《Frontiers in Immunology》：Obesity-driven metabolic reprogramming and immune dysfunction in renal cancer
肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC），特别是肾透明细胞癌（clear cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC），是一种代谢依赖性肿瘤，宿主的生理状态在肿瘤发生、进展和治疗耐药中起核心作用。肥胖已成为与RCC相关的主要危险因素之一；然而，其对RCC的影响远比单纯 excess body fat（过度体脂积累）更为复杂。肥胖通过代谢重编程以及炎症、血管生成和抗肿瘤免疫的改变重塑肾脏肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。肥胖状态下脂肪组织的扩张通过产生脂肪酸、脂肪因子和细胞因子改变肾脏微环境，这种作用不仅支持肿瘤生长，还促进免疫抑制。瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、IL-1β、IL-6、IL-8和VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）水平升高——连同脂联素（adiponectin）和omentin-1水平降低——共同促进血管生成、基质重塑、髓系细胞募集以及免疫检查点抑制逃逸。这些肥胖驱动因素与ccRCC细胞的内在代谢相互作用，包括脂质蓄积、糖酵解、缺氧信号和代谢可塑性。此外，肥胖通过募集MDSCs（Myeloid-Derived Suppressor Cells，髓系来源抑制细胞）、极化TAMs（Tumor-Associated Macrophages，肿瘤相关巨噬细胞）、功能障碍DCs（Dendritic Cells，树突状细胞）、中性粒细胞介导的免疫抑制、T细胞耗竭以及调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs） abundance增加而重塑免疫环境，从而强化免疫抑制状态。这些肥胖在RCC中的效应在肥胖悖论（obesity paradox）背景下尤为重要，其中肥胖与治疗结局改善相关，但这一现象在RCC队列中并非一致观察到。这些差异可能反映了BMI（Body Mass Index，体重指数）作为肥胖生物学指标的局限性，以及全身炎症、体成分和治疗背景的变异。研究人员在此总结目前关于RCC中肥胖驱动免疫代谢重编程的知识，并概述该领域的关键优先方向，包括肥胖相关临床前模型、内脏肥胖和全身炎症的生物标志物，以及靶向免疫代谢的临床试验。
1 引言
肾细胞癌（RCC）是肾单位上皮细胞来源的恶性肿瘤，为成人最常见的原发性肾癌，占肾癌总数的80-85%。全球癌症发病率和死亡率统计数据显示，每年约有434,840例新发肾癌病例，导致155,953例死亡；因此，肾癌占全球癌症总发病率的2.2%和癌症相关死亡总数的1.6%。RCC包括多种肾上皮细胞癌亚型，如透明细胞癌、乳头状癌和嫌色细胞癌。其中，肾透明细胞癌（ccRCC）以细胞内脂质和糖原滴蓄积为特征，是最主要的亚型，占RCC病例的70%以上，其次为乳头状RCC（15%）和嫌色RCC（5%）。其他少见的组织学变异占其余RCC病例。
在人群层面，RCC仍是致死率最高的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一。尽管影像学和早期检测有所进步，许多患者仍被诊断为局部晚期或转移性RCC，使治疗更加困难。由于其高发性，ccRCC构成了当前系统性治疗策略的基础。局限性ccRCC的一线治疗为手术，高危病例辅以帕博利珠单抗（pembrolizumab，抗PD-1）等辅助免疫检查点抑制剂（ICI）以降低复发率。对于晚期或转移性ccRCC患者，一线治疗包括基于免疫肿瘤学（Immuno-Oncology, IO）的联合疗法，通常包括ICI如帕博利珠单抗，联合阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如阿昔替尼（axitinib）、仑伐替尼（lenvatinib）和卡博替尼（cabozantinib）。ccRCC后期治疗选择包括VEGFR-TKIs、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂和HIF-2α（Hypoxia-Inducible Factor-2α，缺氧诱导因子-2α）抑制剂贝组替凡（belzutifan）。尽管现有多种治疗选择，治愈性治疗后复发仍常见，约30%的明显局限性病变患者复发，转移性疾病的长期生存率低，远处期肾癌的5年相对生存率仅为20.3%。
越来越多的证据表明，宿主代谢是RCC发生、生物学和IO治疗疗效的关键调节因素。个体的代谢状态同时塑造营养可利用性、全身和局部炎症以及免疫基调，与致癌信号平行。ccRCC特别表现为脂质代谢改变以及血管生成和缺氧相关信号级联的改变，这些均受患者代谢状态的调节。ccRCC镜下以细胞内脂质和糖原沉积为特征，这些细胞改变可视为脂质摄取和储存机制整体重编程的结果。脂质组学分析显示，与非恶性肾组织相比，ccRCC肿瘤中胆固醇、胆固醇酯和甘油三酯水平升高。此外，ccRCC抑制内在胆固醇生物合成，同时增加对胆固醇输入的依赖，特别是通过清道夫受体B类1型（SCARB1）等受体。VHL（von Hippel-Lindau）基因失活是ccRCC的决定性事件，其破坏缺氧诱导因子（HIFs）的正常降解，导致即使在富氧环境中缺氧应答基因的持续激活。这种失调的VHL-HIF通路将代谢改变转化为增强的肿瘤血管生成，通过上调参与肿瘤血管形成的促血管生成生长因子，包括VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF）。它还激活下游代谢调节因子，包括葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、碳酸酐酶IX（CAIX）和促红细胞生成素（EPO），以促进营养摄取和支持肿瘤细胞增殖。此外，HIF信号激活促炎细胞因子如IL-6，进而产生促肿瘤炎症微环境。
鉴于这些细胞代谢改变，既往多项研究表明肥胖是增加ccRCC发病率的主要风险因素也就不足为奇。肥胖还增加全身和局部炎症，并可损害肿瘤免疫。因此，多个研究团队已经检验了肥胖对RCC及其他肿瘤类型IO治疗结局的影响，但结果相互矛盾，目前对于肥胖何时或为何对个体患者有益或有害尚未达成共识。
2 肥胖作为RCC的风险因素和结局调节因子
以BMI衡量的肥胖是公认的RCC风险因素。然而，由于流行病学研究中缺乏RCC组织类型信息的数据占相当比例，风险估计往往由ccRCC数据主导。一项涵盖17项研究的系统综述报告，BMI每增加5 kg/m2，男性RCC风险增加24%，女性增加34%。一项纳入超过800万人的24项研究汇总分析显示，BMI每增加 1 kg/m2，男性RCC风险增加5%，女性增加6%。一项女性纵向队列研究显示，BMI与RCC风险的关联在调整年龄后仍然显著；BMI每增加1 kg/m2与RCC风险增加3%相关。值得注意的是，风险因素关联不仅限于BMI；在女性纵向队列研究中，腰臀比每增加0.1单位与RCC风险增加24%相关。在韩国2300万成人中，一般肥胖（定义BMI≥25）与RCC风险增加32%相关。同一数据集还显示，腰围每增加5厘米与RCC风险增加12.5%相关。放射学数据也证实RCC风险与内脏脂肪组织（Visceral Adipose Tissue, VAT）水平升高相关。
过度体重的暴露持续时间似乎也对风险有影响，累积平均BMI与RCC发病率和死亡率增加相关。体重波动同样显著影响RCC发病率；在7.7年期间经历10次或以上体重减少和随后增加10磅以上的成年人，患RCC的可能性是无体重波动者的两倍多。国际癌症研究机构（IARC）的公共卫生数据已证实，预防体重增加对肾癌风险具有保护作用。
3 脂肪组织作为塑造肥胖状态下肾癌的免疫代谢器官
肥胖以脂肪组织异常增加为特征，最常见于内脏和皮下库中的白色脂肪组织。脂肪组织不仅是激素活跃器官，也是免疫活跃器官，其作用超越了作为脂质储存被动库的功能。脂肪组织产生多种生物活性分子，如脂肪因子、促炎细胞因子和血管生成因子，包括TNF-α、IL-6和VEGF。脂肪组织分泌的生物活性分子依赖于白色脂肪组织的复杂组成，包括脂肪细胞和各种白细胞群。
肥胖常与慢性营养过载相关，导致脂肪细胞肥大和增生。这引起内脏脂肪垫扩张，导致促炎细胞因子分泌增加。肥大的脂肪细胞分泌大量循环游离脂肪酸，随后被胰岛素敏感组织吸收，促成全身胰岛素抵抗和代谢应激。恶性细胞生长需要大量能量，满足癌细胞的持续代谢需求对肿瘤促进至关重要。在RCC中，由于肾脏肿瘤与代谢活跃的脂肪组织邻近，这些改变具有重要意义。肾周和肿瘤周脂肪是肾脏肿瘤微环境的活跃组成部分而非被动旁观者；例如，这些库的脂肪细胞和基质细胞可释放IL-6、瘦素、VEGF、游离脂肪酸和基质重塑介质，增强RCC细胞增殖、迁移、血管生成和附近肾脏组织的炎症信号。肿瘤微环境中的脂肪细胞可进一步提供脂质底物和旁分泌信号以支持肿瘤细胞代谢、内皮激活以及免疫细胞的募集或极化；它们还释放影响RCC进展的促血管生成因子。
4 肥胖相关脂肪因子在RCC中的作用
4.1 脂联素
脂联素是一种胰岛素增敏脂肪因子，调节葡萄糖和脂质稳态，主要由白色脂肪组织分泌。其循环水平受饮食、体力活动、腹部肥胖和肿瘤生长的影响。肥胖以血清脂联素降低为特征，而体重减轻可提高脂联素浓度。脂联素通过AdipoR1和AdipoR2信号传导，并与T-钙黏蛋白结合，形成其作用于肿瘤的受体网络。来自非RCC癌症模型的实验证据表明，脂联素可对癌细胞发挥抗增殖和促凋亡作用。脂联素还抑制mTOR和STAT3通路，同时增强AMPK和caspase活性，这些改变损害血管生成和巨噬细胞浸润。
4.2 瘦素
与脂联素相反，瘦素是一种循环浓度随肥胖升高而升高的脂肪因子。在人体研究中，肥胖相关的瘦素增加与更高的总体癌症患病率相关。这很可能是因为持续的瘦素暴露通过影响基质和血管支持肿瘤生长。这一观点得到瘦素通过激活HIF1和NF-κB通路增强VEGF表达从而促进血管生成和维持肾脏肿瘤生长的研究发现支持。瘦素受体（LEPR）信号还激活下游PI3K/AKT、MAPK和JAK/STAT通路，支持肿瘤细胞增殖和存活。
4.3 Omentin-1（intelectin-1）
Omentin-1或intelectin-1是一种优先由内脏而非皮下脂肪组织分泌的脂肪因子，主要作为胰岛素增敏和抗炎介质发挥作用，增强胰岛素信号并抑制炎症通路激活。在与肥胖相关的代谢疾病中，循环omentin-1水平降低，表明具有抗炎作用的脂肪因子可用性下降。在肿瘤中，omentin-1被描述为具有肿瘤抑制和促凋亡作用，其抗炎和抗氧化效应包括p53上调。
4.4 抵抗素
抵抗素是一种与肥胖、胰岛素抵抗和慢性代谢炎症相关的促炎脂肪因子。在肥胖中，持续炎症和改变的脂肪因子输出提高循环抵抗素浓度。在肿瘤内，抵抗素促进增殖、炎症信号、抗凋亡程序、血管生成和转移性生长。这些效应与MAPK激活、趋化因子产生增加和基质金属蛋白酶表达增加相关。
5 RCC中的脂质重编程
肥胖通过增强脂肪组织释放脂肪酸来改变脂质可利用性，从而改变全身脂质代谢并产生易被肿瘤利用的富脂微环境。癌细胞中过量脂质的积累不仅是底物供应问题，而是作为上游组织信号，将系统层面的肥胖与肾脏肿瘤内的代谢改变、炎症和免疫抑制联系起来。在RCC中，这些肥胖相关改变可能强化脂质重编程状态，表现为增强的脂质摄取、从头合成和细胞内储存。
在ccRCC中，脂质通路重组以有利于增加脂质摄取、从头合成和细胞内储存，同时减少脂肪酸氧化。这种失衡导致肿瘤细胞内脂肪酸、甘油三酯、胆固醇、不饱和脂质和丰富胞质脂滴的积累。这些脂质不是作为被动副产物，而是作为支持膜合成和重塑、细胞内信号、细胞增殖以及适应波动氧气和营养可利用性的活跃代谢和结构底物。
6 RCC中的脂质代谢生物标志物
肥胖常伴随高脂血症，导致脂质可利用性增加和脂质代谢改变，从而强化RCC特征性的富脂质表型。因此，脂质代谢生物标志物有助于阐明肿瘤如何获取、储存和利用脂质。在RCC中，这些生物标志物包括脂肪酸摄取系统、细胞内脂质伴侣、调控脂质合成和去饱和的酶、脂肪酸氧化调节因子、脂滴结构蛋白以及参与胆固醇摄取和合成的节点。
在摄取标志物中，CD36作为主要脂肪酸转运蛋白，在ccRCC中表达强烈，并与更晚期疾病分期、更大内脏肥胖以及无进展生存期和总生存期缩短相关。较高水平的CD36与BMI和内脏脂肪组织比例呈正相关，但与皮下脂肪组织比例呈负相关。较高CD36表达的RCC肿瘤表现出更多细胞内脂质蓄积和更多CD163
+巨噬细胞浸润，同时瘤内CD8
+ T细胞可能减少，提示ccRCC中的脂质摄取可能与更富巨噬细胞和更少T细胞活性的肿瘤环境相关。
7 RCC中的葡萄糖代谢重编程
除脂质代谢紊乱外，RCC还表现出显著的葡萄糖代谢改变。这些适应性改变支持肿瘤生长和对压力环境条件的适应。在许多肥胖成年人中，特别是伴有胰岛素抵抗、糖耐量受损或2型糖尿病者，全身葡萄糖水平可能升高，促进有利于肿瘤糖酵解的炎症和缺氧环境发展。
ccRCC的标志性特征是其对有氧糖酵解的偏好，包括将葡萄糖转向合成代谢过程而非线粒体中的氧化过程。特征包括戊糖磷酸途径（PPP）活性增加和三羧酸（TCA）循环及氧化磷酸化基因表达降低，所有这些都支持需要在变化氧气和营养条件下快速获取ATP和生物合成前体的肿瘤。研究发现ccRCC还抑制关键糖异生酶，包括葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）、果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1），使细胞保持葡萄糖消耗状态。
8 RCC中的葡萄糖代谢生物标志物
肥胖以可能支持ccRCC糖酵解表型的方式改变全身代谢。增加的葡萄糖可利用性、更高的乳酸产生和脂肪组织代谢功能障碍共同创造有利于肿瘤葡萄糖利用的条件。在ccRCC中，葡萄糖代谢生物标志物包括葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶、乳酸转运蛋白、戊糖磷酸途径酶和糖异生酶。这些标志物共同反映向增强糖酵解、更多乳酸产生和降低氧化代谢的协调转变。
9 肥胖相关RCC中的细胞因子
肥胖创造始于脂肪组织的慢性炎症状态，其中脂肪细胞应激驱动持续的髓系细胞激活和持续的局部及系统性细胞因子释放。这种持续的低度炎症可影响远处组织，创造有利于后续肿瘤生长的条件。肿瘤形成后，细胞因子通过调节白细胞募集、内皮激活、基质重塑和肿瘤细胞存活信号进一步塑造微环境。
9.1 IL-1β
IL-1β是经典的促炎细胞因子。随肥胖发生，IL-1β因代谢和脂肪组织应激而升高。扩张的脂肪库募集和激活髓系细胞，维持慢性IL-1β驱动的炎症。研究人员此前报告，肥胖RCC患者循环IL-1β显著高于无肿瘤的肥胖成年人；肥胖与非肥胖RCC患者循环IL-1β水平相当。
9.2 IL-6
IL-6是一种在肥胖中因发炎脂肪组织和激活的髓系细胞持续产生而常升高的促炎细胞因子。在肿瘤中，IL-6维持炎症信号并激活存活通路，特别是JAK/STAT3，从而促进肿瘤细胞增殖、存活和免疫调节异常。这些免疫效应包括支持髓系驱动的免疫抑制、损害细胞毒性T细胞活性和降低抗肿瘤免疫监视。
9.3 IL-8
肥胖可通过脂肪组织炎症信号和激活的髓系细胞增加IL-8/CXCL8产生。在RCC中，IL-8由肿瘤微环境中的巨噬细胞产生，与促进RCC细胞增殖、减少凋亡、通过VEGF/VEGFR相关通路的血管生成信号以及中性粒细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源抑制细胞的募集等促肿瘤效应相关。
9.4 VEGF
肥胖通过升高的生长因子和增加的组织缺氧放大VEGF信号，导致促肿瘤血管生成和免疫抑制。慢性高胰岛素血症——常伴随肥胖——增加IGF-1活性，其通过胰岛素和IGF-1受体信号激活PI3K/AKT并驱动HIF1A依赖性VEGF表达。
10 RCC中的固有免疫重塑
肥胖促进慢性和系统性免疫抑制性髓系群体的扩张。在RCC中，这反映为MDSCs、TAMs、中性粒细胞、树突状细胞以及TLR和炎症小体等固有感知通路的重塑。
10.1 MDSCs
髓系来源抑制细胞（MDSCs）是在癌症中扩张并抑制T细胞激活的异质性未成熟髓系细胞群。在RCC中，MDSCs因骨髓中增强的反应性髓系造血而在血液中增加。
10.2 巨噬细胞
巨噬细胞是RCC固有重塑中的关键细胞，由脂肪组织和肿瘤来源信号募集和极化。肥胖时，脂肪细胞释放MCP-1、IL-1β和TGF-β，将单核细胞扩增并极化为M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型。
10.3 树突状细胞
树突状细胞（DCs）是捕获肿瘤来源抗原并通过MHC I类和MHC II类呈递给T细胞的抗原呈递细胞，从而将固有感知与适应性抗肿瘤免疫联系起来。DCs在肥胖中也发生改变，包括全身和肿瘤内。
10.4 中性粒细胞
中性粒细胞也促进RCC进展。高中性粒细胞-淋巴细胞比率是转移性RCC的负性预后标志物，RCC患者的中性粒细胞计数高于健康对照，尽管绝对数量不能清楚区分早期和晚期疾病。
11 RCC中的适应性免疫重塑
RCC中的适应性免疫细胞包括CD8
+细胞毒性T细胞、CD4
+辅助性T细胞和调节性T细胞（Tregs）。肥胖相关慢性炎症和代谢功能障碍可通过促进T细胞耗竭和免疫抑制破坏这些适应性反应。
11.1 CD8
+ T细胞
细胞毒性CD8
+ T细胞通常通过TCR识别MHC I类分子呈递的新抗原，然后释放颗粒酶和穿孔素，损伤肿瘤细胞膜并导致细胞死亡。ccRCC在固体肿瘤中以非常高的免疫溶解活性脱颖而出，当以颗粒酶A（GZMA）和穿孔素（PRF1）的RNA表达衡量时。
11.2 CD4
+ T细胞
CD4
+ T细胞通过定向辅助程序（如Th1、Th2和Th17）塑造抗肿瘤和促肿瘤免疫，同时产生调节性T细胞（Tregs）抑制效应反应。在RCC中，CD4
+ T细胞形成肿瘤免疫浸润的相当大部分，并在ccRCC肿瘤中呈现多种表型状态。
12 RCC中的肥胖悖论
肥胖悖论描述的是较高体重与疾病诊断后更好生存相关的情况，尽管肥胖增加该疾病的发生风险。肥胖是发展RCC的公认风险因素，然而许多患者生存的回顾性分析报告了治疗开始时BMI较高者更好的结局。
12.1 支持RCC肥胖悖论的研究
多项RCC研究报告了与肥胖悖论相容的结局模式，特别是在非转移性疾病和TKI治疗的转移性RCC中。在非转移性RCC中，使用BMI≥25 kg/m2的队列发现较高BMI与较低RCC特异性死亡率和更好的总生存期及无复发生存期相关。
12.2 不支持RCC肥胖悖论的研究
许多RCC研究不支持肥胖悖论，有些提示相反模式。在非转移性RCC中，至少一项基于影像的研究报告皮下和内脏脂肪测量与总生存期无关，而其他研究报告较高内脏脂肪面积与改善的总生存期或无复发生存期相关。
12.3 RCC肥胖悖论的相关生物学机制
上述混合结果促使提出几种机制解释。一种临床解释是较高BMI可保存脂肪和肌肉储备，维持营养状态，延缓癌症相关恶病质，这可独立于肿瘤细胞生物学延长生存期。
13 肥胖相关RCC的治疗意义
免疫检查点抑制剂现已成为RCC临床管理的核心。PD-1/PD-L1阻断与抗血管生成药物或其他免疫疗法的联合组合被用作许多患者的一线选择。
14 知识空白与结论
几个主要知识空白限制了将有效整合肥胖纳入RCC治疗开发和临床护理的程度。第一个空白是模型选择。肥胖对抗肿瘤免疫和免疫治疗的影响在不同肿瘤类型中并不统一，同一肥胖宿主状态可因肿瘤生物学、免疫依赖性和微环境特征不同而产生相反的治疗结局。
第二个空白是识别BMI以外的肥胖相关生物标志物。BMI是研究肥胖生物学的不精确替代指标，RCC队列显示当超重和肥胖分开分析或模型调整IMDC风险组和性别时，生存关联发生变化。
第三个空白在于临床试验设计。即使在更广泛的RCC ICI文献中，试验解释也因人群异质性和PD-L1分析变异而变得复杂，这使得跨研究综合变得困难。
