《Genes》：From Longevity Genetics to Precision Interventions: Integrating Nutrigenomics and Epigenetic Mechanisms of Ageing
人类衰老与长寿正日益被理解为由遗传易感性、表观遗传重塑以及环境调节之间相互作用所塑造的、在生物学上高度整合且具有异质性的过程。本叙述性综述在营养基因组学（nutrigenomics）框架内考察了这些相互联系，特别强调遗传变异与表观遗传可塑性如何影响衰老相关干预的应答。研究人员在 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Embase 中开展了结构化文献检索，重点纳入过去 10 年发表的英文研究。综述内容组织为三个主要领域：(i) 长寿的遗传决定因素；(ii) 衰老的表观遗传机制；以及 (iii) 与精准老年科学（precision geroscience）相关的干预应答通路。现有证据支持长寿的多基因模型，其中 FOXO3 和 APOE 是在人群中关联最一致的位点；与此同时，端粒维持、胰岛素/IGF-1 与 mTOR 信号传导、长寿蛋白（sirtuins）、Klotho、炎症介质以及 DNA 修复在生物学上仍具有重要意义，但在变异水平上的证据支持程度不一。包括 DNA 甲基化漂移、表观遗传时钟、组蛋白修饰、染色质重塑、异染色质丢失以及非编码 RNA 调控在内的表观遗传机制，构成了一个对环境具有应答性的界面，将遗传背景与衰老表型联系起来。营养、药理、行为以及昼夜节律干预汇聚于相互重叠的分子通路，涉及 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、叉头框蛋白 O（FOXO）、长寿蛋白（sirtuins）、自噬、线粒体维持以及炎症信号传导；然而，人类证据仍具有异质性，且生物标志物的调节不应等同于在临床上具有意义的整体机体衰老减缓。总体而言，本综述强调，整合遗传学、表观遗传学与干预生物学，对于建立更审慎且更具转化相关性的健康衰老模型具有重要价值。同时，研究也强调需要发展精准营养老年科学（precision nutrigeroscience）策略，以纳入组织背景、基础生理状态以及个体间分子差异。
1. Introduction
引言部分指出，人口老龄化显著提升了对寿命与健康寿命生物学基础的关注。文章将衰老界定为受遗传、表观遗传、环境、代谢、炎症及随机因素共同影响的异质性过程，并强调长寿遗传力约为 12–25%，虽属中等水平，但仍可与生活方式和环境暴露共同解释生存差异。作者据此提出长寿的多基因模型，涉及心血管代谢调控、神经退行性变、免疫功能、应激抵抗、营养感知、端粒维持、DNA 修复及基因组稳定性等多个网络。该部分进一步指出，表观遗传机制是连接遗传易感性与环境影响的关键界面，而营养基因组学（nutrigenomics）之所以重要，在于膳食可通过一碳代谢、乙酰辅酶 A、NAD
+、线粒体功能、氧化应激、炎症与微生物群信号影响 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化、非编码 RNA、自噬与端粒应激反应。作者还强调，限食、禁食、运动、昼夜节律校正、衰老细胞靶向治疗、NAD
+相关策略及免疫—微生物群调节等干预，虽共同作用于 AMPK、mTOR、FOXO、长寿蛋白（sirtuins）、自噬及 NF-κB、NRF2 等通路，但现有人体证据仍受表型、组织、标志物和临床解释异质性的限制。基于此，综述试图将遗传决定因素、表观遗传机制与干预反应通路纳入统一框架，以支持精准营养老年科学（precision nutrigeroscience）的发展。
2. Genetic Determinants of Longevity
本节系统概述人类长寿的遗传决定因素，指出长寿是由基因变异、环境、生活方式和随机过程共同塑造的多因素、多基因性状。作者强调，不同研究终点如寿命、父母长寿、存活至高龄或超常长寿并不等同，这也是遗传研究结果异质的重要来源。现有全基因组关联研究（GWAS）提示，DNA 修复、凋亡、端粒生物学、氧化应激、脂质代谢、心血管功能和免疫调控等位点与长寿相关，但由于祖源不平衡、生存者偏倚、代理表型及表型定义差异，其解释受到限制。总体上，FOXO3 和 APOE 是证据最稳定的位点，而端粒维持、营养感知、炎症和 DNA 修复等通路虽具有明确生物学合理性，但在具体变异层面的证据较不一致。
2.1. Telomere Biology and Longevity
该小节围绕端粒缩短作为衰老标志展开，指出端粒由 TTAGGG 串联重复序列及 shelterin 复合体构成，承担保护染色体末端、防止其被识别为 DNA 双链断裂的功能。由于末端复制问题，端粒在每次细胞分裂后逐步缩短；当端粒过短或帽结构缺失时，可激活 ATM/ATR 依赖的 DNA 损伤信号，诱导凋亡或稳定性细胞周期阻滞。文章强调，端粒不仅是复制历史的标记，更是驱动细胞衰老命运决定的主动分子触发因素。作者进一步指出，端粒维持依赖端粒酶复合体，包括端粒酶逆转录酶、由 TERC 编码的 RNA 模板及辅助蛋白；然而端粒功能并不完全由长度决定，shelterin 介导的保护失效也可在“名义正常”长度下引发功能障碍。该部分还将端粒与 TP53–CDKN1A/p21 及 CDKN2A/p16
INK4A–RB1 通路、氧化应激、线粒体损伤、炎症信号及营养失衡联系起来，并强调 SIRT1、SIRT6 作为 NAD
+/NADH 敏感调节因子，在端粒保护、DNA 修复、线粒体生物发生及炎症控制中的桥梁作用。最后，作者提醒，人群研究多采用白细胞端粒长度，难以充分代表多组织端粒动力学；同时，长端粒与端粒酶活化并非始终有益，其在抑癌与促肿瘤之间存在重要权衡。
2.2. FOXO3 and Nutrient-Sensing Resilience Pathways
本节指出，FOXO3 是人类长寿研究中重复验证最充分的候选位点之一，尤其与超常长寿和老年人生存优势相关。FOXO3 编码转录因子，可结合 FHRE 序列并调控氧化应激防御、凋亡、自噬、DNA 修复、代谢与干细胞维持等基因，从而支持细胞稳态和应激适应。rs2802292 是研究最充分的长寿相关 SNP，其次要 G 等位基因在多个队列中与寿命延长、全因死亡率下降及极高龄生存概率增加相关。作者强调，多数 FOXO3 长寿相关变异位于非编码区，提示其作用机制更可能涉及染色质结构、增强子活性和转录响应性，而非蛋白结构改变。机制上，FOXO3 位于胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT 轴下游，连接营养状态与应激反应；当 IGF-1 信号下降、AKT 活性减弱时，FOXO3 抑制性磷酸化解除并转位入核，同时 AMPK 激活和 mTORC1 抑制共同增强其应激保护效应。文章进一步总结，FOXO3 与较低的心血管疾病、癌症、中风和总体死亡风险相关，但其作用具有情境依赖性，过度激活亦可能带来血管不稳定或过强凋亡效应。
2.3. APOE and Lipid-Mediated Determinants of Longevity
该部分将 APOE 视为另一长寿研究中最稳定的基因位点，并指出其效应很大程度上通过神经退行性疾病和心血管疾病风险介导。APOE 位于染色体 19q33 邻近 APOC1、APOC2、APOC4 和 TOMM40，编码载脂蛋白 E，参与胆固醇转运、神经修复和免疫调节。其 ε2、ε3 和 ε4 三种主要等位形式由 rs7412 和 rs429358 决定，并产生具有不同功能特征的同工型。文章指出，ε2 在百岁老人富集队列中更常见，通常与 LDL 降低、心血管和神经退行风险下降、认知功能改善及肌少症抵抗相关；相反，ε4 与阿尔茨海默病、心血管疾病、炎症负荷升高及生存不利相关，但这一效应受饮食、生活方式、性别和祖源修饰。机制上，APOE 通过调节脂质稳态、神经炎症及中枢神经系统内基因表达网络影响长寿，尤其 ε4 更倾向促炎性星形胶质细胞表型和异常小胶质细胞活化。作者还指出，APOE 甲基化具有脑区和基因型依赖性，提示表观遗传调控进一步增加了其生物学复杂性。
2.4. Nutrient Sensing, Genome Maintenance, and Inflammatory Resilience
本节整合 IGF1/胰岛素轴、mTOR、长寿蛋白（sirtuins）、Klotho、IL-6 相关炎症及 DNA 修复系统等衰老通路，指出这些网络虽在实验性衰老研究中证据充分，但在人类长寿变异层面的支持弱于 FOXO3 与 APOE。作者认为，IGF1/胰岛素–mTOR 网络控制生长、蛋白合成和组织维护，其效应具有年龄依赖性；mTORC1 抑制则与蛋白稳态改善和实验模型寿命延长相关。SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 将代谢状态与线粒体功能、染色质调控和 DNA 修复联系起来；Klotho 则增加了内分泌和矿物质代谢维度，可通过激活 Nrf2 和抑制 NF-κB 减轻氧化和炎症负荷。炎症方面，慢性低度炎症（inflammageing）经由 IL-6、TNF-α、CRP 等介质塑造衰老轨迹。作者最后强调，这些路径不应被视为孤立的长寿决定因素，而应理解为决定个体对饮食、能量平衡、氧化应激与干预措施反应差异的“衰老韧性调控网络”。
3. Epigenetic Mechanisms in Ageing and Lifespan
该部分指出，衰老伴随表观遗传维持与调控稳定性的渐进性下降，即表观遗传漂移。其主要表现包括 DNA 甲基化改变、组蛋白修饰异常、染色质组织紊乱及非编码 RNA 失调，这些变化共同导致转录失衡、细胞身份丧失、可塑性下降、基因组不稳定和慢性炎症。作者强调，表观遗传衰老并非单一因果通路，而是兼具驱动因素、适应反应、下游结果和生物标志物属性的调控框架，因此其价值在于解释环境与营养暴露如何塑造个体化衰老轨迹。
3.1. DNA Methylation Dynamics and Epigenetic Clocks
本小节总结 DNA 甲基化（DNAm）在衰老中的结构化变化模式，即全基因组低甲基化与特定位点高/低甲基化并存，并指出这些改变可能部分源于 DNA 损伤与修复过程对甲基组的持续重塑。作者认为，年龄相关 DNAm 变化并非随机，而是构成表观遗传时钟的分子基础。基于特定 CpG 位点建立的时钟模型可以较稳定地预测年龄及发病、死亡风险，但应被理解为复合性分子读出，而非某个单一“真实生物衰老过程”的直接测量。文章还强调，多组织时钟、组织特异性时钟和单细胞层面的时钟反映的是不同层级的衰老信息，血液时钟对全身生理衰老的代表性有限。从营养基因组学角度看，甲基供体供应、一碳代谢、炎症状态及代谢环境可共同影响 DNAm 维持与重塑。
3.2. Genomic Patterning of Age-Associated DNA Methylation
作者进一步指出，衰老甲基组呈现可重复的基因组图谱：高甲基化多发生于富 CpG 启动子、Polycomb 抑制区及双价染色质结构中的发育基因位点，可能强化转录抑制并限制组织再生潜能；低甲基化则更常见于 CpG 贫乏的内含子和基因间增强子区域，可能导致增强子—启动子互动失衡和组织特异性转录紊乱。该节强调，PRC1、PRC2 及其沉积的 H3K27me3 等抑制性标记在这一过程中具有核心作用，而 DNMT 与 TET 酶活性保真度下降可能是部分上游驱动力。总体上，该部分将 DNA 甲基化重分布解释为衰老中转录精确性和细胞稳态下降的重要分子基础。
3.3. Regulation of Histone Modifications, Chromatin State, and Metabolic–Epigenetic Coupling
本节聚焦组蛋白修饰、染色质重塑与代谢—表观遗传耦联。作者指出，衰老中 HAT、HMT、HDAC 和 KDM 等“写入—擦除”酶的平衡被打破，造成染色质开放性改变、异染色质不稳定和炎症基因激活。H3K4me3、H3K36me3 等激活性标记的错位与 H3K9me3、H3K27me3 等抑制性标记的流失共同促成转录失真、R-loop 形成、基因组不稳定以及重复元件失抑制。作者还指出，核纤层功能障碍、CTCF 组织异常、HP1α 与 Polycomb 蛋白减弱进一步加剧染色质高级结构紊乱。组蛋白乙酰化则被描述为连接代谢状态与染色质活性的关键桥梁：乙酰辅酶 A 供给、NAD
+水平、线粒体功能及长寿蛋白（sirtuins）活性共同决定炎症转录、应激反应和干细胞功能。该部分还特别讨论 LINE-1 反转录转座子在异染色质丢失后被重新激活，进而通过 cGAS–STING 诱导 I 型干扰素反应和慢性炎症，显示染色质崩解与炎症老化之间的直接联系。
3.4. Non-Coding RNAs in the Regulation of Ageing
本节概述非编码 RNA（ncRNAs）作为衰老调控的附加层，重点关注 miRNA 和 lncRNA。作者指出，miRNA 通过 mRNA 降解或翻译抑制调控 p53/p21、p16/Rb 及衰老相关分泌表型（SASP）等核心路径。例如 miR-34a 通过抑制 SIRT1 增强 p53 活性并促进衰老表型，miR-29 家族与再生能力下降相关，而 miR-146a 则调控 NF-κB 与 NAD
+/SIRT 相关炎症网络。lncRNA 则通过与染色质修饰因子、RNA 结合蛋白和 miRNA 相互作用，细化免疫、蛋白稳态、转录和代谢路径的调节，如 HOTAIR 与 MALAT1 分别关联炎症激活、蛋白稳态、RNA 加工及氧化应激响应。作者认为，ncRNA 是整合遗传、代谢、炎症与环境信号的灵活界面，但其临床转化仍需更严格的组织特异性验证及因果区分。
3.5. Intersections with Telomere, Mitochondrial, and Immunometabolic Ageing
该部分强调表观遗传衰老与端粒、线粒体和免疫代谢衰老的交汇。端粒功能障碍可通过 p53 抑制 PGC-1α/PGC-1β，削弱线粒体生物发生和氧化代谢；反过来，功能失常线粒体产生的活性氧又会加剧端粒损伤。作者还指出，端粒本身具有异染色质样特征，其完整性依赖 H3K9me3、H4K20me3 与 HP1α 组织。免疫衰老方面，白细胞端粒缩短、端粒酶活性下降、慢性感染和代谢压力共同促进免疫衰老。肥胖则构成另一种交汇情境，表现为慢性炎症、线粒体功能障碍、营养感知失衡、细胞衰老、DNA 低甲基化和端粒缩短并存。作者据此提出，饮食对线粒体、氧化应激、NAD
+代谢、免疫激活和一碳代谢的影响，可能通过直接和间接两种方式调控生物学衰老。
4. Gene–Environment Modulation of Ageing: Molecular Targets, Biomarkers, and Precision Response
本节从基因—环境互作角度讨论衰老干预，指出饮食、运动、睡眠、昼夜节律、药物及衰老细胞靶向治疗均作用于重叠的分子网络，因此需要精准老年科学（precision geroscience）按组织、机制和个体分子谱进行分层。药理干预部分概述 senolytics 与 senomorphics 分别通过清除衰老细胞或抑制 SASP 起效，涉及 BCL2 家族、FOXO4–TP53、HSP90、AMPK、mTOR、NF-κB 与自噬等节点。雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇、亚精胺、烟酰胺核糖、尿石素 A 和萝卜硫素等候选策略，多数通过营养感知、线粒体质量控制、NAD
+依赖调节和细胞保护性应激通路发挥作用，但人体证据仍不一致。膳食干预部分强调热量限制、间歇性禁食和限时进食并非等同策略，其共同特征是抑制胰岛素/IGF-1 和 mTOR、激活 AMPK、长寿蛋白（sirtuins）与自噬，但具体效应受营养组成、性别、年龄、微生物群及基因型影响。运动、睡眠和昼夜节律部分则指出，运动可通过 PPARGC1A/PGC-1α、TFAM、FOXO、NRF2 等维护蛋白稳态和线粒体完整性，睡眠紊乱及昼夜错位则可破坏代谢、免疫与自噬节律。免疫—代谢—微生物群界面部分强调训练免疫、肠道菌群代谢物尤其丁酸盐在染色质可及性、宿主转录调控和炎症老化中的作用。生物学年龄时钟部分指出，表观遗传和蛋白质组学标志物可用于分层和监测，但其改善并不自动等同于整体机体衰老减缓。端粒相关转化界面部分则进一步提醒，端粒酶激活与部分重编程虽具潜力，但在肿瘤风险、组织特异性和剂量控制方面面临重大限制。整体上，本节的核心观点是：衰老干预的共同靶点虽相互重叠，但反应具有高度情境依赖性，因此分子分型和应答者识别是未来应用前提。
5. Future Directions
作者提出未来研究应聚焦三个优先方向：首先，区分因果性衰老生物标志物与仅具相关性的指标，避免将表观遗传时钟、端粒指标、蛋白质组特征和炎症代谢标记混同为同类终点；其次，在干预试验中识别决定应答、无应答与潜在伤害的生物学和临床因素，包括基因型、基础代谢状态、年龄、炎症负荷、微生物群组成和表观遗传谱；最后，应推动营养基因组学从关联研究走向整合组织特异性标志物、重复分子测量、功能终点与安全监测的纵向临床研究，从而建立真正具有临床意义的个体化健康衰老策略。
6. Limitations
作者说明，本综述属于叙述性综述而非定量系统评价，虽然采用结构化数据库检索，但文献筛选和解释不可避免受作者判断影响，且仅纳入近 10 年英文研究可能遗漏部分早期或非英文关键证据。此外，综述整合了人体观察研究、临床研究、动物模型及体外实验，这些证据在设计、分辨率和转化意义上存在显著差异，因此实验机制不应被视为等同于人体因果证据。作者还特别指出，表观遗传时钟、端粒相关指标、炎症因子和蛋白质组学信号反映的是衰老生物学的不同维度，不能相互替代。由于本文强调生物学汇聚而非干预强度排序，因此不能据此得出正式的疗效等级结论。
7. Conclusions
结论部分认为，人类长寿应被理解为多基因、对环境敏感且具有生物学分层特征的性状。FOXO3 与 APOE 提供了最一致的人体遗传信号，而端粒维持、营养感知、炎症、DNA 修复和线粒体通路则构成长寿生物学的重要但更异质的领域。表观遗传机制通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码 RNA 与反转录转座子调控，将遗传背景与环境暴露连接起来，并为营养基因组学调节提供理论基础。作者最终主张，精准营养老年科学（precision nutrigeroscience）应摆脱“普适性抗衰老”叙事，转向基于机制、分层和临床可转化性的预防与干预框架。
