《Frontiers in Nutrition》：Time-restricted eating and metabolic health: implications for nutritional strategies and weight loss
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时间限制性饮食（time-restricted eating, TRE）已成为时间营养学（chrononutrition）领域内一种有前景的饮食策略，其关注食物摄入的时间安排而非单纯的热量限制。本小综述总结了目前关于TRE对体重、代谢健康和昼夜节律调节影响的证
时间限制性饮食（time-restricted eating, TRE）已成为时间营养学（chrononutrition）领域内一种有前景的饮食策略，其关注食物摄入的时间安排而非单纯的热量限制。本小综述总结了目前关于TRE对体重、代谢健康和昼夜节律调节影响的证据。实验和临床研究表明，TRE通常涉及每天6-10小时的进食窗口，可促进适度的体重减轻以及血糖控制、胰岛素敏感性和血脂谱的改善。即使在没有显著体重减轻的情况下，也观察到一些效果，支持进食时间在心脏代谢调节中的潜在作用，尽管研究结果仍不一致。数据表明，许多已确定的优势在很大程度上似乎是由自发性热量限制驱动的，一些随机对照试验显示，与传统的低热量饮食相比，TRE没有额外益处。进食窗口的时间和持续时间可能影响结果，早期TRE和适中的进食窗口比延迟或极端方案有更有利的结果。昼夜节律生物学为理解这些效应提供了机制框架，因为进食-禁食周期与内源性节律的对齐可以增强代谢效率。大多数研究未考虑个体睡眠时型（chronotype），关于昼夜节律、炎症和行为结局的证据仍然有限。TRE代表一种可行且非侵入性的饮食方法，具有潜在的健康益处，特别是与无限制的饮食模式相比，尽管其相对于单独热量限制的优越性尚未完全阐明。未来研究应优先考虑长期干预、标准化方案以及整合昼夜节律因素，特别是睡眠时型，以更好地阐明TRE在代谢健康和临床实践中的作用。
**引言**
肥胖被广泛认为是一种慢性、多因素疾病，以过量脂肪堆积和持续的低度全身性炎症为特征。过去几十年，其患病率急剧上升，达到全球流行水平。肥胖常与心脏代谢疾病共存，如2型糖尿病（T2DM）、高血压和心血管疾病，并与过早死亡风险升高相关。肥胖的发生由行为、环境和生物学因素的复杂相互作用驱动，其中正性能量平衡（因热量摄入过多、体力活动减少、超加工食品高消费和遗传易感性）是公认的促成因素。越来越多的证据表明，不仅食物摄入的数量和质量，进食时间也可能影响体重调节和代谢健康。研究发现，食物摄入与内源性昼夜节律的错位可损害代谢调节，增加体重增加和代谢紊乱的风险。昼夜节律调节多个生理过程的日常振荡，如代谢、激素分泌和能量利用。睡眠时型（chronotype）定义为个体偏好的睡眠和日常活动时间，反映了昼夜节律相位的人体间差异，如早型（“早晨型”）和迟型（“晚间型”）。替代性体重管理和代谢健康支持策略正被广泛研究。时间限制性饮食（time-restricted eating, TRE）应运而生，将每日食物摄入限制在一致的进食窗口内，从而延长夜间禁食期。一些益处甚至在无明显体重减轻时也有记载，表明进食时间可能在代谢调节中发挥独立作用。这些潜在改善部分源于进食-禁食周期与昼夜节律的相互作用。将食物摄入与内源性昼夜节律对齐可能改善代谢效率并降低心脏代谢风险。本小综述总结了目前关于TRE与代谢健康的数据，强调其对营养策略和体重管理的意义，并整合昼夜节律生物学、睡眠时型、睡眠和行为方面。
**昼夜节律与时间营养学（chrononutrition）**
昼夜系统通过位于下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）的中枢时钟和分布于代谢组织的外周时钟协调生理和代谢的日常节律。这些生物钟调节多个代谢过程的日常振荡，包括葡萄糖和脂质代谢以及激素分泌，其时间受外部线索（如光照、温度周期和食物摄入）影响。在24小时周期内，多个生理过程遵循可预测的昼夜模式：生物早晨和白天，胰岛素敏感性、葡萄糖耐量和饮食诱导产热较高，有利于更有效的营养利用；而傍晚和生物夜间，胰岛素敏感性和代谢率降低，褪黑素分泌增加，促进禁食和能量保存。昼夜节律紊乱在当代社会日益普遍，其特征是行为与内部昼夜时间或外部环境线索的错位，可导致中枢和外周时钟之间的不同步，与睡眠-觉醒障碍、代谢和心血管疾病等多种不良健康结局相关。最近研究强调了时间营养学在能量平衡和代谢调节中的重要性，指出进食时间相对于内源性昼夜节律可影响参与葡萄糖调节、脂质代谢和能量消耗的代谢途径。进食-禁食周期与昼夜系统的不同步可能导致代谢失调和体重增加。关于根据个体睡眠时型调整饮食策略的研究尚在兴起。例如，一项研究提出睡眠时型调整饮食与常规热量限制饮食相比的减肥效果；另一项研究表明，根据睡眠时型对齐饮食时间在超重或肥胖个体中导致更显著的体重、身体质量指数（BMI）和腰围减少。最近发表的论文探讨了睡眠时型与减肥干预中体重相关结局的关系：一项研究发现，尽管晚间睡眠时型与体力活动目标依从性稍低相关，但睡眠时型本身与减肥或热量摄入目标依从性无显著关联，提示结构化行为方法中减肥可能独立于睡眠时型发生。总体而言，这些发现表明昼夜节律生物学和个体时间偏好可能影响对饮食干预的代谢反应。
**什么是时间限制性饮食？概念与方案**
TRE是一种饮食策略，将每日食物摄入限制在一致的时间窗口内，通常为6-11小时，持续4-12周，从而延长夜间禁食期。该方法旨在使进食-禁食周期与昼夜系统对齐，可能独立于饮食质量或总能量摄入的具体变化而支持代谢调节和整体健康。与传统饮食干预不同，TRE不强制设定明确的热量目标或食物成分限制。实验和临床研究表明，这种饮食模式可改善多种健康相关结局，包括体重调节、胰岛素敏感性、血糖控制、血压降低和血脂谱改善。早期临床试验主要为在超重或肥胖成人中进行的短期行为干预，证据表明适中的进食窗口（6-10小时）可行、耐受良好，并与积极代谢结局相关；非常短的进食窗口（如约4小时）似乎不提供额外优势，可能与较低依从性或轻微不良影响相关；而较长的窗口（如约12小时）可能产生有限或无显著益处。Paoli等强调了传统观点（即较高进餐频率固有有益）的转变，指出新兴研究将频繁进食模式与疾病风险增加联系起来，而结构化进食模式（减少进餐频率、定期禁食间隔）可能带来代谢优势，包括降低炎症、改善昼夜节律性、调节肠道微生物群以及增强细胞过程，特别是自噬（autophagy）和应激抵抗。自噬是一种保守的细胞过程，在营养匮乏时被激活。转化数据显示，人类中禁食相关干预可促进代谢转换和细胞应激反应，包括自噬介导通路的上调，这些适应与胰岛素敏感性改善、氧化应激和炎症减少以及代谢弹性增强相关。除自噬外，TRE可能影响多个相互关联的营养感应和昼夜节律通路。禁食期间，营养供应和循环胰岛素水平降低可激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和沉默信息调节因子1（SIRT1），同时抑制雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）信号，这些适应有利于脂肪分解、减少氧化应激和改善线粒体功能。延长禁食间隔还可诱导从葡萄糖利用向脂肪氧化和酮体生成的代谢转换，这与代谢灵活性和胰岛素敏感性相关。营养感应通路通过转录调节因子CLOCK和BMAL1与分子昼夜节律时钟密切相关，表明进食-禁食周期可能调节外周昼夜节律和下游代谢过程。这些机制为TRE超越单独热量限制而影响代谢健康提供了合理的生物学框架。
**时间限制性饮食与体重减轻和代谢健康的关联证据**
实验研究结果表明，TRE可能促进体重减轻和代谢健康改善，尽管结果在研究设计和人群中仍不一致。限制每日进食窗口至约8-10小时与代谢综合征个体中血糖调节的有益变化以及体重、BMI和体脂量的减少相关。大部分体重减轻归因于脂肪量减少，瘦肉量损失极小，表明体成分有利。这些效果部分可由自发性热量摄入减少解释，但结构化进食窗口本身可能通过巩固进食-禁食周期并改善与昼夜生理的对齐而促进生理调节。因此，TRE可在多种心脏代谢疾病中带来益处，包括肥胖、T2DM、癌症、脂肪肝和心血管疾病。除体重相关结局外，一些试验报告了其他心脏代谢标志物的改善。早期TRE方案与胰岛素敏感性和血脂谱的改善以及炎症标志物、血压和氧化应激的降低相关，即使在没有显著体重减轻的情况下。进食窗口的持续时间和时间影响TRE的效果。使用适中进食窗口（如10小时）的干预与较长窗口（如12小时）相比，与更大的体重减轻相关，可能反映了禁食持续时间和能量摄入的差异。较长窗口（如12小时）倾向于显示有限或无显著额外益处。这些发现表明适度的进食窗口限制可能是一种更有效和可持续的方法。一项系统综述和荟萃分析发现，早期TRE联合热量限制比延迟TRE在体重和脂肪量减少方面效果更大。在另一项荟萃分析中，超重和肥胖女性接受TRE后体重和空腹胰岛素水平降低，但相比单独热量限制无差异，瘦肉量得以保留。Chang等得出结论，TRE的健康益处主要由能量亏缺驱动，昼夜节律对齐作为次要因素。最近一项系统综述和网络荟萃分析观察到，与常规饮食相比，TRE总体上改善了体重、BMI、体脂量、腰围、收缩压以及空腹血糖、胰岛素和甘油三酯；早期TRE在人体测量指标、体重、血糖参数和空腹胰岛素浓度方面优于常规饮食和延迟TRE。Liu等指出体重和脂肪量减少以及血脂参数改善。睡眠也可能受TRE影响。Benedict和Heilbronn的讨论指出，约9-10小时进食窗口与更好的主观睡眠质量相关，但客观睡眠结局的证据仍不一致，可能与饥饿或心理压力有关。一项随机对照试验未发现TRE组与对照组在客观睡眠参数上的显著差异。Bohlman等的系统综述指出，短期至中期TRE似乎不恶化睡眠参数，但个体间反应可能不同。现有实验数据表明TRE可诱导小而一致的体重和选择代谢结局变化，效果的幅度和一致性取决于多种因素，包括干预持续时间、基线代谢状态、能量摄入和进食窗口的时间。
**当前争议与方法学挑战**
尽管TRE可促进自发性热量限制和适度体重减轻，但近期证据显示它并未减弱体重减轻的代偿性激素适应，例如瘦素下降和饥饿素上升，这可能有利于体重反弹。干预方案的特征很重要，例如该研究采用了相对短的进食窗口（4小时），可能影响依从性和生理反应。极端禁食方案可能负面影响依从性和耐受性而不持续改善代谢结局。一些随机对照试验显示了阴性或不明确的结果。例如，TREAT随机临床试验描述8小时进食窗口组与标准进食时间表组在体重减轻和代谢参数上无显著差异。Clavero-Jimeno等未观察到超重或肥胖成人接受不同8小时TRE方案（早期、晚期或自我选择）与常规护理组相比在睡眠、情绪或生活质量上的显著变化。同样，Pavlou等证明TRE相比对照条件导致更大体重减轻，但相比每日热量限制未带来血糖控制的更优改善，提示干预间代谢效果相当。Lages等的综述发现了TRE研究间的显著异质性，特别是在代谢、炎症和昼夜节律结局方面。炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）结果不一致，血脂谱反应可变且常与对照组无显著差异。尽管葡萄糖水平降低常见，但在大多数报告中与对照条件相比并不显著。这些作者强调了昼夜节律调节在介导TRE效应中的潜在作用。TRE干预与脂肪组织中时钟基因和代谢调节基因表达的改变相关，支持进食-禁食周期与外周昼夜节律时钟的相互作用。关于昼夜节律、炎症和氧化应激生物标志物的数据仍然有限且偶尔矛盾。Steger等报告早期TRE联合热量限制在饮食质量、进食行为或进餐频率上不比单独热量限制改善，并可能导致禁食期间更大饥饿感。TRE联合热量限制的实验并未一致显示超出单独热量限制的额外代谢益处。Sun等的系统综述和荟萃分析指出，在TRE联合热量限制中，与单独热量限制相比，对心脏代谢标志物（包括血压、血糖谱和血脂谱）无显著影响。在超重和肥胖女性中，TRE对BMI、体脂量、内脏脂肪、血脂和血糖谱或血压无显著影响。TRE在超重个体中改善了体重、脂肪量和血脂标志物，但对腰围、BMI、糖化血红蛋白或血压无影响。
**研究空白与未来方向**
尽管证据不断积累，当前TRE文献中仍存在重要空白。主要局限性是短期方法居多，限制了对其长期可持续性、有效性和潜在代偿行为的理解。研究设计的异质性是另一个关键挑战：进食窗口时长、时间（早期与延迟TRE）、干预持续时间和人群特征的差异限制了可比性和一致建议的建立。需要标准化、良好控制的随机试验以提高一致性和可解释性。有必要进一步研究适应不同人群特征的方案，包括不同睡眠时型者、轮班工作者和睡眠障碍者。在严格控制能量摄入和饮食质量的条件下，直接比较早期与晚期进食窗口特别有助于阐明潜在机制。整合临床和行为结局如依从性、饥饿感、睡眠质量和心理健康，将提供对TRE在真实世界条件下的更全面评估。昼夜节律生物学的作用仍未被充分表征。大多数TRE方法不考虑个体睡眠时型，尽管它可能影响对进食时间的代谢反应。将进食时间表与内源性昼夜节律偏好对齐可能改善代谢效率，特别是在晚间睡眠时型者中，他们倾向于呈现更高心脏代谢风险。关于热量限制和昼夜节律对齐的相对贡献仍存在不确定性。尽管TRE经常导致自发性热量减少，但观察到的益处是否主要反映能量摄入减少还是时间同步化改善尚不清楚，当前数据表明能量亏缺占主导地位。需要包含严格能量摄入控制的实验设计以分离这些效应。关于非代谢结局的发现仍然有限且不一致。扩大研究范围以包括睡眠、心理健康和生活质量可能阐明TRE是否影响更广泛的生理和行为领域。推进这些研究方向有助于开发更精细和适用的营养策略。纳入昼夜节律变量，特别是睡眠时型，通过简单且低成本的验证问卷（如晨昏问卷Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ)和慕尼黑睡眠时型问卷Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ)），为个性化进食时间干预和优化饮食指导提供了实用机会。这些工具可帮助识别个体昼夜节律偏好，并指导根据生物学和行为模式安排进食窗口。早型睡眠时型者可能更好地耐受早期进食窗口，而晚型睡眠时型者可能从渐进调整的进食时间策略中受益，以减少昼夜节律错位。长期而言，基于时间营养学的方法有望改善动机和依从性，增强幸福感，并促进健康管理中的更大自主性。
**讨论**
TRE已成为时间营养学中的一个重要领域，作为一种非侵入性、基于行为的饮食策略受到关注。当前证据记录了适度的体重减轻和选择代谢参数的改善，特别是与习惯性进食模式相比。与传统低热量饮食相比，结果一致性较差。累积数据支持TRE的代谢效应强烈受能量摄入减少的影响。TRE组内相对于基线的改善表明结构化进食窗口仍是一种有效的行为策略。长期可持续性是一个重要考虑因素。尽管短期至中期干预表明TRE普遍可行且耐受良好，但长期依从性不确定，可能受饥饿、社会限制和生活方式兼容性等行为和情境因素影响。昼夜节律在临床实践中常被低估，尽管它们与代谢调节相关。在医疗保健专业人员中更广泛传播时间营养学概念可能有助于实施不仅考虑饮食组成和数量、还考虑进食时间的饮食策略。昼夜节律医学培训是可行的，并可能通过促进对进食行为的更综合方法、提高干预有效性和鼓励长期持续依从性，在临床实践中产生相关益处。大多数TRE方案忽视了睡眠时型，可能导致进食时间表与内源性节律的对齐欠佳。将这一变量纳入饮食计划可增强代谢反应，代表个性化策略的一个有前景方向。使建议与生物学偏好和日常作息对齐也可能改善动机、感知有效性和整体满意度，这些是长期行为改变的关键因素。失眠是一种高度流行的睡眠障碍，是TRE干预的一个相关但未充分探索的目标。失眠个体发生超重和肥胖的风险更高，既通过睡眠不足相关的代谢失调间接导致，也因延长清醒时间直接增加食物摄入机会，尤其是在代谢效率较低的生物夜间。该人群中常见的每日进食窗口扩大表明TRE可能有助于限制夜间摄入并改善心脏代谢结局。针对该群体的临床试验可评估体重、体成分、夜间进食模式和代谢标志物。限制生物夜间的食物摄入可能提供一个关键优势，对体重调节和代谢健康具有潜在益处。TRE是一种灵活且可行的饮食方法，特别是与无限制进食模式相比。其相对于热量限制的有效性仍不确定，似乎取决于依从性、能量摄入和昼夜节律对齐等多种相互作用因素。需要设计良好的长期随机对照试验，研究进食时间、热量摄入和个体昼夜节律特征之间的相互作用，以确定TRE最有效的场景。阐明这些关系将扩展TRE的临床适用性，并支持更精确、更有针对性的建议。在更广泛的背景下，这些知识可能有助于发展可扩展、低成本、基于行为的策略，对慢性疾病的预防和管理产生有意义的影响。
