中老年人群的食物不安全、表观遗传年龄加速与抑郁症：一项纵向队列研究

《Frontiers in Nutrition》：Food insecurity, epigenetic age acceleration, and depression in middle-aged and older adults: a longitudinal cohort study

　　

背景：中老年人群的抑郁症是致残的主要原因，然而上游社会逆境在预防中仍被低估。研究人员评估了美国健康与退休研究(Health and Retirement Study, HRS)中食物不安全(Food Insecurity, FI)是否与 Incident Depression（新发抑郁）及抑郁症状负担相关，以及表观遗传年龄加速(Epigenetic Age Acceleration, EAA)是否中介此关联。 方法：FI采用美国农业部六项食物安全调查简表(USDA Food Security Survey Module)测量。抑郁症状采用八项流行病研究中心抑郁量表(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale, CES-D-8)评估，以CES-D-8≥3定义新发抑郁。FI与新发抑郁的关联采用多变量Cox模型估计，症状轨迹采用混合效应模型分析。在表观遗传亚组(n=1,430)中，对13种DNA甲基化时钟进行分型。EAA定义为校正年龄后的残差，并评估其中介作用。 结果：在纳入的5,547名参与者中，中位随访7.9年发生1,320例新发抑郁。与高食物安全相比，低和极低食物安全组的发病风险更高[风险比(HR)1.58，95%置信区间(CI)1.32–1.88；HR 1.94，95%CI 1.58–2.37]，存在非线性剂量–反应关系，约9%的新发病例可归因于FI。FI还与更高的抑郁症状负担相关(β=0.72和1.59；均P<0.001)。Zhang AgeAccel解释了总效应的5.3%。 结论：食物不安全与中老年人群更高的抑郁风险及持续的抑郁症状负担相关。EAA对此关联的解释比例较小。

论文解读

本文发表于《Frontiers in Nutrition》，围绕中老年人群的食物不安全(FI)、表观遗传年龄加速(EAA)与抑郁症的关系展开一项基于美国健康与退休研究(HRS)的纵向队列分析。

研究背景方面，抑郁症是中老年人群致残和丧失独立性的重要原因，全球疾病负担2021研究显示精神障碍占全球伤残生存年(YLDs)的17%。尽管治疗有所进展，预防仍滞后，部分原因是心理健康的上游社会决定因素未被常规纳入临床与公共卫生监测。食物不安全作为一种政策相关的物质困境与结构性劣势，可能通过慢性心理社会应激和维持健康行为的能力下降影响精神健康，但其对中老年抑郁的长期后果及生物学嵌入路径尚不清楚。已有横断与短随访证据显示FI与抑郁关联较强，但缺乏前瞻性、个体内变化及生物学机制证据。表观遗传年龄加速(EAA)可作为社会逆境生物学嵌入的分子读数，本研究据此检验FI→EAA→抑郁的前瞻性中介假设。

为开展研究，研究人员基于HRS队列（美国全国性中老年队列，双年随访），以2013年健康与营养研究(HCNS)评估基线FI，随访2016–2022年HRS第13–16波确定新发抑郁。主要分析样本为≥45岁、无基线抑郁、FI与随访数据完整的5,547人；表观遗传亚组为具全基因组DNA甲基化检测且第13波无新发抑郁的1,430人。FI采用USDA六项简表（0–6分），分为高(0–1)、低(2–4)、极低(5–6)食物安全。抑郁症状用CES-D-8（0–8分），新发抑郁定义为随访首次CES-D-8≥3。EAA基于2016年静脉血Illumina MethylationEPIC平台，选用13种DNAm时钟，以生理年龄回归残差定义EAA，DunedinPoAm以原初节律分析。统计上采用多变量Cox模型（时间至新发抑郁/死亡/失访/随访终点）、线性混合效应模型（重复CES-D-8轨迹）、多重插补处理缺失、限制立方样条检验非线性、按亚组检验效应修饰、以及基于反事实框架的中介分析（自然直接/间接效应，Bootstrap 1,000次）。

研究结果如下：

3.1 参与者基线特征

研究纳入5,547人（中位随访7.9年），基线高、低、极低食物安全分别为86.3%、8.4%、5.2%；均值年龄66.5岁，57.8%为女性。新发抑郁1,320例(23.8%)，随FI恶化阶梯上升（高21.4%，低35.7%，极低43.5%）。低/极低FI组更年轻、更高 minority占比、更低教育/收入、更高BMI、更多曾吸烟、更少剧烈活动、更高高血压与糖尿病比例，居住地差异小。表观遗传亚组特征相似。

3.2 食物不安全与新发抑郁风险

多变量Cox模型显示，相对于高食物安全，低与极低FI的抑郁风险分别升高58%和94%（HR 1.58, 95%CI 1.32–1.88；HR 1.94, 1.58–2.37）。Kaplan–Meier曲线早期分离并持续有序（log-rank P<0.001）。将FI得分连续化用限制立方样条显示非线性剂量–反应（P_overall<0.0001；P_non-linear=0.006）：USDA评分0–4风险陡升，>4平台。六项USDA条目各自均关联新发抑郁；互相调整后“食物不够吃”和“无法负担均衡饮食”仍独立关联（HR 1.25与1.43）。人群归因分值约9%。E值分别为2.54（低）和3.29（极低），下界1.97与2.54。

3.3 亚组与敏感性分析

大多数预设亚组中FI–抑郁关联一致。效应修饰见于体质指数(BMI; P_interaction=0.02)与种族/族裔(P_interaction=0.03)，而年龄、性别、教育、婚姻、烟酒、体力活动、居住地、家户收入无显著交互。正常体重者关联较弱（低FI HR 0.90；极低HR 1.56），超重/肥胖更强（极低FI：超重HR 2.62；肥胖HR 2.45）。按种族/族裔，白人与西班牙裔估计较大（极低FI HR 2.92与2.58），黑人相对衰减（HR 1.55）。六类敏感性分析（完全病例、额外调整慢病、排除基线慢病、剔除前2年事件、5年landmark、倾向得分匹配）结果稳定，低FI HR≈1.46–1.62，极低≈1.88–1.99；排除基线慢病后略强（低HR 2.11；极低HR 2.36）。

3.4 食物不安全与抑郁症状纵向轨迹

混合效应模型显示基线FI梯度关联更高CES-D-8负担：低与极低FI分别β=0.72与1.59（均P<0.001），连续每分β=0.29。随时间变化，低/极低组斜率更负（FI×时间β=?0.034与?0.084；每分×时间β=?0.015；均P<0.001），组间差距略有收窄但排序大体保持。

3.5 表观遗传年龄加速与FI–抑郁关联的中介

在表观遗传亚组中，13种时钟与FI的关联呈时钟特异性：每点FI得分升高，Zhang AgeAccel有名义关联（β=0.042, 95%CI 0.001–0.083），多数其余时钟无强证据。继而检验EAA预测新发抑郁：Zhang AgeAccel关联更高风险（HR=1.18/SD, 95%CI 1.06–1.32），部分二代时钟如PhenoAgeAccel亦相关（HR=1.12, 1.02–1.24）。仅Zhang AgeAccel在FI→EAA与EAA→抑郁两步均具一致性，故选入中介。反事实中介显示自然间接效应小但有统计支持（NIE=1.011, 95%CI 1.003–1.022），占总效应(TE=1.230, 1.163–1.304)的5.3%（95%CI 1.5–11.7%），自然直接效应为主(NDE=1.217, 1.148–1.292)。表明以Zhang AgeAccel捕捉的加速表观遗传衰老解释了FI超额抑郁风险的一小部分。

讨论部分总结：

本研究在代表性美国老龄化队列中发现，基线食物不案例安全前瞻关联新发抑郁风险上升与持续抑郁症状负担，关联经多维度校正与敏感性分析稳定，呈严重程度梯度与非线性；Zhang AgeAccel提供少量机制连贯性，兼容部分生物学嵌入而非主导机制。与既往横断/短随访证据衔接，本研究细化了老龄人群中FI的等级剂量–反应及症状轨迹内涵。亚组异质性提示BMI与种族/族裔效应修饰：超重/肥胖者FI–抑郁关联更强，或反映高成本–能量密度饮食、不规则进食、慢性应激、睡眠紊乱与代谢适应的共同路径；种族/族裔差异更可能反映邻里食物环境、歧视、医疗可及与缓冲资源等结构性语境，而非生物内因。EAA的时钟特异性符合训练目标差异：死亡率/风险导向时钟（如Zhang AgeAccel）可能更敏于物质逆境；本研究多时钟面板中仅Zhang AgeAccel满足双重前置关联并进入中介，间接效应小但支持部分生物学嵌入，与抑郁多通路病因及FI通过心理应激、行为约束、医疗获取与合并症等多元通道一致。研究优势包括前瞻设计、标准FI测评、多波重复症状、多时钟DNAm与稳健性检验；局限含FI仅基线（可能波动致衰减）、协变量来自邻近波次、抑郁为CES-D-8界值非临床诊断、观察性残留混杂、表观遗传为单点亚样本、中介依赖强假设。作者指出未来需用FI与甲基化重复测量、炎症–代谢与免疫老化近端中间物、以及政策自然实验，检验衰老特征可逆性与下游抑郁。

结论部分翻译：

综上，食物不安全前瞻关联美国中老年人群的新发抑郁与持续抑郁症状负担。这些发现支持FI作为心理健康的上游且可改变的社会决定因素，对脆弱老龄人群的食物援助、社会保护与社区支持具有政策意义。Zhang AgeAccel仅解释此关联的一小部分，符合部分生物学嵌入而非主导机制。未来研究应评估改善食物安全的干预与政策能否降低下游抑郁负担及相关衰老特征。