综述：肥胖与骨转换抑制相关：一项系统综述与Meta分析

《Frontiers in Physiology》：Obesity is associated with suppressed bone turnover: a systematic review and meta-analysis

　　

摘要：肥胖是全球范围内日益严峻的公共卫生问题。尽管关于肥胖与骨转换生化标志物之间关系的研究不断增多，但这一关系仍然复杂且尚不明确。研究人员开展了一项系统综述与Meta分析，旨在比较肥胖个体与正常体重个体之间骨转换生化标志物浓度的差异。

方法：研究人员检索了`PubMed`、`EMBASE`、`Web of Science`、`Cochrane Library`和`EBSCO`数据库，自建库起至2025年12月15日。两位研究人员依据纳入与排除标准筛选文献，并提取有效数据用于质量评价。

结果：最终纳入14篇文献，共4612名受试者。与正常体重个体相比，肥胖个体的碱性磷酸酶（ALP）水平无显著差异。I型前胶原N端前肽（PINP）水平在肥胖个体中显著降低。骨钙素（OCN）水平总体亦降低，但亚组分析显示，这种降低在儿童与青少年中具有统计学意义，而成人中未观察到显著差异。I型胶原C端末端肽（CTX-I）或I型胶原N端末端肽（NTX）水平未观察到显著差异。

结论：该Meta分析提示，肥胖与骨转换抑制相关，主要表现为骨形成标志物水平降低。肥胖个体的PINP水平显著下降，而OCN的下降似乎具有年龄依赖性，即在儿童与青少年中可见明显抑制，而在成人中不显著。然而，关于骨吸收结果的稳健性仍显不足，尚需更多研究进一步验证。未来仍需进一步阐明肥胖影响骨骼健康的机制，并识别潜在的临床干预靶点。

1 Introduction

肥胖是一种以脂肪异常或过量蓄积为特征的慢性疾病，已成为全球性公共卫生难题，并与较高的致残率和死亡率相关。文章指出，肥胖可显著增加心血管疾病、2型糖尿病、脂肪肝、高血压、心肌梗死、骨关节炎、癌症及骨质疏松等多种疾病风险，从而降低生活质量与预期寿命，并增加医疗负担及社会经济成本。

在骨稳态维持方面，骨组织处于持续形成、吸收与重塑过程中。破骨细胞通过分泌蛋白酶降解骨基质并释放酸性物质溶解矿物质，成骨细胞则负责骨基质分泌与矿化，二者相互偶联并保持动态平衡，共同构成骨转换。脂肪组织与骨组织均为代谢活跃器官，可持续分泌激素和细胞因子，因此脂肪蓄积对骨的影响具有机械负荷与生物化学调节双重属性。

既往研究曾认为肥胖对骨量具有保护作用，其依据主要是体重增加带来更强的重力负荷和机械刺激，可通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进骨形成并提高负重骨骨密度。然而，这一观点近年来受到持续挑战。越来越多证据显示，机械负荷的潜在益处可能不足以抵消激素异常和慢性炎症对骨的不利影响。肥胖个体脂肪细胞分泌过量瘦素、脂联素不足，可能直接影响骨形成信号通路，或通过上调促炎细胞因子间接增强骨吸收。骨髓微环境中脂肪细胞增加还可促进白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分泌，并通过骨保护素/核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体（OPG/RANK/RANKL）信号通路促进破骨过程。

此外，脂肪细胞与成骨细胞均来源于骨髓间充质干细胞（BMSCs），二者分化之间存在竞争关系。BMSCs向脂肪细胞分化增强时，其向成骨细胞分化能力减弱；反之亦然。已有研究提示，肥胖倾向于促进脂肪生成并削弱成骨分化，说明肥胖与骨量及骨质量之间的关系并非简单的正向关联。

骨转换生化标志物是骨基质成分或其代谢产物，能够反映成骨细胞与破骨细胞活性，近年来在骨质疏松和代谢性骨病研究中具有重要意义。文章列举了碱性磷酸酶（ALP）、I型前胶原N端前肽（PINP）、骨钙素（OCN）、I型胶原C端末端肽（CTX-I）、I型胶原N端末端肽（NTX）及脱氧吡啶啉（DPD）等指标，并指出血清PINP与CTX-I已被国际骨质疏松基金会（IOF）认可为骨形成与骨吸收的参考标志物。尽管其他指标未被统一推荐，但联合检测有助于更全面评估骨代谢变化。基于既往研究结果分散且不一致，本文旨在通过系统综述与Meta分析明确肥胖对骨转换生化标志物的影响，从而探讨肥胖人群骨稳态改变的特征。

2 Materials and methods

2.1 Data sources and search strategy

本研究方案已在`PROSPERO`注册，注册号为`CRD42022347139`。研究人员检索了`PubMed`、`EMBASE`、`Web of Science`、`Cochrane Library`及`EBSCO`数据库，时间范围为建库起至2025年12月15日，仅纳入英文文献。检索策略结合医学主题词与自由词，围绕肥胖、体脂及骨形成、骨代谢、骨转换和相关生化标志物展开，以尽可能全面获取临床研究证据。

2.2.1 Inclusion criteria

研究采用`PICOS`框架界定纳入标准。研究对象为任意种族、背景及年龄段的肥胖个体，但排除了超重者、绝经后肥胖女性及病态性肥胖人群。对照组为正常体重个体。结局指标包括骨形成相关血液生化指标ALP、PINP、OCN，以及骨吸收相关指标CTX-I、DPD、NTX，但不纳入骨特异性碱性磷酸酶。研究类型限于观察性研究，包括病例对照研究、横断面研究和队列研究。

2.2.2 Exclusion criteria

排除标准包括：接受不同类型减重手术者；由疾病导致肥胖者；非英文文献；会议摘要、系统综述、综述、来信、病例报告、动物研究和重复研究；无法获取全文者；以及数据不完整且无法通过电子邮件从通讯作者处获得补充数据者。

2.2 Study selection and data extraction

文献筛选与数据提取由两位评价者独立完成，并在存在分歧时由第三位评价者协助达成一致。研究人员在去重后先阅读题目与摘要，随后进行全文筛查。数据提取内容包括作者、发表年份、研究对象年龄、结局指标等。文章共纳入14项研究，样本涵盖儿童、青少年及成人，检测指标包括ALP、PINP、OCN、CTX-I和NTX。

2.3 Risk of bias assessment

质量评价方面，病例对照研究和队列研究采用`Newcastle–Ottawa Scale`（NOS），横断面研究采用`Joanna Briggs Institute`（JBI）工具。NOS评分范围为0–9分，其中7分及以上为低偏倚风险，4–6分为中等偏倚风险，4分以下为高偏倚风险。JBI工具则根据条目符合程度进行修正评分，总分0–20分，通常达到总分70%以上视为低偏倚风险。所有评价均由两名研究者独立完成。

2.4 Data synthesis

Meta分析采用`Review Manager 5.4`软件进行。纳入数据均为连续变量，提取均值与标准差（SD）并计算95%置信区间（CI）。若原文未直接提供标准差，则尽可能依据`p`值或标准误进行换算。异质性通过Q检验与I²统计量评估：当`P≥0.1`且`I<sup>2</sup><50%`时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。研究还通过逐一排除单项研究的方式进行敏感性分析，以检验合并结果的稳健性。

3 Results

3.1 Search flow and study overview

数据库初检共获得12670篇文献，经`EndNote 20`去重后剩余8708篇。题目和摘要初筛后排除8475篇无关文献，保留233篇；全文评估后进一步排除218篇，剩余15篇。由于其中1篇文献无法获得所需数据，最终共有14篇文献被纳入Meta分析。

3.2 Basic characteristics and quality evaluation of the included studies

14篇研究共纳入4612名受试者，其中肥胖组2484例，正常体重组2128例。3篇研究仅纳入女性，1篇仅纳入男性，其余10篇纳入男女两性。地域分布上，7篇来自欧洲，5篇来自亚洲，北美与非洲各1篇。受试人群以儿童和青少年为主，另有少量中年个体，缺乏老年样本。质量评价显示，纳入研究整体方法学质量较高，未见低质量文献。

3.3 Impact on blood indicators of bone formation

3.3.1 ALP

4项研究报告了肥胖对ALP的影响，共涉及3351名受试者。合并分析显示研究间异质性较高（I² = 91%），因此采用随机效应模型。结果显示，肥胖组与正常体重组ALP水平差异无统计学意义。敏感性分析提示，剔除特定研究后异质性有所下降，但总体结论未改变，说明ALP作为总体骨形成指标在肥胖中的改变并不稳定或并不显著。

3.3.2 PINP

6项研究报告了PINP水平，共纳入3738名受试者。研究间异质性较低（I² = 27%），采用固定效应模型。合并结果表明，肥胖组PINP水平显著低于正常体重组，提示肥胖与骨形成活性下降存在较为一致的关联。由于PINP反映I型胶原合成速率，且受饮食与激素波动干扰较少，因此这一结果具有较强的生物学解释力。

3.3.3 OCN

8项研究报告了OCN水平，共纳入639名受试者。总体分析显示，肥胖组OCN水平显著低于正常体重组，但异质性较高（I² = 88%）。敏感性分析显示，逐项剔除研究后结果方向和统计学意义均未发生明显改变，提示结论具有一定稳定性。为探究异质性来源，研究进一步按年龄进行亚组分析。结果显示，在≤18岁的儿童和青少年亚组中，肥胖与OCN显著降低相关，且异质性较低；而在>18岁的成人亚组中，这一差异不具有统计学意义，且异质性仍然较高。该结果提示，肥胖对OCN的影响可能具有年龄依赖性，在骨代谢活跃的生长发育阶段更为显著。

3.4 Impact on bone resorption and blood indicators

3.4.1 CTX-I

6项研究报告了CTX-I水平，共纳入3826名受试者。由于研究间存在较大异质性（I² = 75%），采用随机效应模型。合并结果显示，肥胖组与正常体重组CTX-I水平差异无统计学意义。尽管文中讨论提到肥胖组CTX-I有下降趋势，但该结果的稳健性受限于较大的异质性，因此尚不足以对肥胖是否抑制骨吸收作出明确判断。

3.4.2 NTX

仅1项研究评估了肥胖与NTX的关系，涉及129名受试者。结果显示肥胖组NTX水平高于正常体重组，但差异无统计学意义。该研究进一步提示性别可能影响结果解释：肥胖女孩NTX水平较高，而男孩中未见显著差异；同时，骨转换率指标OCN/NTX仅在肥胖女孩中显著降低，说明性别差异可能参与调节肥胖相关骨吸收变化。

4 Discussion

讨论部分指出，骨稳态受成骨细胞、破骨细胞及骨细胞共同调控，而肥胖作为高患病率慢性疾病，其与骨代谢之间的相互作用复杂且尚未完全阐明。本文通过整合14项研究的证据发现，肥胖与骨转换总体抑制相关，主要表现为骨形成标志物下降。特别是PINP显著降低，提示成骨活性受抑；OCN总体下降，但存在明确年龄依赖性，在儿童和青少年中更显著。相比之下，ALP未见显著差异，可能与其来源不完全特异、受年龄和肝源性因素影响较大有关。

对于骨吸收标志物，CTX-I与NTX结果均未显示显著差异，且证据稳定性不足。文章认为，这可能与纳入研究的人群异质性、性别构成、检测方法、采样时间、空腹状态、血清或血浆标本差异、样本储存条件以及体成分和营养状态差异有关。因此，目前尚不能据此认定肥胖是否显著改变骨吸收过程。作者还指出，尽管肥胖曾被视为对骨量有保护作用，但越来越多资料提示，体脂比例、炎症状态和脂肪生成倾向可能比单纯体重更能解释其对骨骼健康的不良影响。

4.1 Strengths and limitations

本文优势在于检索策略较全面，系统评估了多种骨转换生化标志物，并采用经验证的工具对纳入研究进行方法学质量评价。局限性主要包括：纳入研究数量相对有限，难以按性别、年龄、`BMI`分层、肥胖严重程度和脂肪分布进行更深入亚组分析；研究对象以儿童、青少年和少量成人为主，缺乏老年人数据；未纳入绝经后肥胖女性，限制了对高风险人群的外推；2型糖尿病等常与肥胖共存的代谢因素未能单独评估；此外，不同研究在空腹状态、采样时间、样本类型、储存条件和检测方法上的差异也可能增加异质性。

5 Conclusions

结论认为，肥胖与骨转换抑制相关，主要体现为骨形成标志物下降。PINP在肥胖人群中显著降低，OCN的下降则具有年龄依赖性，在儿童和青少年中更为明显，而成人中未见显著差异。骨吸收相关结果目前证据不足，仍需更多高质量研究验证。文章进一步强调，骨转换生化标志物不能替代双能X线吸收测定（DXA）这一骨质疏松诊断金标准，但可作为理解肥胖相关骨稳态改变的重要补充指标。未来若能进一步阐明肥胖影响骨代谢的分子机制，或可为促进成骨、抑制脂肪生成及减少破骨形成提供新的干预靶点。