综述：甲状腺激素与代谢灵活性：能量稳态的组织特异性调控

《Frontiers in Physiology》：Thyroid hormones and metabolic flexibility: tissue-specific control of energy homeostasis

　　

甲状腺激素（THs）是能量代谢的核心调节因子，传统上被视为基础代谢率（BMR）和全身能量消耗的关键决定因素。除了经典的系统性效应外，现在明显的是，TH作用受到组织特异性机制的显著影响，这些机制调节细胞内激素可用性和信号传导。这些过程使得代谢活动能够进行精细调节和生理状态特异性控制。在本综述中，研究人员综合了关于THs在能量稳态中作用的最新知识，特别关注调节局部三碘甲状腺原氨酸（T₃）信号传导的机制。研究人员讨论了激素转运、脱碘酶介导的细胞内激活和失活以及受体介导的转录反应如何整合，决定TH在靶组织中的作用强度和时机。这种时空调节支持代谢灵活性，使得在多种生理条件下能够协调控制底物利用、线粒体功能和能量消耗。研究人员进一步研究了TH信号如何响应关键代谢挑战（包括体育锻炼、体重和脂肪量变化以及昼夜节律）而被调节。在运动期间，TH信号的局部激活，特别是通过2型脱碘酶（D2），促进线粒体适应、肌肉重塑和提高代谢效率。在肥胖情况下，THs与脂肪源性信号（如瘦素）之间的相互作用影响控制能量平衡的中枢和外周通路，尽管这些机制在瘦素抵抗状态下可能受损。同时，下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的昼夜节律调节和外周TH代谢为代谢控制增加了一个额外的时间维度，允许在一天中局部调节TH作用。通过整合分子、生理和系统观点，本综述强调了THs作为代谢灵活性背景依赖性调节因子的概念，并强调了它们作为代谢紊乱干预靶点的潜力。

**1 引言**
甲状腺激素（THs）是生长、发育和代谢稳态的基础调节因子，在多个生理背景下协调细胞和全身能量平衡。THs通过作为基础代谢率（BMR）的关键决定因素并影响全身能量消耗来调节能量代谢，其代谢效应涵盖热量摄入、脂质动员与氧化、胆固醇周转、糖异生和糖酵解等途径。THs传统上被视为代谢刺激物，通过增加线粒体活性、ATP周转和产热来促进能量消耗。在器官水平，THs增强肝脏、骨骼肌（SkM）、心脏和脂肪组织等组织中的代谢活动。这种双重性突出了THs在代谢灵活性中的核心作用，即细胞和组织根据营养可用性、能量需求和激素信号动态调整底物利用和能量产生的能力。在肝脏中，THs刺激糖异生和生酮作用，为大脑和SkM等外周组织提供能量底物，同时促进脂肪酸β-氧化和线粒体呼吸，增加耗氧量，并在碳水化合物供应充足时促进从头脂肪生成和甘油三酯合成。在脂肪组织中，THs调节白色脂肪组织（WAT）中的脂质周转，并通过诱导解偶联蛋白1（UCP1）增强棕色脂肪组织（BAT）的产热能力，增加产热并促进能量消耗。在SkM中，THs刺激葡萄糖摄取和糖酵解通量，促进纤维类型向更快糖酵解表型转变，并调节线粒体含量和功能，共同影响基础ATP需求。此外，通过控制肌浆网钙ATP酶（SERCA）和钠钾（Na⁺-K⁺）泵及K⁺通道的表达，THs调节肌肉收缩、兴奋-收缩耦联和能量消耗。在心脏中，THs调节心肌结构和收缩性，同时维持线粒体生物发生和氧化代谢，从而促进全身代谢率。
THs的代谢效应源于多个器官的协调作用，并受到营养和激素信号的强烈影响。在能量缺乏期间，下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的抑制降低循环TH水平并降低BMR，作为保存能量的适应性反应。相反，营养可用性和脂肪源性信号（如瘦素）刺激促甲状腺激素释放激素（TRH）的产生并支持TH分泌，从而维持能量消耗。因此，TH依赖的代谢率控制是动态的：在热量限制期间减弱以降低能耗，而在热量过剩期间保持活跃以促进碳源处理、能量分配和剩余燃料的重新分布。
机制上，THs的代谢效应由基因组和非基因组途径介导。经典的基因组观点认为，与TH受体（TRs）结合的三碘甲状腺原氨酸（T₃）是TH依赖转录反应的主要驱动因素。同时，在一些细胞类型中报道了THs的核外非基因组作用，这些作用通过与不同的TH结合伙伴蛋白相互作用介导快速效应。总之，这些途径支持TH作用在空间和时间上受到调节，其代谢后果不仅仅取决于循环激素浓度。
在本综述中，研究人员综合了关于THs作为代谢调节因子的最新知识，整合了系统性和外周作用机制。与以往涉及TH信号和代谢的综述不同，本工作提出了一个整合性和背景依赖性的框架，其中细胞内TH调节（通过转运蛋白、脱碘酶和受体）在特定生理状态（包括运动、肥胖和昼夜节律时间）下与代谢灵活性功能关联。研究人员提出，THs的代谢效应最好在细胞内激素可用性和信号传导的状态依赖性调节框架中理解，其中代谢灵活性更少受循环TH水平支配，而更多受细胞内T₃信号的组织特异性调节支配。因此，研究人员讨论了TH作用如何在生理和病理生理状态（包括运动、肥胖和昼夜节律）下被调节，特别强调控制代谢灵活性的机制。为整合概念，提出了一个统一示意图模型，其中甲状腺激素转运、脱碘酶介导的细胞内激活和受体介导的信号传导分层组织，以驱动运动、肥胖和昼夜节律时间等生理条件下的背景特异性代谢输出。

**2 细胞内甲状腺激素信号的时空控制**
THs的代谢作用关键取决于特定组织内细胞内激素可用性的调节。因此，必须将系统性TH产生与局部调节机制（在细胞内微环境中微调激素水平和信号）一起考虑。甲状腺在HPT轴和碘可用性控制下决定甲状腺素（T₄）和T₃的循环浓度，但外周TH作用取决于碘甲状腺氨酸脱碘酶、膜转运蛋白和TRs的协调活动。2019年，Bianco等人将这一概念形式化为“TH作用三联体”（TH action TRIAD），整合了跨膜转运、细胞内脱碘和受体结合，作为在组织水平上调节TH信号的三个主要调节节点。该框架强调TH生物学不仅仅是血清激素水平的函数，而是激素进入、局部激活或失活以及转录解码在空间和时间上协调以匹配组织特异性生理需求的过程。在代谢方面，这种组织允许不同器官根据发育阶段、营养状态、环境输入和能量需求校准细胞内T₃信号，实现能量分配弹性。

**2.1 脱碘酶作为细胞内T₃和组织特异性代谢适应的调节器**
脱碘酶是含硒半胱氨酸的酶，催化THs的激活和失活，在TH作用的代谢调节中处于核心位置。三种同工型——1型（D1）、2型（D2）和3型（D3）脱碘酶——在组织间差异分布，并对细胞内激素信号产生不同影响。D1和D2催化T₄的外环脱碘产生生物活性T₃，独立于循环激素水平放大TH信号。相反，D3通过将T₄转化为反式T₃（rT₃）和T₃转化为3,3′-二碘甲状腺氨酸（T₂）终止TH作用，从而减弱T₃依赖的转录反应。通过这种互逆组织，脱碘酶充当局部调节器，使细胞内T₃可用性适应发育、环境和代谢信号。
脱碘酶表达高度器官特异性和时间调节性，提供对TH信号强度和时机的精确控制。其活性依赖于硒半胱氨酸掺入，由硒半胱氨酸（SECIS）插入序列结合蛋白2（SBP2）介导。SBP2突变会损害脱碘酶功能，导致包括TH代谢改变、生长迟缓、神经发育缺陷和不育在内的多系统表型，强调脱碘酶依赖性TH激活的生理重要性。
在三种同工型中，D1主要在肝脏、肾脏和甲状腺中表达，对循环T₃产生有显著贡献。由于D1位于质膜，它便于与血液交换激素代谢物，从而影响系统性TH稳态。此外，D1被认为充当碘清除剂，促进从碘甲状腺氨酸代谢物中回收碘，有助于维持全身碘平衡。药理性抑制D1或影响其功能的遗传变异会导致血清rT₃升高和T₃/T₄比值改变。总之，这些发现表明D1主要通过其清除剂功能塑造循环TH环境并维持全身碘平衡，而其微调细胞内代谢信号的作用相对于D2较为有限。
相比之下，D2是细胞内T₃产生和代谢调节的主要决定因素。位于内质网的D2在细胞内生成T₃，从而独立于血浆激素水平直接影响核受体占据和下游基因表达。D2在代谢活跃组织中高表达，包括BAT、SkM、大脑和骨骼，支持与能量消耗和代谢物利用相关的特定功能。与D1不同，D2对经典抗甲状腺药物相对不敏感。尽管已探索药理性调节D2活性，但缺乏选择性且临床适用的抑制剂目前限制了在体内特异性靶向D2依赖TH信号的能力。这一观点在代谢疾病中尤其相关，其中组织限制性操控细胞内T₃可能在不引起心脏或骨骼并发症的情况下改善能量平衡。
D2代谢相关性的一个典型例子是冷诱导产热。冷暴露激活交感神经系统，并通过环腺苷一磷酸（cAMP）依赖途径刺激BAT中D2表达。这导致局部T₃产生迅速增加、TR占据率提高以及UCP1等产热基因的诱导。在此背景下，D2介导的T₃生成对于BAT代谢的完全激活不可或缺。尽管循环T₃有助于产热能力，但局部产生的T₃库是最大程度诱导产热程序以及协调调节线粒体活性、脂肪生成和燃料利用相关基因所必需的。
除BAT外，D2还在SkM、肺和中枢神经系统（CNS）等其他组织中对代谢调节有贡献。其表达在发育过程中和响应代谢刺激而变化，允许TH信号的时间适当激活。在胚胎发生期间，D2和D3表达建立局部T₃梯度，这对正常器官发育至关重要。在人脑中，这些酶在不同区域的差异表达产生局部T₃可用性的显著差异，对神经发育过程至关重要。类似D2活性的发育激增已在耳蜗和肝脏中报道，强化了局部T₃生成对代谢活跃组织协调成熟所需的原则。
相比之下，D3主要作为TH作用的负调节因子。它在发育过程中显著表达，并常在增殖、重塑或代谢需求减少的病理背景下被重新激活。在肿瘤中，D3过表达可诱导消耗性甲状腺功能减退，即过度TH失活需要高剂量激素替代。除这种系统性效应外，D3在多种恶性肿瘤中常上调，包括皮肤基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC），在这些肿瘤中受p53调节并促进过度增殖程序。在肥厚性心肌中，D3活性增加降低局部T₃可用性并导致心脏代谢改变。在皮肤中，Hedgehog信号诱导的D3降低TH作用，通过去抑制T₃敏感基因（如Cyclin D1）而有利于角质形成细胞增殖。这些例子说明D3不仅仅是被动失活酶，而是局部代谢和增殖程序重塑的积极参与者。
D2和D3的互调在下丘脑尤为重要，其中局部TH信号影响摄食行为、能量消耗、神经内分泌功能以及对营养状态的适应性反应。禁食增加下丘脑D2活性，可能有助于抑制促甲状腺激素释放激素（TRH）表达，将能量状态与HPT轴调节联系起来。相反，下丘脑脱碘酶表达变化与冬眠和光周期依赖的代谢适应有关。与此一致，D3缺陷小鼠显示下丘脑TH信号增加，同时能量消耗改变、脂肪减少和昼夜节律紊乱，强调局部TH失活在维持代谢稳态中的重要性。类似的D2和D3动态相互作用已在癌症中描述，其中时间调节的表达模式已被报道，D3在肿瘤发生早期占主导，而D2在后期变得更加突出，表明脱碘酶转换在控制肿瘤进展中的作用，以及在SkM再生中，当生肌程序以D3初始激增为特征时，D3维持肌肉细胞增殖和扩增，随后D2表达上升促进T₃依赖的生肌分化。
脱碘酶的人体代谢相关性也得到遗传研究的支持。脱碘酶基因（DIOs）的单核苷酸多态性（SNPs）可扰乱细胞内TH信号，并与代谢表型相关。最广泛研究的例子是DIO2的常见Thr92Ala变体，存在于约12-36%的人群中。该变体与提示组织水平TH作用降低的特性相关，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压。机制上，Thr92Ala似乎损害D2催化效率和/或细胞内加工，从而减少D2表达组织（如SkM、脂肪组织和大脑）中的T₃生成。小鼠研究进一步支持该变体可减弱局部TH信号的观点。Thr92Ala-D2的代谢影响也可能取决于与其他遗传背景的相互作用。例如，同时携带Thr92Ala-D2和β₃-肾上腺素能受体中Trp64Arg多态性（减少cAMP生成）的个体表现出体重指数增加。这一观察表明，局部TH激活受损可能与减弱的肾上腺素能信号协同影响体重和能量消耗。然而，这些发现并非在所有人群中一致重复，引发了对其普适性的担忧。值得注意的是，一项涉及超过12,500名个体的大型队列研究未发现Thr92Ala D2多态性与甲状腺参数改变、生活质量下降或代谢综合征之间的关联，无论是在一般人群还是接受TH替代治疗的个体中。这种不一致可能反映了TH调节的复杂性和冗余性，以及环境、营养和遗传修饰因子的贡献。尽管如此，现有证据清楚支持脱碘酶是代谢灵活性的主要决定因素，使组织能够根据发育阶段、环境挑战和能量可用性调整TH信号。

**2.2 激素进入和信号执行的协调控制：代谢调节中的转运蛋白和受体**
细胞内TH信号的启动需要跨质膜的调节性激素转运。尽管THs具有亲脂性，但依赖于特定膜转运蛋白进入细胞，使转运蛋白表达成为细胞内激素作用的重要决定因素。单羧酸转运蛋白（MCT8和MCT10）、有机阴离子转运多肽1C1（OATP1C1）、SLC17A4以及L型氨基酸转运蛋白1和2（LAT1和LAT2）介导THs跨细胞膜的双向运动。这些转运蛋白优先处理T₄和T₃的少量游离部分，而大多数循环激素与甲状腺素结合球蛋白或转甲状腺素蛋白结合，因此不直接用于细胞摄取。因此，细胞内TH可用性更少取决于总循环激素浓度，而更多取决于组织特异性转运能力。
TH转运蛋白的表达和活性在组织间差异显著，提供了另一层代谢调节。通过控制激素进入和流出，它们塑造细胞内TH库，从而影响T₃依赖转录反应的强度和持续时间。这在代谢活跃组织中尤为重要，其中需要精确调整细胞内激素可用性以协调能量消耗、底物选择以及对营养或环境变化的适应。
TH转运蛋白的代谢重要性由遗传缺陷清楚说明。MCT8（由SLC16A2基因编码）的失活突变导致Allan-Herndon-Dudley综合征，这是一种严重的X连锁疾病，特征为TH进入大脑缺陷。受影响个体显示血清T₃升高、T₄降低以及正常或轻微升高的促甲状腺激素（TSH）水平，揭示了循环激素水平与组织内TH作用之间的深刻分离。从代谢角度看，MCT8缺陷表明，转运缺陷创造了分隔的TH状态：一些外周组织暴露于相对T₃过量，而大脑经历深刻的TH剥夺。这种不匹配不仅产生严重神经损伤，还通过影响底物分配、组织代谢和能量消耗改变系统性代谢稳态。动物研究强化了这一概念。Mct8敲除小鼠显示肝脏中T₃作用增强，大脑中信号减少，伴随脂质和葡萄糖代谢失调、能量消耗增加和脂肪减少。MCT8和OATP1C1联合缺失更接近地重现了人类表型，并强调了转运蛋白在建立适当组织TH分布中的协作作用，特别是在血脑屏障处。
一旦TH进入细胞，其代谢效应最终由TRs——TRα和TRβ（分别由THRA和THRB基因编码）执行，它们将细胞内T₃可用性转化为转录反应。TRα和TRβ从早期胚胎发生开始表达，并呈现组织特异性模式，这构成了TH作用异质性的基础。TRα在SkM、心脏、骨骼和BAT中占主导，而TRβ在肝脏、垂体、下丘脑和CNS特定区域高表达。这种差异分布使THs能够以器官特异性方式调节能量消耗、碳源代谢和内分泌反馈。
TRs信号本身也受到调节。THs可以以组织依赖方式调节TRs表达，受体活性进一步受翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化和SUMO化）影响。这些过程影响受体稳定性、定位和转录活性，从而在变化的生理条件下微调细胞对TH的响应性。
受体介导信号的代谢重要性由THRA或THRB基因突变引起的甲状腺激素抵抗（RTH）综合征强调。THRB突变，特别是在配体结合域，损害垂体负反馈并导致循环TH水平升高，伴TSH不适当正常或升高。然而，尽管存在系统性甲状腺毒症，患者表现出TRβ主导组织（包括肝脏和垂体）中TH作用减弱，并常出现血脂异常、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病。同时，升高的循环TH过度刺激TRα丰富组织，导致BMR增加、心动过速和骨转换加速。这一表型说明受体亚型分布如何决定异常TH信号的代谢后果。相比之下，THRA突变主要损害TRα介导的反应，产生类似组织内甲状腺功能减退的表型。患者常表现为BMR降低、心动过缓、便秘、血脂异常以及骨骼和神经发育异常。这些表现与肌肉、心脏、胃肠道和大脑中TH作用减弱一致，进一步强调了TRα在维持基础能量消耗和代谢张力中的重要性。再次，循环TH值仅轻度异常，强调受体功能而非单纯血清激素水平决定代谢表型。
在分子水平，TR依赖的代谢调节超越了直接激活经典TH响应基因。尽管一些靶标包含明确定义的TH反应元件（TREs），THs的代谢转录足迹要广泛得多。这种扩增可能涉及转录因子、非编码RNA和表观遗传调节剂的次级诱导。特别相关的例子包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）和雌激素相关受体α（ERRα）的诱导，促进线粒体生物发生和氧化代谢，以及涉及Sirtuin 1（SIRT1）途径的激活，进一步扩展了TH依赖的细胞代谢控制。因此，受体不仅仅传递TH信号，还通过更广泛的代谢转录网络放大信号。
总之，转运蛋白和受体定义了TH依赖代谢调节中两个紧密相连的检查点：一个控制激素进入细胞，另一个控制细胞内T₃信号的转录解读。它们的整合确保组织代谢响应局部生理需求而非单纯血清激素水平。

**2.3 细胞内T₃缓冲系统与代谢信号的组织特异性振荡**
T₃与TRs结合的亲和力大约是T₄的20倍，因此是基因组TH作用的主要介质，尽管T₄可能发挥有限的基因组和非基因组效应。尽管对受体介导信号进行了广泛研究，但T₃从细胞质运输到细胞核的机制仍不完全清楚。已经提出了T₃的核-细胞质梯度，但尚缺乏直接实验证明。此外，T₃可能与细胞质TRs相互作用并加速其核转位，表明细胞内运输本身可能影响转录反应的时间。
另一个调节层由低容量、高亲和力的细胞质T₃结合蛋白提供。类似于血浆TH结合蛋白，这些细胞内因子在细胞质中建立结合与游离T₃之间的平衡。由于只有游离部分可用于核输入和受体结合，细胞内TH信号不仅取决于总组织T₃含量，还取决于激素保持生物可利用的比例。这一区别在代谢上很重要，因为它意味着具有相似总T₃浓度的组织可能因其细胞内缓冲能力而在有效TH信号上存在显著差异。
这一概念在肝脏和肾脏等组织中特别相关，这些组织含有相对高水平的细胞内T₃以及特异性结合蛋白，包括肝脏中的μ-晶状体蛋白（CRYM）和肾脏中的NADPH依赖性细胞质T₃结合蛋白（CTBP）。这些蛋白可能充当细胞内储库，稳定T₃并调节其释放动力学。原则上，这种缓冲系统可能产生细胞内游离T₃可用性的振荡，从而响应代谢信号塑造TH信号的幅度和持续时间。这可能对糖异生、脂质代谢和线粒体功能等过程产生重要后果。然而，这些蛋白是仅作为被动储库还是更积极地调节细胞内T₃运输仍无定论。
细胞质T₃结合蛋白的生理相关性得到了人类遗传学（尽管是间接的）支持。消除T₃结合的罕见CRYM突变与感音神经性耳聋相关，尽管尚未建立与TH信号改变的直接因果联系。即便如此，这些观察表明细胞内T₃缓冲可能具有有意义的器官特异性效应。
总之，细胞质T₃结合蛋白可能构成TH作用的第四个调节层，补充了转运、脱碘和受体信号。通过调节细胞内游离与结合激素之间的平衡，它们可能影响细胞内T₃作用的时空谱，为TH依赖的代谢调节增加进一步的精度。

**3 甲状腺激素与运动作为代谢灵活性的决定因素**
运动和THs是紧密相连的代谢灵活性调节因子，两者都塑造能量消耗、底物利用和对生理应激的适应性反应。SkM作为能量消耗的主要场所和主要的TH响应组织，代表着内分泌和机械刺激汇聚的关键界面。TH信号与运动之间的相互作用是双向的：运动调节全身和局部TH可用性，而THs反过来决定对体力活动的代谢适应效率。这种互惠互动对于维持代谢稳态和优化不同能量需求下的表现至关重要。

**3.1 运动对循环TH水平的影响**
体力活动构成一种强大的生理应激源，作用于HPT轴，该轴是调节代谢应激反应的甲状腺多环控制回路的核心组成部分。急性运动，特别是高强度活动，暂时增加循环TSH、T₃和T₄水平，反映HPT轴激活和支持增加能量消耗的快速内分泌反应。相反，慢性运动或长期能量缺陷与循环TH水平的正常化或降低相关，代表保存能量平衡和防止过度分解代谢的适应性机制。因此，运动诱导甲状腺功能的动态调节，特征为初始激活后TH信号的重新校准。重要的是，这些系统性变化并未完全捕捉运动期间THs的代谢效应，后者主要由细胞内激素激活的外周调节（特别是在SkM中）决定。

**3.2 运动诱导的脱碘酶活性调节**
在运动中，由于分泌增加或外周D2依赖的5′-脱碘酶活性增加，T₃血清水平显著升高，而T₄水平未受影响。D2的这种调节源于汇聚于DIO2基因表达的细胞途径的激活。例如，D2在肌肉中受儿茶酚胺、蛋白激酶A（PKA）-cAMP途径、多酚和蛋白酶体抑制剂、胆汁酸、胰岛素和胰岛素增敏剂正向调节；受其天然底物T₄和肿瘤坏死因子α（TNF-α）负向调节。急性高强度运动通过β-肾上腺素能信号增加SkM中D2活性和D2 mRNA表达，将交感激活与局部TH激活联系起来。这种D2介导的T₃产生的瞬时增加对于启动肌肉重塑和代谢适应所需的适应性转录程序至关重要。遗传模型已证明该途径的功能重要性：肌肉特异性破坏D2会损害运动诱导的适应并损害肌肉再生，强调局部产生的T₃对正常肌肉功能的必要性。这些发现支持D2作为时间性“代谢开关”的概念，使SkM在需要增加代谢输出时迅速增强TH信号。

**3.3 TH在线粒体适应和耐力中的作用**
线粒体是细胞生物能量学和代谢稳态的核心调节因子，其功能受到THs的严格控制。通过基因组和非基因组机制，THs调节线粒体活性，影响氧化磷酸化、底物利用和活性氧（ROS）动力学。在运动中，TH依赖信号有助于线粒体重塑和耐力能力。这一过程的关键介质是PGC-1α，一种线粒体生物发生和氧化代谢的主调节因子，其表达和活性在转录和转录后水平均受T₃刺激。运动期间D2诱导的T₃产生促进PGC-1α激活，将局部TH激活与线粒体扩增和有氧能力改善联系起来。此外，THs通过调节解偶联蛋白（如UCP3）影响线粒体效率，UCP3在SkM中调节能量耗散和产热。T₃对线粒体的另一个效应是从慢肌纤维向快肌纤维的转换，这对适应肌肉运动活动至关重要。THs还调节自噬（包括线粒体自噬），促进受损线粒体的清除并在收缩和恢复的重复循环中维持线粒体质量。这种线粒体生物发生和更新的整合对于维持肌肉表现和预防代谢功能障碍至关重要。

**3.4 TH作为运动诱导代谢可塑性的介质**
SkM表现出显著的代谢可塑性，允许在运动响应中快速调整ATP产生和底物利用。THs通过协调脂质代谢、葡萄糖利用和膜组成在这一适应能力中发挥核心作用。TH信号增强胰岛素敏感性并促进SkM中的脂质重塑，包括将单不饱和脂肪酸（如油酸）掺入膜磷脂中。这种修饰改善膜流动性并促进葡萄糖转运蛋白易位，从而优化运动期间的葡萄糖摄取。此外，THs诱导肌肉纤维的代谢重编程，特征为PKM2表达高于PKM1同工型（典型于训练的Myosin Heavy Chain isoform IIx (MHC-IIx)丰富快纤维），以及LDHA高于LDHB同工型，与氧化磷酸化（OxPhos）向糖酵解的转变相关。通过这些机制，THs使SkM高效适应运动刺激，增强表现和代谢弹性。
除肌肉外，运动的生理响应涉及更广泛的整合网络，连接甲状腺功能、肠道微生物组和线粒体活性。这种协调适应可概念化为甲状腺-肠道-线粒体轴的非稳态调节，其中多个器官动态调整以在运动诱导应激下维持代谢平衡。在此框架内，甲状腺和肠道功能紧密相连。THs调节肠道生理的关键方面，包括肠道蠕动、管腔pH、胆汁酸分泌和营养吸收，从而有助于维持微生物多样性和肠道稳态。反之，肠道微生物组主动调节TH信号。通过这些机制，微生物组有助于优化运动期间的底物利用、产热能力和整体代谢效率。重要的是，甲状腺状态破坏可损害这一轴，导致肠道生理和微生物组成改变。这种不平衡可能有利于机会性或致病性物种的扩增并促进生物膜形成，最终损害肠道和代谢健康。

**4 甲状腺激素与体重的复杂关系**
尽管运动突出了急性适应灵活性，但肥胖等慢性能量状态揭示了该系统如何失调。THs与体重之间的关系复杂且双向，反映了整合内分泌、代谢和行为途径共同调节能量平衡的机制。尽管TH过量通常与体重减轻和能量消耗增加相关，TH缺乏与体重增加和代谢率降低相关，但这些关联并非线性。特别是在代谢综合征中，常观察到TH信号改变，其中TH状态的微妙变化与代谢稳态受损相关。这些观察表明，TH作用（而非循环激素水平本身）在肥胖及相关代谢疾病的病理生理中起关键作用。
除调节能量消耗外，THs还通过中枢机制影响摄食行为。在下丘脑水平，TH信号调节涉及食欲控制的神经肽系统，包括黑皮质素途径，从而有助于整合能量摄入与外周代谢需求。这一中枢作用将THs置于协调能量稳态的广泛神经内分泌网络中。
该网络的关键组成部分是脂肪组织与TH信号之间的串扰，主要由瘦素介导。瘦素是一种脂肪细胞源性激素，其循环水平反映脂肪量和长期能量储存。作为能量状态的信号，瘦素调节食物摄入和能量消耗。其缺失在人类和动物模型中导致严重肥胖，可通过瘦素替代逆转，强调了其在能量稳态中的基础作用。在中枢水平，瘦素作用于表达瘦素受体的下丘脑神经元，特别是阿片-黑素细胞皮质素原（POMC）神经元，刺激α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）产生，抑制食欲并增加能量消耗。
重要的是，瘦素还与HPT轴相互作用。通过刺激下丘脑中TRH产生，瘦素促进TSH分泌并支持TH产生，从而将脂肪量与甲状腺功能联系起来。这种瘦素-TSH轴是能量储存影响系统性TH可用性和代谢率的关键机制。
除中枢作用外，瘦素在外周组织（包括SkM）中发挥直接代谢效应，在细胞内激素激活水平与TH信号相交。值得注意的是，瘦素诱导负责细胞内T₄-to-T₃转换的D2表达。这种调节通过直接和间接机制发生。直接地，瘦素与其在SkM中的受体结合并激活JAK-STAT信号通路，导致DIO2基因的转录诱导。间接地，瘦素在中枢作用刺激α-MSH产生，后者通过激活黑皮质素受体和下游cAMP-PKA-cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号，进一步增强肌肉中D2表达。通过这些汇聚途径，瘦素增加SkM中局部T₃产生，从而放大TH依赖的代谢过程。
这种脂肪-肌肉-甲状腺轴对全身能量代谢具有重要意义。通过促进细胞内TH激活，瘦素增强SkM中的葡萄糖摄取、脂肪酸氧化和线粒体活性，促进能量消耗增加。在人类中，这一机制可能作为对正能量平衡的代偿反应：增加脂肪量升高瘦素水平，进而刺激D2介导的T₃产生并促进旨在恢复能量平衡的高代谢状态。然而，这种调节轴在肥胖中变得紊乱。在瘦素抵抗状态中，尽管循环瘦素水平升高，瘦素诱导D2表达和增强细胞内TH激活的能力受损。一致地，D2表达在适度超重个体中增加，但在肥胖、瘦素抵抗受试者中减少或失调。这种TH激活的瘦素依赖丧失可能导致代谢灵活性降低、能量消耗减少和进一步体重增加。支持这一概念，TH信号受损的实验模型未能表现出响应瘦素的预期能量消耗增加，表明TH激活是瘦素完全代谢效应所必需的。
总之，这些发现将THs和瘦素置于一个整合调节网络中，该网络连接脂肪组织、中枢食欲控制和外周能量代谢。通过调制系统性TH产生和组织特异性TH激活，瘦素作为关键上游信号，将能量储存与代谢输出偶联。这种串扰的调节，特别是在细胞内TH激活水平，可能代表肥胖和代谢综合征发展的关键步骤，并突出了以恢复代谢稳态为目标的治疗干预的潜在靶点。

**5 下丘脑-垂体-甲状腺轴的昼夜节律组织**
除了与运动相关的能量需求增加和肥胖特征性的能量储存过剩外，TH信号调节的第三个层次由HPT轴对昼夜节律组织和节律信号的敏感性代表。HPT轴紧密嵌入昼夜节律计时系统，确保内分泌输出与机体代谢需求之间的时间协调。在该系统顶端，视交叉上核（SCN）整合光输入并同步下游神经内分泌途径，包括室旁核（PVN）中的TRH神经元。这种分层组织使得TSH分泌和随之而来的TH产生产生每日振荡成为可能。因此，TH释放的昼夜节律主要由SCN控制的TSH分泌驱动，而非自主性甲状腺时钟。然而，HPT轴的昼夜节律调节反映了中枢信号、行为线索（睡眠-觉醒周期、进食/禁食）和代谢状态之间的复杂相互作用。
在分子水平，HPT轴的昼夜节律调节由经典时钟基因（如Clock、Bmal1、Per、Cry）介导，这些基因产生约24小时振荡，通过转录和神经元机制影响内分泌输出。已在TRH神经元和排列在第三脑室的tanycytes（局部TH代谢的关键调节因子）中证明时钟基因的节律表达，将它们定位为连接中枢昼夜节律信号与下丘脑TH可用性的关键介质。
此外，TH本身可以调节外周组织中的时钟基因表达和昼夜节律相位，表明HPT轴既接收又塑造昼夜节律信息的反馈回路。这种互惠相互作用在代谢应激或内分泌失调条件下可能特别相关，其中甲状腺状态改变可导致外周时钟去同步化并促进代谢功能障碍。

**5.1 TSH分泌的昼夜节律**
TSH分泌在垂体激素中表现出稳健的昼夜节律模式。从SCN通过室下区和背内侧下丘脑到hypophysiotropic TRH神经元的神经投射提供了TRH合成和分泌昼夜节律调节的解剖学基础。循环TSH水平从下午晚些时候开始上升，在夜间早期（约02:00-04:00）达到峰值，然后急剧下降至白天的低谷。这种节律在恒定常规条件下持续存在，表明其是内源性产生的，而非仅由外部线索驱动。然而，其幅度和相位受睡眠强烈调节，睡眠开始对TSH分泌产生抑制作用，从而塑造夜间轮廓。
机制上，SCN输出通过涉及背内侧下丘脑和自主神经系统组分的多突触途径到达PVN中的TRH神经元。神经递质如谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）以及神经肽如血管加压素参与这种调节。值得注意的是，来自SCN的血管加压素能投射已被认为参与传递影响PVN活动的昼夜节律计时信号。同时，TSH分泌的超节律脉冲叠加在其昼夜节律之上，反映了垂体水平的调节机制和反馈回路。
睡眠在调节TSH动力学中的作用特别相关。实验性睡眠剥夺导致夜间TSH激增显著抑制，而恢复睡眠则恢复其幅度，表明睡眠发挥容许或门控功能。此外，昼夜节律失调（如轮班工作或时差中观察到的）导致TSH节律的相位偏移和幅度减弱，可能具有下游代谢后果。
从临床角度看，TSH节律性改变已在衰老（夜间激增幅度降低）以及病理状态如中枢性甲状腺功能减退、非甲状腺疾病综合征（NTIS）和危重症中有报道。例如，在NTIS中，TSH节律性通常减弱或缺失，反映下丘脑-垂体调节中断。这些观察强调了在解释TSH测量值时应考虑时间背景的重要性，并表明单时间点评估可能无法完全捕捉甲状腺轴功能。

**5.2 T₃和T₄水平的昼夜节律波动**
与TSH相比，循环T₃和T₄水平显示出相对适度的昼夜节律变化，主要由于其较长的半衰期和大分布体积。尽管如此，可测量的每日振荡已被记录，特别是游离T₃（fT₃），其表现出清晰但低幅度的昼夜节律。详细时间序列分析显示，fT₃水平遵循密切平行于TSH的正弦模式，尽管存在约1-2小时的相位延迟，支持其节律性主要由TSH依赖的甲状腺分泌和/或外周转换过程驱动的观点。相应地，fT₃浓度通常在清晨（夜间TSH激增后不久）达到峰值，并在下午下降。
总体而言，这些发现表明，在循环THs中，fT₃保留最明显的昼夜节律特征，可能代表中枢HPT轴节律性的最敏感外周读数。
循环T₃和T₄适度但可测量的昼夜节律振荡不能仅由TSH动力学完全解释，突出了脱碘酶介导的外周调节机制的重要性。来自动物模型的越来越多证据表明，这些酶的表达和活性表现出昼夜节律振荡，由内在分子钟和外部线索（如进食时间和能量状态）驱动。例如，下丘脑和BAT中的D2表达表现出稳健的节律性，贡献于一天中依赖时间的细胞内T₃浓度波动，从而调节产热和能量消耗的时间调节。
除脱碘外，TH转运蛋白（如MCT8和OATP1C1）以及TH结合蛋白的昼夜节律变化可能进一步影响激素分布和生物利用度。这些转运蛋白表现出特异性表达模式，并在某些情况下表现出节律性调节，从而促进一天中依赖时间的细胞TH摄取差异，特别是在大脑和其他代谢活跃组织中。同时，循环结合蛋白（包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、运甲状腺素蛋白（TTR）和白蛋白）的波动可能微妙地调节TH的游离部分，增加一层时间调节。总之，这些机制可能导致血清激素水平与细胞内TH信号之间的部分分离，强调循环T₃和T₄浓度不一定反映一天中的局部甲状腺状态。
另一个重要考虑因素是营养状态和进食节律的影响。时间限制性进食和禁食已被证明显著影响外周TH代谢，特别是通过调节脱碘酶表达和活性。例如，进食时间的改变可以改变肝脏和BAT中D2节律性的相位，导致局部T₃可用性的相应变化，独立于TSH波动。相反，禁食与D1和D2活性降低以及特定组织中D3表达增加相关，尽管循环激素水平相对稳定，但仍促成局部甲状腺功能减退状态。这些发现表明，代谢线索可以覆盖或调节HPT轴的中枢昼夜节律控制，提供根据能量可用性和环境条件的适应性组织内TH调节机制。

**5.3 外周时钟与组织特异性节律性**
外周时钟是TH作用的关键决定因素，在组织水平赋予时间特异性。尽管HPT轴严格调节TH合成和分泌，但循环TH水平表现出低幅度或缺失的昼夜节律振荡。这表明TH作用的时间调节主要由系统性内分泌信号下游的外周机制决定。重要的是，TH依赖的转录反应以一天中依赖时间的方式被调节。例如，肝细胞对T₃的敏感性是时间门控的，表明昼夜节律时钟定义了激素作用的允许窗口，而非直接由TH节律驱动。
甲状腺状态的实验操作进一步支持该模型。甲状腺功能亢进增加能量消耗和体温，并重塑代谢基因的幅度、相位和中线估计统计量（MESOR），特别是在肝脏中。相反，甲状腺功能减退对昼夜转录组有较温和的影响。值得注意的是，核心时钟基因表达在甲状腺状态间大致保持完整，表明TH主要在分子钟下游发挥作用。这些支持TH作为“昼夜节律调谐器”而非传统授时因子的概念。TH不重置昼夜节律时钟，而是作为相对紧张性信号调节下游节律过程的幅度和相位。这种调节可能涉及节律性TH转运、脱碘酶局部代谢和受体活性振荡，产生一天中依赖时间的响应性。
这种分层调节在代谢组织中尤为明显。在肝脏中，TH受体活性和脱碘酶表达的昼夜节律振荡促进脂质代谢、糖异生和胆固醇稳态的每日节律。肝脏时钟基因破坏会损害TH介导的转录反应，表明完整的昼夜节律机制是优化激素作用所必需的。类似地，在SkM中，TH以时间依赖方式调节线粒体功能和能量消耗，影响代谢灵活性。BAT体现了昼夜节律时钟与TH信号之间的整合：局部D2介导的T₃产生受到节律性调节，并与产热需求增加的时期对齐。在WAT中，TH信号的昼夜节律控制影响脂肪分解和脂肪因子分泌，将HPT轴与系统性代谢稳态联系起来。在中枢水平，tanycytes在下丘脑TH可用性的昼夜节律调节中发挥关键作用。这些胶质细胞通过D2和D3控制局部T₃产生，并表现出昼夜节律基因表达，充当循环信号与调节能量平衡的神经元回路之间的接口。
由于遗传、环境或行为因素导致的昼夜节律破坏会损害TH信号并促进代谢失调。反之，甲状腺状态改变可反馈影响外周时钟，诱导昼夜节律基因表达的相位偏移和幅度降低。这种双向关系将HPT轴确定为昼夜节律时间的靶点和调节器。总体而言，HPT轴作为一个多层昼夜节律系统运行，整合中枢和外周时钟与内分泌和代谢线索。尽管循环节律性较弱，但THs通过微调细胞对内在时钟信号的响应性来塑造代谢节律。这些机制是否在器官间保守尚不清楚，因为肝脏外的证据仍有限。阐明TH作用的时间调节可能具有重要的临床意义，特别是对于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等代谢疾病，其中选择性TH受体激动剂正在成为有前景的疗法。

**6 临床意义与未来方向**
将TH生物学视为差异性和动态调节信号网络的新兴观点具有重要的临床意义。总体而言，本综述中讨论的证据支持以下概念：循环TH水平和血清TSH浓度不一定反映不同组织中的细胞内TH信号。研究人员提出“细胞内TH信号框架”，通过该框架，组织根据代谢需求、营养状态、体力活动和昼夜节律时间动态校准TH作用。这种组织可能解释为何具有看似正常循环甲状腺参数的个体仍可表现出代谢功能的外周改变。这一观点具有若干转化意义。
首先，它强调了仅依赖血清TSH作为组织甲状腺功能正常替代标志物的局限性。尽管TSH仍是甲状腺功能评估的基石，但转运蛋白表达、脱碘酶活性、受体亚型分布和细胞内T₃缓冲的变异性可能有助于在相似血清TH谱下产生异质性代谢表型。其次，该框架可能有助于解释一组接受左甲状腺素（LT4）单药治疗的甲状腺功能减退患者尽管血清TSH正常但仍报告持续性症状的现象。在此背景下，遗传变异（包括脱碘酶基因如Thr92Ala-DIO2的多态性）可能促成治疗反应中的个体间差异。这些观察支持需要基于TH作用的组织特异性决定因素对TH替代进行更个性化的方法。第三，越来越多证据表明TH信号受昼夜节律和行为线索强烈影响，提示时间可能是治疗效果的一个被低估的决定因素。因此，TH给药的chronobiological方法值得进一步研究，特别是在昼夜节律紊乱、轮班工作、代谢疾病或睡眠模式改变的患者中。
另一个主要含义是开发靶向细胞内TH信号（而非仅系统性激素水平）的组织选择性治疗策略。特别是，选择性调节脱碘酶、TH转运蛋白或受体亚型可能提供在不整体增加TH暴露的情况下增强特定器官代谢功能的机会。TRβ选择性激动剂的开发提供了概念验证，即局部TH信号可用于代谢疾病的药理学开发。肝脏导向的甲状腺模拟物，包括eprotirome (KB2115)、VK2809和resmetirom (MGL-3196)，已展示通过增强肝脏脂肪酸氧化和胆固醇清除来改善血脂异常、肝脏脂肪变性和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）的能力，同时限制通常与TRα激活相关的心脏副作用。Resmetirom最近成为MASH治疗中首个成功的选择性TH途径靶向例子之一，支持组织特异性TH调节的转化相关性。其他正在研究的方法包括TH代谢产物和转运蛋白靶向疗法。T₂在肝脏脂肪变性和肥胖的实验模型中显示出有益代谢效应，而甲状腺胺类（如3-碘甲状腺胺，T₁AM）通过可能部分独立于经典核TH受体的机制展示抗肥胖和代谢重塑效应。此外，Triac等TH类似物在MCT8缺陷等TH转运受损相关疾病中显示出治疗潜力，强调细胞内激素进入在决定组织TH状态中的临床重要性。
总之，这些观察支持未来药理学策略可能越来越多地关注以组织限制性方式操控细胞内TH信号，以改善能量消耗、线粒体功能、脂质代谢和代谢灵活性，同时减少系统性不良反应。

**7 结论与展望**
尽管传统上被视为BMR的系统性决定因素，但现明显的是，TH作用高度依赖背景，且主要由控制细胞内激素可用性和信号传导的组织特异性机制塑造。激素转运、脱碘酶介导的局部激活和失活以及受体介导的转录的整合定义了一个多层调节网络，使TH作用能够进行精确的时空控制。
在此框架内，THs成为代谢灵活性的关键调节因子，使生物体能够动态调整能量消耗和底物利用以适应变化的生理条件。这在运动（局部T₃产生支持线粒体适应和肌肉重塑）、肥胖（TH信号与瘦素等脂肪源性因子之间的串扰调节能量平衡）以及昼夜节律生理（组织特异性TH信号振荡在一天中微调代谢过程）等背景中尤为明显。
贯穿本综述的一个反复出现的主题是循环TH水平与组织特异性激素作用之间的分离。局部控制机制（包括脱碘酶活性、细胞内激素缓冲和转运蛋白表达）可在组织间和生理状态间产生显著的细胞内T₃可用性差异。这突显了仅依靠血清TH测量推断代谢状态的根本局限性，并强调了开发更好捕捉组织水平TH信号的方法的重要性。
尽管取得了显著进展，但几个关键问题仍未解决。循环与局部产生的T₃对代谢调节的相对贡献仍不完全清楚，细胞内T₃结合蛋白在塑造激素生物利用度和信号动力学中的作用也是如此。机制上，循环与细胞内TH水平之间的差异可能源于脱碘酶、TH转运蛋白或受体的改变，这些改变损害了组织特异性T₃作用，尽管血清T₃浓度看似正常。来自动物模型和人类研究的实验证据支持这一概念，显示TH转运蛋白或受体缺陷可破坏细胞内T₃可用性和下游信号传导。这些机制可能有助于解释为何一些接受治疗的甲状腺功能减退患者在生化恢复TH稳态后仍经历残留症状。然而，这些机制发现转化为人类临床有意义结果的程度仍不清楚，需要进一步研究以阐明循环与局部T₃可用性对代谢稳态的贡献。
此外，TH作用的昼夜节律和代谢线索的时间调节在多大程度上促进疾病发病机制需要进一步研究。解决这些问题对于完善我们对生理和病理背景下TH生物学的理解至关重要。
从转化角度看，TH信号的组织特异性性质提供了重要的治疗机会。选择性靶向TH途径，包括调节脱碘酶活性或使用受体亚型特异性激动剂，有望治疗肥胖和MASH等代谢疾病。然而，此类策略的开发仍然具有挑战性，部分原因在于TH调节机制的复杂性和冗余性。
总之，THs不应仅被视为系统性代谢调节因子，而应被视为组织特异性能量代谢的动态调节因子。更深入地理解细胞内TH信号及其时间组织的机制，对于将基础见解转化为代谢疾病的有效治疗策略至关重要。