《Frontiers in Endocrinology》：Clinical outcomes of cancer patients with pre-existing autoimmune thyroid disease treated with PD-(L)-1 inhibitors: a propensity score methodology with inverse probability of treatment weighting retrospective study
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背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）已革新癌症治疗。然而，这些疗法与免疫相关不良事件（irAEs）相关，其中甲状腺功能障碍是最常见的内分泌irAEs之一。预先存在的甲状腺自身抗体（Abs）在预测内分泌irAEs中的作用及其对患者生存的影响仍不明确。目的：本研究探
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）已革新癌症治疗。然而，这些疗法与免疫相关不良事件（irAEs）相关，其中甲状腺功能障碍是最常见的内分泌irAEs之一。预先存在的甲状腺自身抗体（Abs）在预测内分泌irAEs中的作用及其对患者生存的影响仍不明确。目的：本研究探讨了预先存在的甲状腺抗体与ICIs治疗患者内分泌irAEs发生之间的关系，以及它们与总生存期（OS）的关联。方法：研究人员回顾性分析了2018年7月至2022年3月期间在南京医科大学第一附属医院接受一种或多种PD-(L)1抑制剂治疗的恶性肿瘤患者，初始纳入4119例患者。最终，分析了585例在ICI治疗前检测了抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-Tg）水平的患者。根据预先存在的甲状腺抗体状态对患者进行分层。采用多变量Cox回归模型分析甲状腺irAEs的风险和OS的差异。采用倾向性评分匹配（PSM）和逆概率治疗加权（IPTW）验证结果的稳健性。结果：与抗体阴性组（N=505）相比，预先存在甲状腺Ab的患者（N=80，13.7%）甲状腺irAEs的发生率显著更高（HR=4.13，95% CI：2.69-6.35，p < 0.001）。PSM和IPTW分析进一步证实，预先存在甲状腺Ab的患者发生≥2级irAEs的风险显著增加（HR=7.54，95% CI：2.74-20.75，p < 0.001）。两组之间的OS无显著差异（log-rank p = 0.5）。值得注意的是，预先存在甲状腺Ab且发生irAEs的患者有更好的生存结局（log-rank p = 0.027）。12个月时的界标分析显示，在0至12个月期间发生甲状腺irAEs的患者在此期间死亡率相对较低。然而，从12个月后，两组的生存曲线趋于重叠。结论：预先存在的甲状腺抗体是接受ICIs治疗患者发生甲状腺irAEs的重要风险因素。甲状腺irAEs的发生与生存改善相关，这提示免疫激活与临床获益之间存在潜在联系。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过增强抗肿瘤免疫彻底改变了癌症治疗，但其同时引发免疫相关不良事件（irAEs），其中甲状腺功能障碍是最常见的内分泌irAEs之一。预先存在的自身免疫性疾病被认为是irAEs的重要风险因素，但由于对严重毒性风险担忧，此类患者通常被排除在临床试验之外。目前，关于甲状腺自身抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体[anti-TPO]和抗甲状腺球蛋白抗体[anti-Tg]）阳性与irAEs发生及总生存期（OS）之间关系的研究结果不一致，且多受限于样本量小、患者异质性高及混杂因素校正不足。此外，甲状腺抗体阳性患者中非甲状腺内分泌毒性的发生率数据匮乏，甲状腺抗体对OS的影响在不同癌症类型和ICI方案中的相互作用仍未明确。因此，亟需大规模、严格调整的分析来阐明甲状腺抗体在ICI治疗患者中的临床意义。该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2018年7月至2022年3月在南京医科大学第一附属医院接受至少一剂PD-(L)1抑制剂治疗的585例恶性肿瘤患者（初始4119例患者经筛选后纳入），根据基线甲状腺抗体状态分为阳性组（80例，13.7%）和阴性组（505例）。通过多变量Cox回归、倾向性评分匹配（PSM）和逆概率治疗加权（IPTW）校正混杂因素后，发现：(1) 甲状腺抗体阳性组甲状腺irAEs的发生风险显著高于阴性组（HR=4.13，95% CI：2.69-6.35，p < 0.001），且≥2级irAEs风险更高（HR=7.54，95% CI：2.74-20.75，p < 0.001）；(2) 甲状腺抗体阳性组非甲状腺内分泌irAEs（如垂体炎、肾上腺功能不全）风险亦升高（HR=4.05，p=0.013）；(3) 两组OS无显著差异（log-rank p=0.5），但甲状腺抗体阳性且发生irAEs的患者OS显著更佳（log-rank p=0.027）；(4) 12个月界标分析显示，治疗0-12个月内发生甲状腺irAEs的患者死亡率较低，但12个月后生存曲线重叠。结论：预先存在的甲状腺抗体是ICI治疗患者发生甲状腺irAEs的重要预测因子，irAEs的发生与早期生存获益相关，提示免疫激活与临床疗效之间存在潜在联系。
**主要关键技术方法**
该研究采用回顾性队列设计，样本来源为南京医科大学第一附属医院。关键统计方法包括：多变量Cox回归模型（校正年龄、性别、其他自身免疫病史、肿瘤类型、肿瘤分期、ICI类型、ICI周期数、化疗史、放疗史、皮质类固醇使用、酪氨酸激酶抑制剂[TKI]使用等潜在混杂因素）；倾向性评分匹配（PSM，以1:1比例匹配抗体阳性与阴性患者）；逆概率治疗加权（IPTW，基于逻辑回归模型计算权重）。此外，采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较生存差异，并进行亚组分析（按肿瘤类型、ICI方案等分层）。
**研究结果**
**3.1 接受免疫检查点抑制剂治疗的预先存在甲状腺自身抗体患者的临床特征**
在585例患者中，80例（13.7%）预先存在甲状腺抗体（anti-TPO或anti-Tg）。中位年龄62.5岁，76%为男性。最常见肿瘤类型为非小细胞肺癌（NSCLC, 49%）和胃肠道恶性肿瘤（22%）。抗体阳性组女性比例更高（41% vs. 22%，p<0.001），经IPTW后基线特征均衡（所有p>0.05）。
**3.2 预先存在的甲状腺自身抗体与免疫相关不良事件的关联**
多变量Cox回归显示，甲状腺抗体阳性组甲状腺irAEs风险显著高于阴性组（HR=4.13，95% CI：2.69-6.35，p<0.001），IPTW后仍显著（HR=3.89，p<0.001）。≥2级irAEs风险亦显著升高（HR=5.62，p<0.001）。亚组分析显示，男性（HR=6.34）、肺癌患者（HR=7.68）及接受抗PD-1（HR=3.26）或抗PD-L1（HR=230.00）治疗的患者中关联更强。PSM后结果稳健（甲状腺irAEs HR=4.02，p<0.001）。
**3.3 预先存在的甲状腺自身抗体与总生存期的关联**
两组OS无显著差异（log-rank p=0.5）。但进一步分析发现，甲状腺抗体阳性且发生irAEs的患者OS显著优于其他分组（log-rank p=0.027）。多变量回归中，irAEs发生与早期（0-12个月）死亡风险降低相关（HR 0.44-0.51，p≤0.004），12个月后无显著差异。界标分析显示，0-12个月发生甲状腺irAEs的患者死亡率较低，但12个月后生存曲线重叠。
**讨论与结论**
讨论指出，预先存在的甲状腺抗体显著增加ICI治疗患者甲状腺及非甲状腺内分泌irAEs风险，与既往研究一致，并拓展了对更广泛内分泌毒性及生存影响的认识。机制上，甲状腺抗体可能反映亚临床自身免疫状态，通过“旁观者激活”增强T细胞对内分泌组织共享抗原的反应。尽管抗体本身与OS无独立关联，但irAEs发生（尤其早期）与生存改善相关，这可能是由于强效抗肿瘤免疫激活，但12个月后获益减弱可能与治疗中断、类固醇使用或肿瘤演化有关。研究优势包括大样本、多种癌症类型、严格统计方法（PSM和IPTW）以及首次报告非甲状腺内分泌毒性关联。局限性为回顾性设计、无法排除未测量混杂因素（如遗传易感性、肿瘤突变负荷）、ICI方案异质性。结论翻译如下：总之，预先存在的甲状腺抗体水平是ICI治疗患者发生内分泌irAEs的重要预测因子，对风险分层和监测具有意义。尽管其与OS的关联由irAEs介导，但短暂的生存获益提示需平衡免疫激活与毒性管理。研究的方法学严谨性和临床相关性支持常规甲状腺抗体筛查以优化高危亚组的ICI治疗，但需前瞻性大样本研究验证这些发现，并阐明甲状腺irAEs改善生存的潜在机制及治疗期间抗体水平的动态变化。
