慢性阻塞性肺疾病患者睡眠障碍与不良心血管结局的关联：来自英国生物样本库（UK Biobank）的启示

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Association Between Sleep Disorders and Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Insights from the UK Biobank

　　

摘要 背景与目的：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者中，睡眠障碍（sleep disorders）与不良心血管预后可能存在关联，但尚缺乏高质量验证证据。睡眠障碍可能通过慢性间歇性低氧（chronic intermittent hypoxia）、全身炎症及代谢失调等多条生物学途径增加心血管风险。本研究旨在探讨COPD患者中睡眠障碍与不良心血管事件之间的关联。 材料与方法：采用纳入21 423名UK Biobank中COPD受试者的前瞻性队列研究，将研究对象分为非睡眠障碍组与睡眠障碍组。观察终点包括卒中（stroke）、心力衰竭（heart failure, HF）、心房颤动（atrial fibrillation, AF）、心绞痛（angina pectoris）及心肌梗死（myocardial infarction, MI）。应用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models），校正社会人口学及生活方式因素，评估睡眠障碍与后续心血管结局的关联。 结果：与非睡眠障碍组相比，睡眠障碍组发生HF的风险升高79%（HR＝1.79，95% CI：1.57–2.03）；AF风险升高49%（HR＝1.49，95% CI：1.32–1.68）；心绞痛风险升高44%（HR＝1.44，95% CI：1.23–1.68）；MI风险亦升高24%（HR＝1.24，95% CI：1.01–1.54）。此外，男性、高龄、既往心血管药物使用、吸烟及肥胖在伴睡眠障碍的COPD患者中与升高的心血管风险显著相关。 结论：COPD患者中，睡眠障碍与不良心血管结局发生风险增加相关。上述发现提示，对该人群进行睡眠障碍的识别与恰当管理，可能有助于改善其心血管风险谱。

《Association Between Sleep Disorders and Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Insights from the UK Biobank》论文解读

该研究发表于International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是全球第三大死因，心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是COPD患者死亡风险升高的重要原因，二者发病率与死亡率相互关联。COPD患者因慢性气道阻塞、呼吸困难及夜间通气改变常合并睡眠障碍（sleep disorders），包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea, CSA）、睡眠相关性低氧血症及失眠等，报道显示高达74.8%的COPD患者存在睡眠质量差。OSA可通过间歇性低氧、交感激活引发全身炎症、氧化应激及脂肪因子（如asprosin）上调，导致胰岛素抵抗、血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化，从而增加CVD风险。美国心脏协会（American Heart Association, AHA）指出OSA在高血压、HF、冠心病、AF及卒中人群中患病率高，推荐对上述高危人群常规筛查。既往基于一般人群的研究提示低睡眠质量可使CVD风险升高67%，但COPD这一特定高危人群中，睡眠障碍与各具体心血管亚型（卒中、HF、AF、心绞痛、MI）的关联尚缺乏大样本高质量证据。为此，研究人员利用UK Biobank（UK Biobank, UKB）数据开展前瞻性队列研究，探讨COPD患者中睡眠障碍与五项不良心血管结局的关联，并进行多因素校正与亚组分析，以明确该关联在不同特征人群中的稳定性，为临床早期筛查与干预提供依据。

研究人员从UKB初始502 112名受试者中筛选出确诊COPD者，排除基线合并其他严重肺病、睡眠数据极端离群值、基线已确诊心脏病/心衰/心绞痛/心梗/卒中、非白种人、关键协变量缺失者后，最终纳入21 423例COPD患者（睡眠障碍组1 215例，非睡眠障碍组20 208例）。睡眠障碍依据?《精神障碍诊断与统计手册》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM?5）、《国际疾病分类》第11版（International Classification of Diseases, 11th Revision, ICD?11）及英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）指南定义，涵盖失眠、习惯性打鼾、OSA、器质或非器质性睡眠障碍、不宁腿综合征及昼夜节律睡眠?觉醒障碍，辅以STOP?Bang问卷和Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS），除外短期一过性睡眠紊乱。终点事件（卒中、HF、AF、心绞痛、MI）经由结构化病历和/或标准化电话随访确认，并采用统一临床诊断标准（卒中：临床症状＋CT/MRI；HF：N末端B型利钠肽原NT?proBNP；AF：心电图示P波消失代以f波且RR绝对不规则；心绞痛：临床症状＋辅助检查＋排除非缺血性胸痛；MI：心肌损伤标志物＋缺血证据＋症状/心电图/影像学）。校正因素包括年龄、性别、Townsend剥夺指数（Townsend Deprivation Index, TDI）、教育程度（模型1），在此基础上追加加工肉类摄入频率、吸烟状况、酒精摄入量、总久坐时间、心血管药物使用（模型2），再追加体质指数（body mass index, BMI）（模型3）。因组间基线不均衡（P＜0.05）未采用倾向评分匹配，改用多变量Cox比例风险回归模型，并以亚组分析按性别、年龄（40–60岁与＞60岁）、心血管药物使用、吸烟状况（从不/既往/当前）、BMI分层验证关联稳定性，统计分析采用R 4.5.0，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

Baseline Characteristics of the Study Population

最终纳入21 423例COPD患者，平均年龄60.4±6.7岁，男性占50.3%；随访至2024年12月31日，记录到卒中951例、HF 2 631例、AF 3 611例、心绞痛2 040例、MI 1 352例。与非睡眠障碍组比，睡眠障碍组男性比例略低，社会经济剥夺程度更高，久坐时间更长，BMI及心血管药物使用率更高，睡眠障碍组中TDI最高四分位数占37.5%，最低教育程度占34.2%。说明两组基线特征存在差异，需在模型中充分校正混杂因素。

The Association Between Sleep Disorders and Outcome Events

多变量Cox回归分析显示：校正年龄、性别、TDI、教育程度、生活方式及心血管药物使用后（模型3，额外校正BMI），与非睡眠障碍组相比，睡眠障碍组HF风险显著升高（HR＝1.79，95% CI：1.57–2.03），AF风险显著升高（HR＝1.49，95% CI：1.32–1.68），心绞痛风险显著升高（HR＝1.44，95% CI：1.23–1.68），MI风险显著升高（HR＝1.24，95% CI：1.01–1.54）；而卒中关联无统计学意义（模型3：HR＝1.20，95% CI：0.92–1.57，P＝0.182）。未完全校正的模型1和模型2中上述HR值略高，但方向一致，提示关联在逐步控制混杂后仍稳健。

Subgroup Analysis results

将五项CVD合并为复合CVD终点进行亚组分析（均基于多因素校正模型），结果显示睡眠障碍与复合CVD风险升高的关联在各亚组中均存在：男性（HR＝1.52，95% CI：1.37–1.70）、女性（HR＝1.74，95% CI：1.49–2.04）；40–60岁（HR＝1.52，95% CI：1.32–1.74）、＞60岁（HR＝1.57，95% CI：1.40–1.76）；使用心血管药物者（HR＝1.58，95% CI：1.37–1.81）与未使用者（HR＝1.57，95% CI：1.40–1.77）；从不吸烟（HR＝1.47，95% CI：1.19–1.80）、既往吸烟（HR＝1.61，95% CI：1.43–1.82）、当前吸烟（HR＝1.60，95% CI：1.36–1.90）；BMI 25–29.9（HR＝1.47，95% CI：1.23–1.76）及BMI≥30（HR＝1.75，95% CI：1.58–1.95），BMI＜18.5及18.5–24.9亚组置信区间跨过1无统计学意义。连续BMI每升高1单位，CVD风险升高15%（HR＝1.15，95% CI：1.12–1.19）。

讨论（含结论翻译）

本研究主要发现为：COPD患者中，睡眠障碍独立关联于复合CVD、HF、AF、心绞痛及MI风险升高，与卒中无显著关联；亚组分析证实该关联在性别、年龄层、是否使用心血管药物、不同吸烟状况及超重/肥胖BMI类别中均持续存在。与既往一般人群研究结论相符。卒中未显示显著关联的可能原因包括本队列卒中事件发生数相对较少致检验效能不足，以及卒中主要源于脑血管粥样硬化/栓塞/破裂，慢性间歇性低氧与全身炎症对心肌结构、冠状动脉内皮及心房电生理的影响比对脑血管更直接，提示脑卒中可能涉及不同或需更长期随访方能显现的通路。睡眠障碍可通过间歇低氧激活交感神经系统、诱发氧化应激与炎症反应直接损伤血管内皮并促进动脉粥样硬化，常伴发的胰岛素抵抗与血脂异常等代谢紊乱亦参与CVD发生。本研究首次在大样本COPD人群中系统评估睡眠障碍对五项心血管亚型终点的影响，并详细进行多因素校正与多维度亚组分析，诊断分组采用国际公认标准，具有一定优势。局限性在于受试者主要为白种人外推受限；睡眠障碍组样本量偏小且组间基线不均；部分潜在混杂（未记录的生活方式或药物）未测量；UKB诊断时间与COPD实际起病时间存在偏差且未纳入第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁% pred）及COPD分期，无法评估疾病严重度影响；睡眠障碍未细分亚型（如OSA与失眠对CVD机制与效应量可能不同）。综上，结论如下：睡眠障碍与COPD患者不良心血管结局发生风险增加相关。这些发现提示，对该人群进行睡眠障碍的识别与恰当管理可能有助于改善心血管风险谱。尤其男性、高体重、吸烟者及既往使用心血管药物的高危亚群，若出现打鼾、日间嗜睡、夜间低氧、晨起头痛等可疑症状，应接受针对性睡眠紊乱筛查，由呼吸与睡眠医学多学科团队据睡眠紊乱亚型制定干预方案，以优化COPD整体管理并潜在改善远期预后。从公共卫生角度，在此类高危人群中开展靶向筛查有助于早期发现并处理可修正的心血管危险因素，减少COPD患者继发性心血管事件，降低个体及社会的疾病负担。未来需临床试验进一步验证治疗睡眠障碍能否降低COPD患者的心血管风险。