社会剥夺与鼻内催产素给药对草原田鼠脑内催产素受体密度的交互影响

《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：Interactive impacts of social deprivation and intranasal oxytocin administration on oxytocin receptor density in prairie vole brains

　　

早期社会经验对脑与行为发育具有深远影响。既往研究表明，草原田鼠（Microtus ochrogaster）在社会受限环境中饲养（单亲母亲抚养、断奶后隔离）比在社会丰富环境中饲养（双亲抚养、断奶后群居）表现出更多的社会行为。此外，鼻内催产素（intranasal oxytocin, IN-OT）已在儿童治疗中使用，但对其如何影响脑发育所知甚少。催产素（oxytocin, OT）是参与社会行为与认知的关键神经肽，亲代照护和早期社会经验的差异可能改变全脑催产素受体（oxytocin receptor, OTR）分布。然而，不同社会经验如何交互改变脑表型的研究较少。研究人员将雄性草原田鼠分别饲养于社会受限条件（单亲母亲抚养、断奶后隔离）或社会丰富条件（双亲抚养、断奶后群居），并在各组中分别给予鼻内催产素或生理盐水（出生后第21-42天）。最后收集脑组织，采用放射自显影技术（autoradiography）定量这些动物全脑的OTR密度。结果显示，前脑大部分区域并未因任一处理而出现OTR密度差异，这支持了OTR表型通常抵抗外部影响的观点。然而，研究人员发现了两个重要例外：前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）和外侧隔核（lateral septum, LS）——这两个区域对社会行为及草原田鼠配对联结至关重要。具体而言，社会受限动物PFC的OTR密度显著高于社会丰富动物，而青春期发育期间接受鼻内催产素的受试者在LS中的OTR表达量高于生理盐水处理组。尽管外部因素对OTR密度的影响似乎仅限于脑内少数部位，但这些脑区是社会功能的核心，提示对社会行为存在有限但可能显著的影响。

该研究发表于《Frontiers in Behavioral Neuroscience》，旨在探讨早期社会经验与鼻内催产素给药的交互作用对草原田鼠脑内催产素受体密度的影响。研究背景基于以下关键问题：早期社会经验如何塑造神经发育，以及鼻内催产素作为潜在治疗手段对发育中大脑的长期影响尚不明确。催产素-催产素受体信号系统是协调社会行为的基础调控机制，且该系统具有高度可塑性，对环境因素敏感。然而，关于不同社会经验类型如何交互影响脑表型，以及外源性催产素如何与早期社会经验协同作用塑造神经发育，仍缺乏系统性研究。

研究人员开展了以下研究：采用双因素实验设计，考察社会经验（丰富vs.受限）与鼻内处理（催产素vs.生理盐水）的交互效应。实验动物为野生捕获草原田鼠的后代，社会丰富组为双亲抚养至断奶（出生后第20天）后与雄性同胞群居；社会受限组为出生后即移除父亲、单亲母亲抚养，断奶后单独饲养。鼻内处理从出生后第21天持续至第42天，每天给予催产素（0.8 IU/kg）或生理盐水对照。动物于出生后第60天安乐死后取脑，通过¹²⁵I标记的鸟氨酸升压素类似物（[¹²⁵I]-OVTA）放射自显影技术定量前脑多个区域的OTR密度，包括前额叶皮层（PFC）、前岛叶皮层（ICa）、伏隔核（NAc）、海马隔核（SHi）、外侧隔核（LS）、终纹床核（BNST）、尾壳核（CPu）、中岛叶皮层（ICm）、中央杏仁核（CeA）、基底外侧杏仁核（BLA）、海马（HPC）、后岛叶皮层（ICp）以及丘脑核团（Thal）。光学密度通过¹²⁵I放射标准品转换为组织等效物每分钟衰变值（dpm/mg TE），以非特异性结合校正后得到特异性结合量。统计分析采用双因素方差分析（ANOVA）及Fisher's LSD事后比较。

研究结果显示以下核心发现：

前脑广泛区域OTR密度稳定：大多数脑区（NAc、ICa、SHi、BNST、CPu、ICm、CeA、BLA、HPC、ICp、Thal）的OTR密度不受社会经验或鼻内处理的显著影响，且两者交互作用亦不显著。该结果支持雄性OTR表型对早期社会经验和外源性催产素具有相对抵抗力的结论。

前额叶皮层OTR受社会经验调节：方差分析显示社会经验对PFC的OTR密度有显著主效应（F(1,41) = 6.14, p = 0.02）。社会受限个体表现出高于社会丰富个体的OTR密度。事后分析表明，社会丰富组中生理盐水处理的个体PFC的OTR密度显著低于社会受限组（无论催产素或生理盐水处理），而社会受限组内两种处理间无显著差异。值得注意的是，PFC的OTR密度与先前报道的异性亲代抚育行为（PND 43和58的蜷缩或攻击行为）及伴侣偏好测试中的伴侣相处时间比例均无显著相关性。

外侧隔核OTR受鼻内催产素调节：虽然社会经验对LS的OTR密度无显著影响（F(1,41) = 0.38, p = 0.54），但鼻内处理有显著主效应（F(1,41) = 5.94, p = 0.02）。事后分析显示，该效应主要由社会丰富组中鼻内催产素的作用所驱动：社会丰富组经鼻内催产素处理的个体LS的OTR密度显著高于同组生理盐水处理个体，而社会受限组内两种处理间差异未达显著水平。LS的OTR密度同样与异性亲代抚育行为及伴侣偏好无显著相关性。

讨论部分的核心内容如下：

研究人员首先指出，发育过程中OTR的稳定性在草原田鼠中较为突出。与成年大鼠不同，标准饲养条件下雄性草原田鼠前脑多数区域OTR密度随发育变化甚微，且变化多集中于出生后第15天之前。本研究中大多数脑区未受处理影响的结果与此一致，表明雄性OTR表型确实对外界因素具有稳健性。

研究人员进一步分析了自然变异与经验诱导变异的关系。野外条件下，SHi、HPC和Thal等区域OTR自然变异较大，而PFC、NAc和LS等区域自然变异较小。有趣的是，本研究中发现受影响的PFC和LS恰恰是自然变异较小的区域，提示自然变异低的区域可能更易受环境/经验影响，而高变异区域可能受遗传等因素主导。这与既往研究发现部分不一致：如Prounis等（2015）报道社会受限（父本剥夺+隔离）增加LS的OTR密度，Hiura和Ophir（2018）及Prounis等（2015）发现类似处理增加NAc的OTR密度，Ahern和Young（2009）发现父本剥夺增加CeA的OTR密度。本研究未能在这些区域重复出一致结果，研究人员推测这可能是由于社会经验的具体形式、多种经验的组合方式以及鼻内催产素的叠加效应所致，凸显了不同社会经验类型之间及其与神经发育影响的复杂关系。

对于PFC结果的解读：PFC在执行功能、情绪调节和社会决策中起关键作用。跨物种研究表明PFC的OTR对早期社会经验敏感，但影响方向不一致。例如，父本剥夺减少山地蓝不鼠（Microtus mandarinus）PFC的OTR mRNA和OTR密度（Yuan等, 2020），却增加其边缘下皮层（PFC亚区）的OTR结合（He等, 2019）。本研究中社会受限雄性幼年期社会接触更多但PFC的OTR密度更高，与Huang等（2021）报道的隔离降低小鼠PFC的OTR结果相反。研究人员推测PFC的OTR可能作为补偿性机制以应对父本剥夺和隔离所致的社会缺陷，但也承认经验-表型可塑性的具体形式因物种和经验而异，PFC的OTR对社会外力具有可塑性是明确主题，但其影响方向需更系统性探索。

对于LS结果的解读：LS是社会决策网络的关键节点，连接该网络与中脑边缘奖赏系统，在感觉输入整合、情感相关性评估及动机行为导向中发挥作用。标准条件下LS的OTR密度在发育早期保持稳定。既往研究发现社会受限增加LS的OTR密度并损害社会识别能力（Prounis等, 2015），但本研究未重复出社会经验的主效应，却发现慢性鼻内催产素增加LS的OTR密度，尤其在社会丰富组中显著。鼻内催产素增加社会互动和共情，而LS与此相关。Pagani等（2020）显示急性鼻内催产素增强边缘系统局部功能连接，慢性处理则增强更广泛连接，但伴随社会行为悖论性减少。Bales等（2013）报道青春期慢性催产素暴露损伤成年配对联结形成。Guoynes等（2017）在相似处理下未检测到各脑区OTR变化。因此，鼻内催产素虽 rarely 直接改变OTR表型，但本研究LS的结果提示，即使在有限但高影响力的社会脑区，细微的受体变化也可能对社会行为产生深远影响。

研究结论部分翻译如下：

本研究展示了多种早期社会经验交互如何影响脑内催产素受体。具体而言，研究考察了社会受限与社会丰富条件及鼻内催产素处理的交互作用对催产素受体表型的影响。综合数据表明，前额叶皮层和外侧隔核分别因早期社会经验操纵和鼻内催产素暴露而表现出催产素受体可塑性。研究人员推测能够检测到这些差异，是由于将鼻内催产素给药研究置于复杂社会环境操纵背景下的方法所致。尽管该方法产生的结果有时与其他研究不一致，但大多数结果表明催产素受体对环境因素相对稳健且具有抵抗力。少数重要例外之外，这一结果在跨研究中相对一致。最值得注意的发现是，通过鼻内途径暴露于外源性催产素确实会改变催产素受体表型的某些方面，但令人欣慰的是这些效应相当有限。然而，操纵影响催产素受体的脑区提示，社会脑重要功能的变化可能与社会行为的深远后果相关联。如果鼻内催产素要用于儿童治疗目的，继续揭示鼻内催产素影响脑-行为动态的程度显然十分必要。