《GeroScience》：Cognitive trajectories and mortality risk in older adults: a 9-year follow-up study
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认知衰退是衰老的核心特征，也是残疾和死亡的主要决定因素。理解认知轨迹对于识别高危人群和制定预防策略至关重要。在本项研究中，研究人员估计了认知状态之间的转换概率，并检验了1,413名社区老年人认知缺损和死亡的影响因素，随访期为9年。认知状态在基线及两个随访时点（
认知衰退是衰老的核心特征，也是残疾和死亡的主要决定因素。理解认知轨迹对于识别高危人群和制定预防策略至关重要。在本项研究中，研究人员估计了认知状态之间的转换概率，并检验了1,413名社区老年人认知缺损和死亡的影响因素，随访期为9年。认知状态在基线及两个随访时点（2006年、2010年和2015年)通过简易智力状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE)进行评估，并分为四种轨迹：稳定、恶化、改善或波动。转换概率及相关预测因素通过离散时间马尔可夫模型（discrete-time Markov models)结合多项式逻辑回归进行估计，纳入的变量包括基线认知状态、年龄、性别、衰弱、多重慢病和抑郁症状。随访期间，51.1%的参与者出现认知衰退，46.6%保持稳定，1.3%改善，1.1%波动。衰弱增加了认知缺损(比值比OR=3.1；95%置信区间CI 1.86–5.18)和死亡(OR=4.2；95%CI 2.66–6.69)的风险。年龄≥80岁的参与者认知缺损(OR=5.2；95%CI 3.63–7.48)和死亡(OR=11.9；95%CI 8.30–17.21)风险更高。既往认知缺损预测了随后的衰退(OR=7.5；95%CI 4.77–11.77)和死亡(OR=7.2；95%CI 4.63–11.28)，而女性与较低的死亡风险相关(OR=0.50；95%CI 0.38–0.66)。这些发现表明晚年认知衰退遵循渐进性轨迹，并强调衰弱和高龄是认知恶化和死亡的关键预测因素，突显了早期识别和预防策略的重要性。
## 研究背景与问题提出
认知衰退是衰老进程中的核心特征，也是导致老年人残疾和死亡的重要决定因素。尽管认知能力下降在某种程度上被视为正常老化的一部分，但不同认知域的变化模式存在显著差异：词汇等能力可能保持稳定甚至随年龄增长而改善，而推理、情景记忆和处理速度等域则倾向于随时间恶化。当个体在至少一个认知域（如情景记忆或执行功能）表现出临床显著的功能障碍时，方可归类为认知损害。现有研究表明，人口社会学特征（如年龄、性别和教育程度）、心理因素以及慢性病等健康状况均与认知衰退和死亡风险增加密切相关。然而，晚年认知衰退并非均质过程——部分老年人呈进行性恶化，部分保持稳定，还有少数在随访评估中出现暂时性改善。更重要的是，认知轨迹的变化可能在痴呆临床诊断前数年即已出现，这为早期识别高危人群提供了可能窗口。
尽管既往研究多聚焦于基线因素对后续认知衰退或死亡的预测作用，但关于老年人如何在认知状态与死亡之间动态转换，特别是在纵向证据有限的中等收入国家，仍存在重要研究空白。基于此，研究人员利用巴西圣保罗市一项基于人群的队列研究数据，采用马尔可夫建模方法，旨在估计9年随访期间老年人在无认知缺损、认知缺损与死亡之间的转换概率，并识别关键影响因素。
## 研究设计与方法
该研究数据来源于"健康、福祉与老龄化研究"（SABE研究），这是一项在巴西圣保罗市开展的基于人群的纵向观察性研究。研究样本为60岁及以上的社区老年人，采用具有代表性的概率抽样设计，并在各波次加入刷新样本。由于衰弱评估在2000年未进行，本研究以2006年为基线，纳入1,413名具有完整认知数据的老年人（包括2000年重访参与者及2006年新招募者），随访至2015年，涵盖约4年(2006–2010)和5年(2010–2015)两个间隔。
认知功能采用简化版MMSE进行评估，该版本包含13个项目，最高19分，涵盖定向力、记忆、注意、语言及视空间建构等核心认知域开发于世界卫生组织老年期痴呆项目，旨在减少受教育程度的影响。以≤12分作为认知缺损的判定标准，敏感性和特异性分别为93.8%和93.9%。
衰弱评估依据Fried等人提出的衰弱表型，包括以下五个组分：非自主性体重下降（近3个月非节食减重>3kg）、自报疲劳（基于流行病学研究中心抑郁量表CES-D的两项条目）、握力减弱（按性别和体重指数分层，最大握力处于最低20%）、行走缓慢（3米步行测试，按性别和身高中位数分层，耗时最长者）以及低体力活动水平（通过国际体力活动问卷IPAQ评估，按代谢当量计算每周能量消耗，男性≤390.5 kcal/周、女性≤478.15 kcal/周为低体力活动）。满足3项及以上组分定义为衰弱，1–2项为衰弱前期，0项为非衰弱。
其他变量包括：年龄分组（60–69岁、70–79岁、≥80岁）、性别；多重慢病（2种及以上慢性病共存，包括高血压、糖尿病、心脏病、脑血管病、骨质疏松、慢性呼吸系统疾病及关节病）；抑郁症状（老年抑郁量表GDS-15，≥6分提示可能存在重性抑郁）。死亡信息通过随访时亲属或邻居报告，并与死亡率信息改进计划等死亡记录系统交叉核对。
统计分析采用离散时间马尔可夫模型，通过多项式逻辑回归拟合，将时点t的认知状态（无认知缺损、认知缺损、死亡）作为多项因变量，时点t-1的认知状态及年龄、性别、衰弱、多重慢病、抑郁症状作为自变量，计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。
## 研究结果
**基线特征与认知状态分布。** 基线年龄范围为60–103岁（均值74.0岁，标准差9.3）。认知缺损者中64.8%为女性，60.5%年龄≥80岁。无认知缺损者的MMSE均分为16.9（标准差1.85），认知缺损者为7.0（标准差4.50）。认知缺损者的衰弱、多重慢病和抑郁症状患病率分别为40.1%、65.9%和29.7%，均高于无认知缺损者。
**认知转换概率与影响因素。** 多项式逻辑回归结果显示，认知缺损与高龄和躯体衰弱独立相关，其独立于基线认知状态、性别、抑郁症状和多重慢病。与60–69岁组相比，70–79岁和≥80岁组的认知缺损和死亡风险显著升高；躯体衰弱也显著增加两种结局的发生概率。多重慢病在调整衰弱等协变量后，与认知缺损或死亡无显著关联。
基于马尔可夫模型的预测概率显示：当前访视存在认知缺损者，下次访视仍有35%概率维持认知缺损状态，35%概率死亡，仅30%概率转为正常认知；而当前无认知缺损者，下次访视出现认知缺损和死亡的概率分别为11.8%和12%，76%维持正常认知功能。似然比检验显示，年龄、性别、共病、衰弱和抑郁症状等因素对认知状态转换或死亡的影响不存在显著交互作用。
**纵向认知轨迹模式。** 2006年基线时81.5%无认知缺损。至2010年，这些无缺损者中61.6%维持稳定，9.1%出现认知缺损，13.5%死亡，15.8%失访。至2015年，2010年仍无缺损者中55.0%维持稳定，10.0%出现缺损，46.1%死亡，19.3%失访。2006年有认知缺损者中，11.5%于2010年改善；但至2015年，仅23.3%维持无缺损状态，43.3%重新出现缺损，16.6%死亡，16.6%失访。认知缺损者的死亡率在随访期间持续高企：2006年有缺损者近半数（47.9%）于2010年前死亡；2010年有缺损者在后续随访中的死亡比例亦相当。
**四种认知轨迹分组。** 在1,189名纳入纵向认知转换分析的参与者中，46.6%归为"稳定"组，51.1%为"恶化"组，1.3%为"改善"组，1.1%为"波动"组。
## 讨论与结论
本项基于人群的研究明确了9年随访期间与认知缺损进展和死亡相关的关键危险因素。高龄和躯体衰弱与随访时认知缺损风险升高独立相关；死亡风险则与高龄、男性性别、既往认知缺损及躯体衰弱相关。通过联合分析重复认知评估与包括改善、稳定、衰退和死亡在内的转换模式，该研究在中等收入国家背景下拓展了认知老化的现有证据。
基线认知缺损患病率为18.5%，与巴西其他基于人群的队列研究估计值一致，且随年龄增长急剧上升，≥80岁组达36.1%。即使经统计调整后，年龄仍是未来认知状态的关键决定因素，凸显了认知恶化随时间推移的渐进性本质。研究发现既往认知缺损使后续评估时仍保持缺损的概率增加7.5倍，死亡风险增加7.2倍，这与既往研究中低基线认知表现者死亡率约高60%的报告相符。值得注意的是，超过半数参与者（51.1%）呈现恶化轨迹，而认知改善极为罕见（1.3%），提示向认知损害方向的移动远多于认知恢复，长期随访中转归正常认知者相对少见。
多重慢病在本研究中未显示与认知缺损或死亡的显著关联，暗示认知损害可能代表晚年一种独立于慢性病负担的脆弱性维度。这一发现具有重要意义：认知损害并非仅仅是共病的结果，而是具有独特预后价值的健康维度。
衰弱作为显著危险因素，同时增加认知缺损和死亡风险。衰弱前期个体已显示出较高的认知缺损（OR=1.8）和死亡（OR=1.5）概率，提示认知和躯体脆弱性可能在衰弱完全确立前即已开始显现。其机制可能涉及系统性炎症、肌少症和代谢失调等，这些因素均与衰弱和神经退行性变相关。衰弱与死亡风险的独立关联进一步强化了其作为老龄化人群不良健康结局关键决定因素的地位。
性别差异方面，女性在各认知状态下均表现出一致的生存优势，而认知缺损男性尤为脆弱。这可能反映了男性在心血管和代谢疾病负担、加速的生物学衰老以及较低生理储备方面的劣势，尤其在认知损害与衰弱或多重慢病共存时更为突出。
研究人员指出，尽管存在样本量相对有限、认知评估为简短筛查工具而非全面神经心理学评估、未能纳入遗传易感性和生活习惯等混杂因素等局限性，但该研究的纵向设计、基于人群的样本、重复认知评估以及对多种混杂因素的调整仍增强了结果的可靠性。
**研究结论：** 认知损害是老年人死亡的强预测因素，且这一关系独立于高龄、衰弱和慢性病状况。大多数基线存在认知缺损者在随访期间持续保持缺损状态或死亡，强化了认知衰退的渐进性和恢复机会的有限性。认知损害人群的高死亡率突显了在老龄化人群中早期检测和持续监测认知功能的必要性。衰弱同时成为认知衰退和死亡的关键决定因素，支持其可能加速神经退行性过程的假说。此外，死亡风险方面的性别差异，特别是认知缺损男性的脆弱性，提示需要关注性别特异性的易感性。总体而言，这些发现强调识别高风险老年人的价值，以及实施旨在预防或延缓认知恶化及其不良后果策略的重要性。
