健康膳食指数2020与结直肠癌风险：基于PLCO队列的一项前瞻性研究

《Frontiers in Nutrition》：The healthy eating index 2020 and colorectal cancer risk: a prospective study based on the PLCO cohort

　　

摘要 背景：健康膳食指数（Healthy Eating Index, HEI-2020）是基于2020-2025年美国居民膳食指南评估整体膳食质量的指标，但其在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）发病率和死亡率方面的研究尚不充分。为填补这一空白，研究人员开展了一项基于人群的前瞻性研究，纳入前列腺、肺、结直肠和卵巢（Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian, PLCO）癌症筛查试验中的101,709名美国成年人，考察HEI-2020依从性与CRC发病及死亡风险之间的关联。方法：本研究共纳入101,709名参与者。膳食信息采用膳食史问卷（Diet History Questionnaire, DHQ）收集，并评估其对HEI-2020的依从性。较高的HEI-2020分数表示更好的健康饮食依从性。采用Cox比例风险回归分析HEI-2020分数与CRC风险之间的关联。为进一步探索HEI-2020分数与CRC发病率的剂量-反应关系，应用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）模型。开展亚组分析以识别可能与HEI-2020在CRC发病方面存在交互作用的潜在效应修饰因素，并进行敏感性分析以评估已建立关联的稳健性。结果：本研究纳入101,709名参与者，其中CRC发病1,100例，死亡314例。完全调整模型显示，与最低四分位数组相比，最高HEI-2020四分位数组的CRC发病风险点估计值较低，但该比较未达到统计学显著性（HR=0.86；95% CI: 0.73-1.02）。HEI-2020四分位数间CRC发病风险呈显著下降趋势（趋势P=0.021）。较高的HEI-2020分数与较低的CRC特异性死亡风险显著相关（Q4 vs. Q1: HR=0.61；95% CI: 0.45-0.85；趋势P=0.001），且该关联在竞争风险分析中保持一致。部位特异性分析显示远端结肠癌风险降低，直肠癌点估计值呈临界性降低，以及近端结肠癌死亡率呈下降趋势。敏感性分析和亚组分析证实了研究结果的稳健性。结论：本研究表明，反映与美国居民膳食指南更好一致的较高HEI-2020分数，与CRC发病风险的显著下降趋势以及较低的CRC特异性死亡风险相关。

该论文发表于《Frontiers in Nutrition》，研究人员基于PLCO（前列腺、肺、结直肠和卵巢）癌症筛查试验队列，系统评估了健康膳食指数2020（HEI-2020）与结直肠癌（CRC）发病及死亡风险之间的关联，为膳食质量在CRC预防中的作用提供了重要的人群证据。

研究背景方面，CRC是美国男性和女性中第三大常见恶性肿瘤及第三大癌症死亡原因，2025年预计新发男性病例154,270例、女性107,240例，死亡约52,900例。CRC的发生发展较为缓慢，为早期检测和预防提供了窗口期。在诸多危险因素中，膳食是最主要的可改变因素之一，尤其在西式饮食模式下作用更为突出。近年来CRC发病率持续上升，尤其在年轻成人中增幅明显，凸显了预防策略的重要性。既往流行病学研究多关注单一食物或营养素与CRC的关联，如红肉和加工肉类增加风险、蔬菜水果和全谷物降低风险、鱼类具有保护作用、含糖饮料与早发性CRC相关等，但这些研究难以全面反映理想饮食模式对整体健康的影响。HEI-2020是美国农业部开发的基于2020-2025年美国居民膳食指南（DGAs）的标准化膳食质量评估工具，包含13个组分（9个充足性组分：总水果、完整水果、总蔬菜、深绿色蔬菜和豆类、全谷物、奶制品、总蛋白食物、海鲜和植物蛋白、脂肪酸；4个限制组分：精制谷物、钠、添加糖、饱和脂肪），总分0-100分，分数越高表示膳食质量越好。既往研究提示较高的HEI分数与非传染性疾病风险降低相关，但HEI-2020与CRC的专门研究仍然有限，为此研究人员利用PLCO队列开展了本项分析。

研究人员开展的研究纳入101,709名基线年龄55-74岁的参与者，经中位随访8.83年，发现CRC发病1,100例（含近端结肠癌648例、远端结肠癌226例、直肠癌204例），CRC特异性死亡314例（含近端结肠癌184例、远端结肠癌71例、直肠癌54例）。主要结论包括：虽然最高与最低HEI-2020四分位数组的比较未达到统计学显著性，但CRC发病风险随HEI-2020分数升高呈显著下降趋势（趋势P=0.021）；HEI-2020与CRC特异性死亡呈显著负相关（最高vs.最低四分位：HR=0.61，95% CI: 0.45-0.85，趋势P=0.001），且在竞争风险模型中结果一致；部位特异性分析显示远端结肠癌风险显著降低，直肠癌呈临界性降低，近端结肠癌死亡率呈下降趋势。该研究的重要意义在于首次系统探讨了HEI-2020与CRC发病及死亡的双终点关联，证实了符合美国居民膳食指南的饮食模式对CRC预防具有潜在保护作用，为公共卫生膳食建议提供了前瞻性队列证据。

关键技术方法方面，研究基于PLCO癌症筛查试验这一大型多中心随机对照筛查试验建立的队列，共纳入10个筛查中心的154,887名55-74岁参与者。膳食数据通过经验证的137项食物频率问卷——膳食史问卷（DHQ）在入组后3年收集，评估过去一年的饮食习惯。主要分析方法包括：Cox比例风险回归模型评估HEI-2020与CRC发病及死亡的关联，构建了两个多变量模型（模型1调整年龄、性别、种族、婚姻状况；模型2进一步调整BMI、试验分组、吸烟状态、每日吸烟量、饮酒状态、阿司匹林使用、CRC家族史、结直肠合并症、结直肠息肉、憩室炎/憩室病等）；Fine-Gray亚分布风险模型处理竞争风险；限制性立方样条（RCS）模型探索剂量-反应关系，在HEI-2020分布的10th、50th、90th百分位数（分数分别为53.39、67.26、78.60）设置3个节点；亚组分析和多种敏感性分析验证结果稳健性。

研究结果部分按原文结构概述如下。基线特征显示，HEI-2020最高四分位数组参与者女性比例更高（63.09% vs. 38.08%）、教育程度更高、当前吸烟率更低（46.76% vs. 60.22%）、BMI更低（26.23 vs. 27.91 kg/m²）、每日能量摄入更高，而最低四分位数组男性比例更高、受教育程度更低。

CRC发病与HEI-2020的关联：完全调整模型中，最高四分位数组CRC发病风险点估计值低于最低四分位数组（HR=0.86；95% CI: 0.73-1.02），虽未达统计学显著性，但四分位数间存在显著下降趋势（趋势P=0.021）。部位特异性分析显示，HEI-2020与近端结肠癌无显著关联（Q4 vs. Q1: HR=0.97；95% CI: 0.78-1.20；趋势P=0.561）；与远端结肠癌风险降低显著相关（Q4 vs. Q1: HR=0.65；95% CI: 0.43-0.98；趋势P=0.013）；与直肠癌呈临界性降低（Q4 vs. Q1: HR=0.66；95% CI: 0.44-1.00；趋势P=0.028）。RCS分析提示HEI-2020与CRC总体发病呈总体负相关，无非线性证据（总体关联P=0.017；非线性P=0.692）。

CRC死亡率与HEI-2020的关联：1,532,681人年随访中记录314例CRC特异性死亡。完全调整模型中，最高四分位数组CRC特异性死亡风险降低39%（HR=0.61；95% CI: 0.45-0.85），线性趋势显著（趋势P=0.001）。竞争风险模型中结果一致（SHR=0.64；95% CI: 0.46-0.88；P=0.007；趋势P=0.004）。部位特异性分析显示近端结肠癌死亡率呈下降趋势（Q4 vs. Q1: HR=0.67；95% CI: 0.45-1.01；趋势P=0.041）；远端结肠癌死亡率（趋势P=0.109）和直肠癌死亡率（趋势P=0.066）未达统计学显著性。RCS分析提示总体负相关，无非线性证据（总体关联P<0.001；非线性P=0.897）。

附加分析：预设亚组中未观察到统计学显著的交互作用。CRC发病方面，HEI-2020与CRC的负向关联在BMI≤30 kg/m²参与者中更为明显（Q4 vs. Q1: HR=0.80；95% CI: 0.66-0.97；趋势P=0.021），BMI>30 kg/m²者未观察到类似模式。CRC特异性死亡方面，负向关联在>65岁、男性、白人、已婚、当前/既往吸烟者、BMI≤30 kg/m²等亚组中更为明显，但正式交互检验均无统计学显著性，需谨慎解读。敏感性分析排除了随访最初2年发病病例、以吸烟包年替代分类吸烟状态、排除极端BMI值（上下1%）、排除憩室炎/憩室病或其他结直肠相关合并症参与者后，主要结果保持一致，支持了关联的稳定性。

讨论与结论部分，研究人员系统阐述了HEI-2020各组分与CRC发生相关的生物学机制。植物性食物提供酚酸、黄酮类、多酚、类胡萝卜素和叶酸等，通过多重分子通路影响肿瘤发生发展：多酚减轻肠道炎症、调节MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）通路、促进细胞凋亡；类胡萝卜素减少氧化应激、支持DNA修复；十字花科蔬菜中的硫代葡萄糖苷和异硫氰酸盐诱导细胞周期阻滞；叶酸维持基因组稳定性。全谷物和豆类的可发酵膳食纤维经结肠菌群代谢产生短链脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸，通过抑制组蛋白去乙酰化酶、诱导G₁期阻滞、促进凋亡、下调VEGF（血管内皮生长因子）和ERK/MAPK（细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶）信号通路发挥抗肿瘤作用。奶制品通过钙结合次级胆汁酸和游离脂肪酸、激活钙感应受体影响上皮分化和凋亡。相反，HEI限制摄入的添加糖、精制谷物和饱和脂肪则通过促进代谢紊乱和炎症驱动癌变：高血糖生成指数饮食升高餐后血糖和胰岛素、增加循环IGF-1（胰岛素样生长因子-1）、激活PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK通路；过量饱和脂肪促进胆汁酸合成和TLR4（Toll样受体4）介导的炎症信号。这些机制共同构成了高HEI分数饮食降低CRC风险的生物学基础。

亚组分析中BMI的可能修饰作用值得关注：HEI-2020与CRC发病的负向关联在BMI≤30 kg/m²者中更为明显，尽管交互作用未达统计学显著性。肥胖通过慢性低度炎症、胰岛素抵抗、脂肪因子和激素信号改变、肠道菌群失调及胆汁酸代谢等多途径促进结直肠癌变，这些肥胖相关代谢和炎症紊乱可能部分削弱高膳食质量的潜在益处，尚待进一步研究验证。

研究优势包括：基于超过10万参与者的美国10个筛查中心大型前瞻性队列，人群代表性好；长期随访确保结果可靠性；前瞻性设计有效减少反向因果偏倚；严格控制选择偏倚；全面调整多因素后结果稳健；首次系统探讨HEI-2020与CRC发病及死亡的双终点关联。局限性在于：膳食信息仅单次评估，无法捕获随访期间饮食习惯变化，可能引入暴露错分和回归稀释偏倚；自我报告膳食存在测量误差和回忆偏倚；尽管调整多种因素，残存混杂未能完全排除，如体力活动、社会经济地位、医疗保健可及性、实际CRC筛查频率等未充分纳入；缺乏血液或尿液生物标志物验证HEI-2020分数及深入探索机制；PLCO队列主要为美国中老年白人，外推性受限。

研究结论为：综上所述，在美国成年人中，反映与美国居民膳食指南更好一致的较高HEI-2020分数，与CRC发病风险的显著下降趋势以及较低的CRC特异性死亡风险相关。这些发现提供了支持整体膳食质量在CRC预防中潜在相关性的前瞻性证据，同时需要进一步研究在其他人群中验证这些关联。