未接受再灌注治疗的急性分支动脉粥样硬化病早期神经功能恶化预测：一种机器学习模型

《Frontiers in Neuroscience》：Predicting early neurological deterioration in acute branch atheromatous disease without reperfusion therapy: a machine learning model

　　

背景：急性分支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease, BAD）是亚洲人群缺血性卒中重要病因，早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）常见。本研究旨在建立机器学习模型预测未接受再灌注治疗急性BAD患者的END风险。 方法：回顾性纳入未行再灌注治疗的急性BAD患者。研究人员通过LASSO回归结合自助法稳定性评估筛选核心预测特征，采用七种机器学习算法建模，依据验证性能、嵌套交叉验证及1000次迭代自助验证选择XGBoost（eXtreme Gradient Boosting）模型；以样条逻辑回归作为非线性基线模型；采用SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析解释模型并制定简易评分系统；以受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）评估区分度，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估临床效用。 结果：共纳入369例患者，LASSO回归筛选出5个关键变量：梗死最大面积（maximum infarct area）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、梗死切片层数（number of infarct slices）、入院收缩压（admission systolic blood pressure, SBP）及中性粒细胞计数（neutrophil count）。XGBoost模型综合性能最优，训练集AUC＝0.927，验证集AUC＝0.846；嵌套交叉验证得无偏AUC＝0.866（95%CI：0.817–0.925），自助验证平均袋外（out-of-bag, OOB）AUC＝0.855（95%CI：0.760–0.941）。评分系统将患者分为低危（0–6分）、中危（7–13分）、高危（14–20分）。DCA显示良好临床效用；SHAP分析表明梗死最大面积与LDH为END前两位预测因子。 结论：整合梗死最大面积、LDH、梗死切片层数、入院SBP及中性粒细胞计数的XGBoost预测模型及简易评分系统，可为未接受再灌注治疗的急性BAD患者提供可靠的END风险预测。

本研究发表于《Frontiers in Neuroscience》。

研究背景与意义：

急性分支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease, BAD）是亚洲人群缺血性卒中的重要亚型，约占急性缺血性卒中的9.1%–18.3%，出院致残率高达52.6%。BAD患者急性期常发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END），定义为入院7天内NIHSS总分增加≥2分或运动项增加≥1分，END发生率达17%–75%，且显著恶化3个月功能预后。目前研究表明强化抗栓治疗（如阿加曲班联合双抗、西洛他唑联合抗血小板等）可降低END发生，但因强化治疗存在出血风险，需识别高危人群以实现个体化精准干预。既往END预测模型存在两大局限：一是研究人群混杂，多未排除接受静脉溶栓或血管内治疗的病例，而再灌注治疗本身改变END病理生理及风险谱，使模型不适用于单纯药物保守治疗的BAD人群；二是多采用传统线性模型（如逻辑回归），难以捕捉临床特征与END间复杂的非线性关系及交互作用。因此，研究人员首次针对未接受再灌注治疗的急性BAD患者，构建基于机器学习的END风险预测模型，并结合SHAP（SHapley Additive exPlanations）可解释性分析转化为临床可用的简易评分系统，以辅助床旁个体化抗栓强度决策。

主要关键技术方法：

研究人员回顾性收集2022年1月至2025年8月安庆市第一人民医院收治的发病48小时内入院、完成MRI确诊急性BAD且未接受静脉溶栓/介入/手术再灌注治疗的患者，排除颅内出血、责任动脉狭窄≥50%及临床资料不全者，最终纳入369例（END组66例，非END组303例），按7∶3分层随机分为训练集（n＝260）与验证集（n＝109）。缺失率＜5%的核心变量采用完整病例分析。训练集连续变量经Min-Max归一化，通过LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回归结合10折交叉验证及1000次自助法（bootstrap）稳定性评估筛选变量，最终保留5个核心预测因子。基于筛选变量构建并比较7种机器学习模型——逻辑回归、决策树、随机森林（Random Forest, RF）、极端梯度提升（eXtreme Gradient Boosting, XGBoost）、轻量梯度提升机（Light Gradient Boosting Machine, LightGBM）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）及人工神经网络（Artificial Neural Network, ANN），以网格搜索结合5折交叉验证调参；同时拟合带限制性三次样条的逻辑回归作为非线性基线。采用5×4嵌套交叉验证及1000次OOB自助验证评估模型稳健性；以AUC、校准曲线、Brier分数及DCA评价性能；最优XGBoost模型用SHAP框架进行事后解释，依据SHAP贡献值将模型转化为0–20分简易评分系统并划分低、中、高危三层。

研究结果：

结果（Patient selection及基线特征）：研究人员从连续就诊患者中按标准筛选，最终369例入组（训练集260例，验证集109例），两组及各亚组间基线临床、实验室及影像学特征均衡可比（均P＞0.05），END发生率分别为18.1%与17.4%（P＞0.99）。

结果（LASSO变量筛选与稳定性）：在训练集上行LASSO回归（λ_1se＝0.061），最终保留5个非零系数变量：梗死最大面积、LDH、梗死切片层数、入院SBP及中性粒细胞计数。1000次自助重抽样显示上述变量入选频率分别为100%、100%、99.6%、99.0%、95.5%；多因素逻辑回归证实五者均为END独立影响因素（均P＜0.05），OR分别为梗死最大面积1.02（95%CI：1.01–1.03）、LDH 1.03（95%CI：1.01–1.04）、梗死切片层数2.09（95%CI：1.28–3.55）、入院SBP 1.03（95%CI：1.01–1.05）、中性粒细胞计数1.29（95%CI：1.03–1.67）。

结果（模型性能比较）：七种算法在验证集中的XGBoost表现最优——AUC＝0.846（95%CI：0.718–0.953），准确度＝0.890，灵敏度＝0.737，特异度＝0.922，精确度＝0.667，F1分数＝0.700，Brier分数＝0.090（95%CI：0.054–0.130）；校准曲线示预测-观察吻合良好；DCA显示阈值概率0.04–0.76范围内XGBoost净获益高于"全部治疗"与"不治疗"策略。以约登指数确定最佳概率截断值为0.236。嵌套交叉验证无偏AUC＝0.866（95%CI：0.817–0.925），1000次bootstrap OOB平均AUC＝0.855（95%CI：0.760–0.941），训练集与验证集AUC差仅0.081，证实模型鲁棒性。XGBoost优于限制性三次样条逻辑回归基线（AUC 0.807，灵敏度0.474）。

结果（SHAP解释分析）：SHAP柱状图显示各变量平均|SHAP|值：梗死最大面积0.07、LDH 0.06、入院SBP 0.04、梗死切片层数0.04、中性粒细胞计数0.02，前两者为最重要预测因子。蜂群图示梗死最大面积越大、LDH越高、梗死切片层数越多，SHAP值正向偏移（END风险升高）；依赖图揭示非线性阈值效应——LDH＜约180 U/L时影响微弱，＞约200 U/L后风险贡献陡增；入院SBP在130–140 mmHg时风险最低，＞140 mmHg后上升，165–190 mmHg升幅放缓，＞190 mmHg再加速；梗死切片层数在≥3层时SHAP值由负转正（风险跃升）；梗死最大面积呈稳定正向关系；中性粒细胞计数呈S形弱效应，约＞4.0×10⁹/L时由保护性转为风险增加。

结果（评分系统构建与验证）：依据SHAP贡献比例及SHAP依赖图拐点结合单变量ROC约登指数设定切点并取整，各变量赋分——梗死最大面积≥100 mm²记7分，LDH≥185 U/L记5分，梗死切片层数≥3记3分，入院SBP≥155 mmHg记3分，中性粒细胞计数≥4.0×10⁹/L记2分，总分0–20分。低危（0–6分）END发生率4.17%，中危（7–13分）12.77%，高危（14–20分）78.57%。评分系统在验证集AUC＝0.831，接近XGBoost模型（0.846）。

讨论部分总结：

研究人员指出，本研究聚焦未接受再灌注治疗的急性BAD患者，排除再灌注治疗对END的混杂影响，填补了该特定亚群专用预测工具的空白。影像标志物（梗死最大面积、切片层数≥3）反映缺血范围及微循环障碍程度，与进展性水肿及END关联；LDH作为细胞损伤敏感指标，缺血缺氧致神经元膜破坏释放入血，＞约200 U/L后END风险贡献明显加速，为潜在临床预警阈值；入院SBP与END呈非线性关系，过高血压影响灌注并促进恶化；中性粒细胞作为炎症介质，通过IL-1α/TNF通路及中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）加重血脑屏障破坏与水肿。复合炎症指数（MLR、SIRI等）无显著预测价值而未纳入。LASSO降维配合XGBoost有效捕捉非线性关系，嵌套交叉验证及bootstrap内部验证支持稳健性；SHAP分析克服"黑箱"缺陷，实现个体化解释；转化所得评分系统便于床旁快速风险分层——低危常规监测，中危密切监测+强化抗栓，高危密切监测+积极强化抗栓（如加用阿加曲班），使模型具备临床可操作性。局限性包包括单中心回顾设计仅行内部验证、仅用入院静态指标未纳入动态变化、部分潜在生物标志物（如血清神经丝轻链、高敏C反应蛋白）未测、特征选择未在交叉验证每折内重复、模型应作为临床辅助而非替代医师判断，后续拟开展多中心前瞻性队列验证并纳入动态监测指标。

结论（翻译）：

综上，研究人员建立了整合梗死最大面积、乳酸脱氢酶（LDH）、梗死切片层数、入院收缩压（SBP）及中性粒细胞计数的XGBoost预测模型及简易评分系统。SHAP分析阐释了各变量对END风险的贡献及其非线性关系。该模型可预测未接受再灌注治疗的急性分支动脉粥样硬化病（BAD）患者的END风险，协助神经内科医师在床旁制定个体化抗栓决策。