.74–2.12，p=0.399）。显性模型固定效应OR=1.47（95%CI 1.27–1.71，p＜0.0001），随机效应模型无统计学意义（OR=1.41，95%CI 0.75–2.65，p=0.2824），同样体现模型依赖性。隐性模型、纯合模型和杂合模型均呈现类似的不一致模式，固定效应模型有统计学意义，随机效应模型无统计学意义。按种族分层的分析中，阿拉伯或土耳其人群未在各遗传模型中观察到一致关联。伊朗人群在部分选定模型（尤其是显性和杂合模型）下观察到统计学显著关联，其余模型结果不一致且稳健性不足。总体而言，这些发现提示该多态性缺乏跨人群和跨遗传模型的一致关联。
总体而言，多数模型存在显著异质性，但留一法和排除偏离HWE研究的敏感性分析未实质性改变合并估计值。漏斗图观察和Egger回归检验未提示发表偏倚，但因研究数量处于临界水平，该结果需谨慎解读。根据GRADE框架，TaqI多态性与MS关联的证据确定性随遗传模型不同为低到中等。综上，TaqI多态性的证据不一致，需谨慎解读。
3.4 BsmI（rs1544410）多态性与MS风险
共纳入10项研究评估BsmI（rs1544410）多态性与MS易感性的关联。总人群中任何遗传模型下均未观察到统计学显著关联。等位基因模型固定效应OR=1.05（95%CI 0.94–1.18，p=0.3619）、随机效应OR=1.02（95%CI 0.81–1.29，p=0.8479）。显性模型、隐性模型、纯合模型和杂合模型的固定效应和随机效应OR均接近1，p值均大于0.05。多数模型存在显著异质性，但留一法敏感性分析未实质性改变合并估计值。按种族分层的分析中，阿拉伯或土耳其人群各遗传模型均无显著关联。伊朗人群在部分固定效应分析中出现临界或模型特异性关联，但随机效应模型下不稳健，因此判定为不一致。
总体而言，多项分析存在显著异质性，但敏感性分析中合并估计值保持稳定。漏斗图观察和Egger回归检验未提示发表偏倚，但因研究数量处于临界水平，该结果需谨慎解读。根据GRADE框架，BsmI多态性与MS关联的证据确定性随遗传模型不同为低到中等。
3.5 维生素D受体多态性与PD和AD风险：探索性分析
针对AD的荟萃分析基于有限数量的研究（n=2）。ApaI（rs7975232）多态性在所有遗传模型中均未观察到与AD易感性的统计学显著关联，等位基因模型固定效应OR=1.09（95%CI 0.84–1.40，p=0.5193）、随机效应OR=1.10（95%CI 0.80–1.51，p=0.5541），无异质性。其余模型结果同样无统计学意义，部分模型存在异质性且对单篇研究的剔除敏感。根据GRADE框架，ApaI与AD关联的证据确定性为极低，需谨慎解读。
TaqI（rs731236）多态性在所有遗传模型中均未检测到与AD易感性的统计学显著关联，各模型OR均接近1，p值均大于0.05，无显著异质性。根据GRADE框架，TaqI与AD关联的证据确定性为极低，证据基础有限，需谨慎解读。
VDR FokI（rs2228570）和BsmI（rs1544410）多态性与AD的证据限于土耳其人群的1项病例对照研究，该研究中FokI和BsmI的基因型和等位基因频率比较OR均接近1，p值＞0.05，无显著关联。总体而言，VDR多态性与AD的可用证据稀少、不一致，属于探索性发现。
针对PD的荟萃分析基于有限数量的ApaI（rs7975232）研究（n=2）。等位基因模型固定效应和随机效应均显示PD风险升高（OR=1.31，95%CI 1.05–1.63，p=0.0161），无异质性。显性模型同样有统计学意义（固定效应OR=1.45，95%CI 1.07–1.97，p=0.0181；随机效应OR=1.45，95%CI 1.07–1.97，p=0.0184），无异质性。隐性模型无统计学意义，纯合模型和杂合模型有统计学意义且无异质性。但上述发现基于有限数量的研究，属于探索性结果，根据GRADE框架，ApaI与PD关联的证据确定性为极低。
VDR FokI（rs2228570）、TaqI（rs731236）和BsmI（rs1544410）多态性与PD的证据限于2项病例对照研究（土耳其和埃及人群）。FokI在两篇研究中基因型或等位基因分析均无统计学意义，但因埃及研究未单独报告杂合子和纯合子次要等位基因携带者的基因型计数，无法进行定量合并。TaqI和BsmI的相关分析也均未显示显著关联。总体而言，VDR多态性与PD的可用证据有限且不一致，应解读为探索性发现。
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讨论
本系统评价和荟萃分析综合了MENA&T人群中VDR基因多态性ApaI、TaqI、BsmI、FokI与MS、PD、AD风险的现有证据。结果显示不同多态性、疾病和人群间的关联存在异质性，部分具有模型依赖性，凸显了在高维生素D缺乏流行率和独特祖先背景地区开展人群特异性遗传流行病学的重要性。
针对MS，ApaI显示出一致的关联证据，FokI在特定遗传模型下存在关联，且随机效应假设下ApaI的效应估计值仍具统计学意义，而FokI的结果未在所有分析方法中复现一致性。这些关联在阿拉伯和伊朗人群中尤为明显，土耳其亚组未观察到一致关联。从流行病学角度看，该模式提示人群背景可能存在效应修饰，而非普遍存在的遗传易感性。等位基因频率差异、连锁不平衡结构、近亲婚配率差异和未测量的环境暴露（尤其是维生素D状态）均是观察到的异质性的合理来源。维生素D缺乏与MS风险的流行病学关联，以及VDR依赖性免疫调节作用的实验数据，为这些发现的生物学合理性提供了支持。相比之下，TaqI表现出模型依赖性和不一致的关联且异质性显著，BsmI在任何模型中均未显示与MS风险的一致关联。但伊朗研究集中的异质性提示需谨慎解读，人群亚结构、小样本量和残余混杂可能影响合并估计值。还需注意，本研究评估了多个多态性、遗传模型和亚组分析，增加了I类错误的风险。虽然可采用Bonferroni校正等方法，但此类校正在遗传模型不独立的荟萃分析场景中过于保守，因此更侧重跨遗传模型一致且在固定效应和随机效应假设下均稳健的发现，孤立的统计学显著结果（尤其是未在多模型中复现的结果）均被谨慎解读。此外，跨种族人群统一等位基因编码的假设是一种简化，人群特异性等位基因频率差异（如某人群的次要等位基因可能是另一人群的主要等位基因）若功能等位基因存在差异，可能引入方向性偏倚。尽管研究人员系统协调了等位基因编码，但缺乏个体水平数据无法正式评估人群特异性等位基因效应，这是本研究的重要局限性。
针对AD，基于有限研究的荟萃分析未显示ApaI或TaqI的统计学显著关联，FokI和BsmI的证据限于单篇研究，无法得出稳健结论。针对PD，ApaI在显性和纯合模型下显示PD风险升高，但FokI、TaqI和BsmI在有限的可用研究中无一致关联。AD和PD的研究数量有限，降低了结论的稳健性，凸显需要在这些人群中开展更多遗传关联研究。因此，上述结果应解读为探索性发现。
多项荟萃分析显示研究间变异程度较高，尤其是TaqI，多数遗传模型I2值超过80%–90%。这种异质性可能源于多方面因素：第一，研究纳入MENA&T地区的不同人群（阿拉伯、伊朗、土耳其群体），遗传背景、等位基因频率和连锁不平衡模式存在差异，可能以不同方式影响TaqI与疾病的关联；第二，方法学异质性来自基因分型平台差异（PCR-RFLP、TaqMan assay、MassARRAY）、MS诊断标准差异（2001年、2010年、2017年McDonald标准或未明确说明）以及病例样本量差异（50–382例）；第三，未测量的环境混杂因素——尤其是MENA&T各国间和各国内部差异显著的维生素D状态——可能与TaqI基因型交互产生人群特异性效应；第四，部分研究（如Narooie-Nejad等）的效应量（OR＞10）差异极大，可能反映了小样本量和随机变异。研究人员通过随机效应建模、按种族亚组分析、敏感性分析（留一法）和排除偏离HWE的研究处理异质性，但残留的无法解释的异质性仍然存在，限制了TaqI关联结论的强度。
解读结果时需考虑多项方法学和背景因素。第一，多数分析存在显著的研究间异质性，尤其在伊朗队列为主的MS分析中，提示人群结构、亚族异质性和背景暴露可能修饰遗传关联。这种异质性反映了基因分型方法、诊断标准、对照选择和潜在人群亚结构与混合的差异。第二，NOS最初为观察性流行病学研究设计，未涵盖遗传关联研究特有的偏倚，包括人群分层（病例和对照间祖先的系统差异）、基因分型错误或检出率问题、对照组HWE偏离（可能提示基因分型误差或人群结构）以及假定遗传模型的恰当性。更专门的工具如Q-Genie（遗传关联研究质量）工具或威尼斯标准用于遗传关联可信度评估，可提供遗传研究更细粒度的质量评价。研究人员在解读统一的NOS高分时已考虑这些局限性，强调高NOS评分不等同于不存在遗传研究特有的偏倚。GRADE评估的证据确定性为极低到中等，这反映了观察性遗传关联研究的固有局限，包括合并估计值的不精确性和小样本量，尤其PD和AD的可用研究数量有限，导致检测MS以外适度遗传效应的统计效力受限。第三，荟萃证据基础严重偏向MS，
