综述：MELAS综合征中的人工耳蜗植入：听力学结局、外科考量与临床意义的系统综述

《Journal of Rare Diseases》：Cochlear implantation in MELAS syndrome: a systematic review of audiological outcomes, surgical considerations, and clinical implications

　　

目的
线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样发作（MELAS）综合征是一种罕见的线粒体疾病，常伴发感音神经性听力损失（SNHL）。由于线粒体功能障碍，耳蜗结构，尤其是血管纹和外毛细胞，易发生损伤，从而导致进行性听力受损。人工耳蜗植入（CI）具有听觉重建潜力，但与麻醉敏感性和代谢不稳定性相关的独特围手术期挑战要求制定个体化管理策略。针对MELAS患者CI结局的证据仍较有限。本系统综述旨在严格评估现有文献中CI的有效性、听力学结局及围手术期注意事项。

方法
本研究依据系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南开展系统综述。检索了PubMed、Embase、Web of Science和Scopus数据库中报告MELAS患者CI结局的相关研究。由两名独立研究人员完成文献筛选、数据提取及偏倚风险评估。

结果
在检索获得的292项研究中，最终纳入8项研究（n＝10例患者）。听力学结局一致显示，CI术后言语感知测试结果显著改善。标准化评估提示句子和词语识别能力增强，同时听觉诱发电位［听性脑干反应（ABR）、中潜伏期反应（MLR）］改善。患者报告其社会参与和交流能力提高。尽管存在与MELAS病理相关的独特围手术期挑战，包括麻醉并发症和代谢危象，手术干预总体均获得成功。然而，现有研究主要由个案报告构成，因而限制了结果的普遍推广性。

结论
对于合并重度至极重度感音神经性听力损失的MELAS综合征患者，人工耳蜗植入是一种有效的康复治疗选择，可改善言语感知与交流能力。听力学结局及电生理指标均支持其在该特殊人群中恢复听功能的作用。然而，鉴于MELAS患者存在代谢失代偿、麻醉敏感性及围手术期电解质紊乱风险，必须谨慎制定麻醉与手术方案，以保障患者安全。

Introduction
MELAS即线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样发作综合征，是一种罕见的线粒体DNA（mtDNA）疾病，主要累及脑、神经系统及肌肉。文中指出，人类mtDNA为16,569个碱基对构成的双链环状分子，其突变率较核DNA（nDNA）高10–100倍。MELAS相关突变中，最常见的是mt-tRNA^Leu(UUR)对应位点m.3243A＞G突变，约见于80%的患者；较少见者包括3271位点突变，3291位点突变仅个别报道。该类突变可损害线粒体蛋白翻译并降低氧耗能力，从而对高度依赖能量代谢的听觉系统造成显著影响。作者据此提出，MELAS患者的进行性感音神经性听力损失（SNHL）与耳蜗代谢脆弱性密切相关。

Introduction
文章进一步阐述了MELAS相关SNHL的病理生理机制。核心病变主要涉及柯蒂器的外毛细胞以及血管纹。血管纹内富含Na⁺/K⁺-ATP酶泵，负责维持内淋巴渗透压及耳蜗内电位。适当的耳蜗内电位对毛细胞功能至关重要，而外毛细胞因代谢活性高且缺乏再生能力而尤其脆弱。文献还提示，部分病例可见双侧耳蜗血管纹明显萎缩，但柯蒂器及多数螺旋神经节神经元相对保留。这一病理特点提示，尽管感觉上皮受损，听神经通路在一定程度上仍可保存，从而为人工耳蜗植入（CI）提供了神经生物学基础。

Introduction
在流行病学与临床表现方面，作者指出，听力受损是m.3243A＞G病例中最常见的症状之一。在英国一项纳入238例m.3243A＞G病例的研究中，81%的患者存在听力障碍。MELAS患者常因遗传性SNHL首先就诊于耳鼻喉科，且听力下降有时可能是综合征最早的临床表现。虽然SNHL并非MELAS的定义性特征，但其发生率较高，文中引用的范围为27%–78%，其中约20%可进展为重度至极重度听力损失。基于这一临床负担，作者认为CI是MELAS相关重度听损的重要康复策略。

Introduction
文章同时指出，助听器仍是MELAS相关听力损失的一线治疗方式；但对于放大补偿效果不足的重度至极重度听损患者，CI构成可行替代方案。既往研究已显示，CI可改善听觉诱发反应、声场检测阈值及言语识别能力。然而，MELAS患者因线粒体功能障碍而存在独特围手术期风险，包括麻醉敏感性、代谢不稳定和潜在神经系统并发症，因此需要个体化的手术与麻醉流程。基于此，本文开展系统综述，以综合评估MELAS患者CI的听力学结局、手术结局以及围手术期与术后管理要点，并尝试为更个体化的听力康复提供依据。

Methods
本系统综述遵循系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）规范，并预先完成方案设计与注册，注册平台为国际系统综述与Meta分析注册平台（INPLASY）。检索时间截至2025年3月，数据库包括PubMed、Embase、Web of Science与SCOPUS。检索策略围绕“人工耳蜗植入”“MELAS综合征”及“感音神经性听力损失/听力损害”等主题词与自由词展开，并排除了动物研究和非人类试验。由两名独立评审者对题名、摘要及全文进行筛选，分歧通过讨论解决，必要时由资深作者裁定。纳入标准为研究MELAS患者人工耳蜗植入结局的文献；排除标准包括非MELAS人群、非CI主题、综述、Meta分析、评论及非同行评议来源。偏倚风险评估采用Joanna Briggs Institute（JBI）病例报告质量评价清单的调整版。

Results
研究共检索到292篇文献，去重后剩余227篇进入题名和摘要筛选，进一步全文评估32篇，最终纳入8篇研究，合计10例MELAS相关SNHL患者。被排除文献的主要原因为研究设计不适宜、结局指标不符、适应证错误、患者群体不符、比较方式错误或干预措施不符。纳入研究以病例报告为主，因此整体证据层级有限。研究中报告的结局包括助听条件下的言语感知、术中或术后发现、听觉行为分类（CAP）、言语清晰度分级（SIR）以及多种标准化言语和电生理测验。作者同时指出，早期病例由于植入技术代际差异，外部言语处理器型号及双侧植入时序等细节报告并不完整。

Aided speech recognition testing
在助听条件下的言语识别评估方面，4项研究采用标准化测验评估CI后言语感知，包括句子水平测试和词语水平测试。句子水平方面，Bamford–Kowal–Bench（BKB）句子测试显示，多数患者植入前识别率较低，而植入后可出现显著提升。部分病例在术后数月内句子识别率已增至80%，随访1年音素辨别可达100%；另一些病例双耳或单耳BKB评分由较低水平提高至94%–100%。City University of New York（CUNY）句子测试亦显示，术后2年句子识别率可达97%，并伴随电话交流能力恢复及职业功能回归。总体而言，句子识别结果表明，CI可显著改善MELAS患者的功能性语言理解。

Word-level recognition
在词语水平识别方面，文中纳入的研究报道了单音节词、双音节词及重音双音节词的识别表现。顺序性双侧CI病例显示，术后3个月右耳和左耳在重音双音节词及单音节词识别方面均有明显改善，至12个月时一侧植入耳表现进一步提升，最终双侧测试结果亦维持较高水平。另有右侧CI病例显示，词语识别率由术前0%提高至术后3个月的72%，同时句子识别在闭集测试中由4%提升至94%，开放集测试中的词语和句子识别亦出现改善。上述结果提示，CI不仅改善句子理解，也可提升更精细的词汇辨别能力。

Electrophysiological assessments
电生理评估是本文重要的客观证据来源。纳入研究使用了听性脑干反应（ABR）、中潜伏期反应（MLR）、神经反应遥测（NRT）及脑干听觉诱发电位（BAEP）等方法。ABR主要反映听神经和脑干通路的神经活动，MLR则反映刺激后10–50 ms内更高位中枢听觉通路及皮层处理功能。相关研究显示，术前电诱发MLR可提示听觉神经通路完整，植入后重复获得的MLR则证实皮层听觉加工功能可被有效激活，并与听觉感知和交流能力改善相一致。其他病例中，植入诱发ABR与MLR稳定存在，NRT与BAEP反应良好，也从客观层面支持人工耳蜗能够有效刺激功能保留的听觉通路。

Discussion
作者认为，本系统综述总体支持CI能够改善MELAS相关重度至极重度SNHL患者的听力学结局与交流能力。尽管样本量小且许多研究依赖主观报告，但现有证据在方向上较为一致。机制上，MELAS导致的线粒体ATP耗竭损害了血管纹和外毛细胞等能量依赖结构，尤其影响Na⁺/K⁺-ATP酶维持的离子梯度，从而破坏耳蜗功能；而CI通过绕过受损感觉细胞，直接刺激螺旋神经节神经元，因此能够在一定程度上克服周围感受器损伤所带来的限制。文章据此强调，MELAS并不构成CI绝对禁忌，关键在于合理选择适应证及精细化管理。

Communication and patient-reported outcomes
在患者报告结局方面，纳入研究普遍提示交流能力和社会参与度改善。部分患者在言语、空间听觉及声音质量维度上均报告较高满意度，并恢复电话使用、日常交流及工作能力。作者同时指出，现有主观指标虽能反映临床获益，但对生活质量提升的刻画仍不充分。未来研究应纳入更标准化、经过验证的生活质量量表，以便更全面评估CI对MELAS患者功能恢复和社会适应的影响。

Surgical considerations and complications
围手术期管理是本文讨论的重点。作者指出，MELAS患者的麻醉敏感性、代谢不稳定性和癫痫风险增加，使CI手术较普通人群更具挑战。电解质紊乱是尤其重要的问题，已有病例系列显示部分MELAS患者在围手术期可出现低钠血症和高钾血症，且与手术时机并无明确关系。未纠正的钠、钾、钙或葡萄糖异常可能诱发心律失常、癫痫发作及血流动力学不稳定，因此围手术期应密切监测血清电解质、血糖和乳酸。由于线粒体氧化磷酸化受损，麻醉应激可增加代谢失代偿风险，某些药物如丙泊酚和挥发性麻醉药可能进一步抑制线粒体呼吸，文中倾向支持采用全静脉麻醉（TIVA）并联合右美托咪定或瑞芬太尼等方案。与此同时，MELAS常伴心脏传导异常和心肌病，因此术前心脏评估与术中严密监护也十分关键。个别患者术后出现全身强直–阵挛性癫痫发作，但经地西泮处理后获得控制。去极化肌松药如琥珀胆碱因可能引发高钾血症和肌松延长，应尽量避免。作者强调，由于线粒体异质性（heteroplasmy）及组织特异性突变负荷的差异，不同患者病程和CI反应存在明显异质性，因此需要听力师、耳科医师、遗传咨询师及代谢病专家参与的多学科管理。

Limitations
本文明确指出了现有证据的局限性。首先，MELAS本身罕见，导致样本量很小，且多数研究为病例报告或小型病例系列，缺乏统一的结局指标，限制了研究间可比性。其次，诊断准确性可能影响结论解释。文中提到，某些携带A3243G突变的病例其临床表现更接近母系遗传性糖尿病伴耳聋（MIDD），而非典型MELAS，这提示仅依据基因位点而忽视表型特征可能造成分类偏差。再者，现有研究涉及的线粒体基因型较为狭窄，主要聚焦于A3243G，其他与进行性SNHL相关的突变类型仍缺乏充分数据，因此尚不足以形成基因型—疗效之间的系统认识。

Future directions
关于未来研究方向，作者提出，MELAS不仅可能累及外周耳蜗结构，也可能影响中枢听觉处理通路。m.3243A＞G患者已被报道存在空间听觉加工缺陷及异常ABR，提示中枢听觉受累的可能性。尽管本综述纳入患者总体CI效果良好，说明许多病例中外周耳蜗病变可能占主导，但术前评估仍应关注中枢听觉功能状态。未来研究应采用标准化听力学和电生理评估方法，纳入更全面的生活质量指标，并扩大至更多线粒体基因型。同时，前瞻性、多中心研究及国际患者登记系统将有助于克服样本量不足的问题，为临床指南制定、患者筛选优化以及个体化康复方案建立提供更坚实的证据基础。

Conclusion
综上，本文认为人工耳蜗植入是MELAS综合征合并重度至极重度SNHL患者的一种有效康复手段，能够在言语感知、交流能力和听觉质量方面带来持续改善。听力学测试结果与电生理证据共同支持其在恢复听觉功能方面的临床价值。然而，疾病表型异质性、研究证据有限以及围手术期代谢与麻醉风险，决定了该治疗路径必须建立在严格筛选、周密围手术期管理和多学科协作基础之上。未来通过多中心合作与标准化研究设计，有望进一步完善MELAS患者CI的适应证判断、手术管理及个体化康复策略。