《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：The gut microbiota-enteric nervous system axis: from bidirectional programming to precision therapeutics in digestive diseases
肠道微生物群（GM）与肠神经系统（ENS）之间的双向通讯是胃肠道稳态的基础。本综述剖析了GM-ENS之间复杂的对话，强调其从生命早期的发育编程者转变为成年期神经可塑性的持续调节者。研究人员综合了核心信号机制——微生物代谢物、神经活性物质和免疫介质——这些机制共同协调ENS活动。研究人员进一步提出了一个多时间尺度模型（快速神经足细胞/生物电、中等代谢物、慢速免疫），该模型与肠易激综合征（IBS）（快速失真）和炎症性肠病（IBD）（慢速放大）具有不同的相关性。关键的是，研究人员阐述了该轴在主要消化疾病中如何扮演不同的病理生理角色：在IBS中充当“信号失真器”，在IBD中充当“炎症放大器”，在结直肠癌（CRC）中充当“肿瘤帮凶”。通过将这些机制见解与新兴治疗范式（例如精确生物标志物、合成微生物群落、后生元）相结合，研究人员将GM-ENS轴定位为理解疾病发病机制的核心枢纽，并作为开发下一代精准医学策略的有前景框架。
2 肠神经系统在消化道中的作用
2.1 肠神经系统在消化道中的结构与功能
肠神经系统（ENS）是嵌入胃肠道壁的广泛神经网络，主要包括肌间神经丛和黏膜下神经丛。肌间神经丛位于纵行肌与环行肌之间，通过胆碱能神经元释放乙酰胆碱（ACh）刺激收缩，而氮能神经元通过一氧化氮（NO）诱导舒张，调控肠道运动；黏膜下神经丛通过血管活性肠肽（VIP）等神经肽调节分泌、局部血流及离子转运，并维持上皮屏障。ENS包含多种运动、感觉和中间神经元，形成内在回路，并与中枢神经系统双向连接，整合消化过程。
2.2 分析肠神经系统的技术
ENS的综合评估需整合多种技术：组织活检联合免疫组化可直接高分辨率可视化神经节和神经纤维形态，但有创且无法动态监测；光学成像等影像技术可实现非侵入性实时记录神经元活动，但时间分辨率不足；胃肠动力检测间接评估ENS功能，但无法精确定位神经病变；分子生物学技术（如基因测序、蛋白质组学）灵敏度高，但技术复杂、成本高；神经生理检查可直接记录ENS电活动，但电极植入可能造成损伤。未来技术需平衡时空分辨率、侵入性和通量，以支持精准诊断。
2.3 肠神经系统与消化系统疾病
ENS在肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）及胃肠道肿瘤中发挥关键作用，涉及肠神经元和胶质细胞的病理变化。
2.3.1 肠道发育异常
ENS障碍源于肠神经元缺失、退化或功能障碍，包括先天性发育缺陷（如神经嵴祖细胞迁移失败导致食管闭锁或先天性巨结肠（HSCR））和后天损伤。HSCR因远端肠神经节缺失而致肠梗阻，关键基因包括RET、EDNRB、SOX10、PHOX2B及semagrin家族。其他ENS异常如贲门失弛缓症（抑制性神经元减少）和胃轻瘫（Cajal间质细胞和神经元纤维丢失）也凸显ENS在多种肠神经病变中的核心作用。
2.3.2 肠易激综合征
IBS表现为腹痛、腹胀和排便习惯改变，与ENS功能异常密切相关。腹泻型IBS（IBS-D）中，肠嗜铬细胞（ECC）分泌5-HT增多，激活ENS 5-HT3/4受体，导致结肠高动力和加速传输；便秘型IBS（IBS-C）中5-HT水平降低，传输延迟。ENS功能障碍与免疫和内分泌信号交互：肥大细胞释放组胺激活TRPV1通道诱导内脏超敏；嗜酸性粒细胞通过神经生长因子（NGF）增强ENS突触可塑性；短链脂肪酸（SCFA）和肽YY（PYY）调节肠道敏感性。肠胶质细胞（EGC）通过钙信号及神经递质受体调控结肠收缩，其异常增殖与激活在IBS-D中尤为关键。ENS在IBS中充当“信号失真器”，通过兴奋/抑制平衡改变（IBS-D为胆碱能兴奋主导，IBS-C为氮能抑制主导）驱动症状。
2.3.3 炎症性肠病
IBD（克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC））中ENS显著重塑，包括神经元丢失、神经纤维肥大和增生、神经丛炎及EGC增殖。功能上，ENS异常破坏运动、分泌和感觉，加剧腹痛和动力障碍；反之，IBD相关炎症减少乙酰胆碱释放，增加促炎神经递质（如5-HT）。IBD风险基因和细胞因子信号基因在ENS中富集。EGC在稳态下维持屏障和免疫调节，但在促炎细胞因子作用下转化为反应性胶质细胞，释放NO、ROS和炎症介质，甚至发生衰老并呈现衰老相关分泌表型（SASP），释放IL-1和基质金属蛋白酶（MMP），促进慢性炎症。肠道感觉神经元（PSN）通过表达IL-4/IL-13受体直接感知免疫信号，释放神经调节肽NMU和CGRPβ，双向调控免疫反应。ENS在IBD中充当“炎症放大器”，通过两级正反馈环路（起始阶段：菌群失调上皮屏障破坏激活ENS感觉神经元；放大阶段：激活的神经元释放P物质和CGRP，刺激肥大细胞和巨噬细胞产生TNF-α和IL-1β，进一步激活ENS并破坏屏障）持续慢性炎症。
2.3.4 消化道肿瘤
ENS在胰腺癌、结直肠癌（CRC）和胃癌中调控肿瘤发生。胰腺癌中，施万细胞激活并促进神经浸润；ENS神经元分泌趋化因子CXCL10和CCL21吸引癌细胞（表达CXCR3和CCR7）；癌细胞释放NGF刺激ENS增殖，形成恶性循环。CRC中，肿瘤抑制蛋白netrin-1表达降低，ENS萎缩导致神经递质失衡：抑制性神经肽（VIP、NPY）下调，而乙酰胆碱（ACh）上调，通过激活Wnt/β-catenin通路和诱导MMP-7释放促进癌细胞增殖和迁移；EGC可转分化为促癌表型，S100B升高促进血管生成和耐药。胃癌中，弥漫型癌细胞通过N-钙黏蛋白（N-cadherin）与ENS神经元粘附，沿神经通路浸润；胆碱能信号进一步促进进展。ENS在消化道肿瘤中充当“肿瘤帮凶”，通过双向自我强化环路重塑肿瘤微环境。
3 肠道微生态与肠神经系统的相互作用
3.1 肠道微生物群的组成与功能
肠道微生物群（GM）是由细菌、真菌和病毒组成的复杂群落，核心功能包括代谢调节（发酵膳食纤维产生SCFA）、免疫调节和屏障保护。GM与宿主处于动态平衡，一旦失衡则引发疾病。
3.2 肠道微生物群对肠神经系统的影响
GM通过微生物代谢物、神经活性物质和免疫介质三类信号分子影响ENS，同时新发现毫秒级突触传递（神经足细胞）和内源性生物电场驱动的细菌趋电性，形成多时间尺度、多模式调控层级。
3.2.1 微生物群衍生的代谢物
SCFA（尤其是丁酸）通过三种机制调节ENS：表观遗传调控（抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC，影响神经元存活和突触可塑性基因转录）、受体介导信号（结合FFAR2/FFAR3，刺激肠内分泌细胞释放GLP-1、PYY、GABA、5-HT）和代谢支持（作为线粒体β-氧化底物提供ATP）。胆汁酸通过激活G蛋白偶联受体TGR5（触发cAMP-PKA级联）和核受体FXR，调节神经元兴奋性和平滑肌收缩。
3.2.2 微生物群衍生的神经化学物质
GM通过影响5-HT、GABA和去甲肾上腺素的合成与代谢调控ENS。约90%的5-HT由ECC产生，SCFA促进TPH1转录；双歧杆菌和乳酸杆菌代谢色氨酸产生吲哚衍生物调节5-HT合成。5-HT激活5-HT3和5-HT4受体促进蠕动。GM也可产生GABA：激活GABA-A受体诱导氯离子内流，抑制神经元兴奋性；GABA-C受体则产生兴奋效应。GABA通过前馈机制调节胆碱能和氮能运动神经元释放，间接调节运动。
3.2.3 发育关键期：微生物群对肠神经系统的编程作用及其时间特异性
微生物群对ENS发育至关重要：无菌小鼠空肠和回肠肌间神经丛神经密度降低、神经元数量减少、含氮神经元比例升高；断奶后给予万古霉素同样导致ENS缺陷（如结肠迁徙运动复合波传播速度降低），且仅在早期生命窗口内可逆。机制上，微生物代谢物（如色氨酸代谢物和SCFA）可能充当神经营养因子。
3.2.4 微生物群通过传递免疫信号间接影响肠神经系统
丁酸通过激活巨噬细胞GPR43，抑制NF-κB并促进IL-10和TGF-β分泌，保护ENS神经元。在IBD中，TNF-α和IL-1β激活p38 MAPK和NF-κB通路，导致离子通道功能改变和神经元凋亡。TLR2在ENS神经元和胶质细胞表达，维持ENS完整性；TLR2缺陷小鼠出现氮能神经元减少和运动障碍。GM通过免疫信号形成动态“调节层”，与神经元、免疫细胞进行三方对话。
3.2.5 新兴范式：神经足细胞与生物电信号
神经足细胞是特化的肠内分泌细胞，与迷走神经和肠神经元形成谷氨酸能突触，实现毫秒级信号传输；结肠PYY
+神经足细胞表达TLR5感知细菌鞭毛蛋白，通过NPY2R调节摄食。肠道上皮产生内源性电场引导细菌趋电性；同时细菌具有膜电位动态和离子通道，提示双向电通讯的可能性，但直接证据缺乏。这些新模态与经典三联体共同构成层级控制：快速（毫秒-秒）电与神经足信号用于即时反射，中等（分-时）代谢物与神经递质维持稳态，慢速（时-天）免疫与可塑性用于长期重塑。
3.3 肠神经系统对肠道微生物群的影响
3.3.1 肠神经系统可重塑肠道微生物组
ENS通过释放乙酰胆碱、VIP和单胺类神经递质影响微生物生长。5-HT改变肠道理化环境；VIP调节上皮岩藻糖基化，为共生菌提供粘附和营养位点。激活胆碱乙酰转移酶（ChAT）阳性神经元（而非酪氨酸羟化酶TH阳性神经元）增加结肠收缩并诱导腹泻样分泌。应激破坏ENS功能和紧密连接，导致“肠漏”和菌群失调；ENS还调节抗菌肽分泌和黏液产生，影响微生物分布。
3.3.2 通过神经免疫调节对肠道微生物群的影响
ENS通过释放神经递质和神经肽调节巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞活性，影响其吞噬和细胞因子分泌，引导免疫细胞分布；同时ENS影响Th1/Th2平衡，维持肠道免疫屏障成熟，从而多途径维持GM稳定。
4 肠道微生物群与肠神经系统相互作用对消化系统的影响
4.1 肠道消化与吸收功能
肠内分泌细胞（EEC）响应微生物化学副产物释放神经肽，激活迷走感觉神经元或通过循环作用；SCFA结合FFAR2/FFAR3促进EEC分泌GLP-1、PYY、GABA和5-HT，这些物质调节肠道平滑肌收缩和舒张，维持正常消化与吸收。
4.2 肠道免疫功能
GM通过ENS调节肠道屏障功能：ENS增强紧密连接蛋白（occludin、claudins）表达，维持屏障完整性；ENS释放的神经递质调节免疫细胞迁移、活化和分化，如调节Th17/Treg平衡影响肠道免疫微环境。
4.3 微生物-肠神经系统在消化系统疾病中的特定主导机制
4.3.1 炎症性肠病：以神经免疫炎症为中心的恶性循环
在IBD中，GM-ENS轴作为“炎症放大器”，通过GABA能机制形成自身持续环路：溃疡性结肠炎患者GABA水平下降，导致ENS抑制性张力丧失和p38 MAPK通路过度激活，促进TNF-α、IL-1β释放，损伤黏膜并重塑ENS；同时ENS GABA能神经元释放GABA激活上皮GABA受体，诱导Igfbp7表达维持ILC3细胞保护屏障，但炎症破坏该保护机制。
4.3.2 肠易激综合征：以内脏超敏反应为中心的多维度功能紊乱
在IBS中，GM-ENS轴作为“信号失真器”：孢子形成菌促进5-HT合成，激活5-HT3受体放大疼痛信号；乳杆菌减少降低5-HT水平导致便秘；多巴胺D2受体激活减轻内脏痛；益生菌布拉酵母菌改变肌间神经元神经化学。IBS-D中菌群失调驱动兴奋性信号放大（5-HT介导胆碱能过度），IBS-C中抑制性信号占优（氮能优势），内脏超敏型中IL-6/TNF-α和肥大细胞组胺激活TRPV1。
4.3.3 结直肠癌：以肿瘤支持为中心的微环境重塑
在CRC中，GM-ENS轴作为“肿瘤帮凶”：菌群失衡导致异戊酸异常升高，刺激ECC和肠神经元释放5-HT，5-HT结合癌细胞受体激活Wnt/β-catenin通路驱动干性和肿瘤进展；该“异戊酸-5-HT-CSCs轴”揭示微生物通过ENS神经递质直接调控肿瘤起始细胞。
4.4 综合机制框架：关于GM-ENS轴的可检验假设
提出多时间尺度层级模型：IBS主要为快速（神经足）和中速（代谢物/神经递质）信号紊乱，IBD主要为慢速（免疫/可塑性）信号放大，CRC利用所有层级但重点利用中速5-羟色胺通路重塑干细胞龛。具体假设包括：IBD中ENS感觉神经元与固有免疫细胞的正反馈环路（可通过Nav1.8
+或TRPV1
+神经元沉默验证）；IBS中胆碱能/氮能比率在亚型间差异（可通过活检ChAT
+与nNOS
+神经元密度量化验证）；CRC中GM衍生的支链SCFA通过5-HT激活Wnt/β-catenin通路（可通过TPH1抑制剂或5-HT受体拮抗剂验证）。
5 靶向GM-ENS轴的治疗策略
5.1 微生物导向干预
5.1.1 饮食调整（已确立）
高脂饮食导致炎症和ENS“脱敏”；高纤维饮食促进微生物产生丁酸增强兴奋性神经元活性；间歇性禁食升高ghrelin恢复ENS反应阈值。通过限制饱和脂肪、补充纤维和禁食可多靶点纠正ENS信号失衡。
5.1.2 益生菌与工程化生物治疗（新兴）
传统益生菌效果有限，新型β-葡聚糖包被的乳酸乳球菌（Lp@CGN）在模拟胃肠环境中存活率提高276倍，并在结肠特异性降解，释放SCFA，恢复屏障完整性和菌群稳态。工程化益生菌可机制驱动：如设计产生GABA的细菌恢复IBD抑制性张力，或降解过量5-HT的细菌平衡IBS-D信号。
5.1.3 精准抗生素（利福昔明已确立）
非吸收性抗生素利福昔明通过抑制产气和渗透活性代谢物细菌，减少ENS过度兴奋，并允许兴奋/抑制平衡恢复正常。
5.1.4 粪菌移植（艰难梭菌感染已确立）
FMT从供体转移粪便微生物，快速恢复多样性，同时靶向代谢物（如丁酸）、神经活性物质（如GABA）和免疫介质（如降低促炎细胞因子），并通过竞争排除去除致病菌。但结果不一致，需生物标志物引导的供体选择（如高丁酸或GABA生产能力）。
5.2 宿主神经系统导向干预
5.2.1 抗抑郁药（已确立）
三环类抗抑郁药（TCA）通过调节5-HT和去甲肾上腺素信号，提高痛阈、调节运动，但缺乏ENS亚型选择性。需要外周限制的ENS靶向激动剂（如5-HT4激动剂用于便秘）。
5.2.2 神经递质靶向抗肿瘤治疗（推测性）
针对CRC中异戊酸-5-HT-Wnt通路，可使用肠道限制性TPH1抑制剂（如telotristat ethyl）减少外周5-HT，或5-HT2A/4受体拮抗剂抑制干细胞更新，实现机制为基础的精准抗肿瘤策略。
5.3 免疫介导干预（推测性）
基于IBD“炎症放大器”模型，阻断NK1R（P物质受体）或局部给予IL-1β中和抗体可打断正反馈环路。NK1R拮抗剂和IL-1β阻断在动物模型中减轻结肠炎，但临床结果不一致，需生物标志物分层。
6 结论
GM-ENS轴并非被动中继，而是肠道稳态和疾病的主要外周构筑者。通过提出可检验的疾病特异性机制框架（IBS“信号失真”、IBD“炎症放大器”、CRC“肿瘤帮凶”），并将快速神经足、中速生物电和慢速免疫信号整合为多时间尺度层级，将理解从静态网络转变为动态控制系统。未来方向在于解析这些层如何在时空上交互，然后设计回路特异、基于机制的干预来修复GM-ENS功能障碍。
7 展望与未来方向
未来研究应聚焦于：开发动态扰动-观察研究范式（如光遗传学、实时成像从相关性向因果机制推进）；建立基于微生物组的生物标志物组（整合特定菌群、神经活性代谢物和ENS基因表达谱）定义机制亚型；推进靶向干预（后生元、合成微生物群落、噬菌体疗法）；探索在胃肠道肿瘤中的应用（精确调节肿瘤相关微生物或ENS衍生信号延缓恶性进展）；优先将ENS作为直接治疗靶点（区域性促动力药、胶质调节剂、超声外周神经调节），避免中枢副作用。最终建立从诊断到精准干预的闭环系统。
