《Health Science Reports》：The Rising Burden of Osteosarcopenia in Older Adults: A Narrative Review of Pathophysiology, Diagnostic Challenges, and Therapeutic Perspectives
背景与目的
骨肌减少症定义为骨质疏松症与肌少症并存，是一种新兴的老年综合征，与衰老相关的肌肉骨骼系统退行性改变密切相关。该综合征与跌倒、骨折、失能及死亡风险增加相关。本综述旨在综合阐述骨肌减少症的新兴概念、潜在机制、流行病学特征、诊断挑战及当前治疗策略。
方法
研究人员采用 PubMed、Scopus 和 Google Scholar 数据库开展叙述性综述。检索关键词包括：骨肌减少症、肌少症、骨质疏松症、衰弱及相关术语。纳入相关同行评议研究及国际组织报告。对所选涉及定义、病理生理、流行病学、诊断和管理的文献进行主题分析。
结果
骨肌减少症约影响 18%–20% 的老年人群。其患病率随年龄增长而升高，且女性更为常见。骨肌减少症源于骨与肌肉共有的多种机制，包括慢性炎症、激素水平下降、遗传与表观遗传因素、信号通路失调，以及肌肉与骨之间的相互作用。危险因素包括年龄增长、久坐生活方式、营养不良、慢性疾病和内分泌紊乱。由于缺乏标准化诊断标准，其诊断仍较为复杂，目前主要依赖分开评估方法，例如采用双能 X 线吸收测定法（DXA）评估骨密度，以及采用功能测试评估肌力。生物标志物和复合指标的出现为改进检出提供了前景。管理策略主要包括抗阻训练、营养优化（蛋白质、钙、维生素 D）以及抗骨质疏松药物。然而，目前尚无能够同时靶向两种组分的治疗方法，药物学选择仍然有限。
结论
骨肌减少症是老龄化人群中一项重大且日益加重的公共卫生问题。尽管对其病理生理机制的认识已取得进展，但标准化诊断与整合性治疗方面仍存在缺口。结合体育锻炼、营养支持和药物治疗的多学科干预，以及未来围绕统一诊断标准和靶向疗法开展的研究，对于降低其影响并改善老年人的功能能力至关重要。
1 Introduction
文章指出，世界卫生组织（WHO）已将人口老龄化视为 21 世纪全球最重要的挑战之一。随着年龄增长，器官功能逐渐下降，肌肉骨骼系统退行性改变成为导致衰弱和活动能力受损的重要表现。文中将骨肌减少症界定为骨量减少症/骨质疏松症与肌少症共存的临床综合征，并分别引用骨矿物质密度（BMD）和双能 X 线吸收测定法（DXA）的标准来说明骨质疏松相关定义，同时依据全球肌少症领导倡议（GLIS）说明肌少症由肌量与肌力同步下降构成。作者强调，骨肌减少症与跌倒、脆性骨折、患病率升高及死亡风险增加相关，且肌少症与骨质疏松症具有相似危险因素和生物学机制，因此二者的联合作用对老年人身体功能和独立性具有显著破坏作用。
2 Methodology
本文采用叙述性综述方法，围绕骨肌减少症的病理生理、临床表型、流行病学、诊断挑战及管理策略开展综合分析。研究人员检索 PubMed、Scopus 和 Google Scholar，并结合世界卫生组织（WHO）、国际骨质疏松基金会（IOF）及欧洲老年人肌少症工作组（EWGSOP2）等官方文件。纳入文献主要涉及定义、患病率、发生机制、临床结局和预防或治疗干预，排除非英文文献、无关报告和孤立病例研究。最终，文献按照引言、病理生理、概念演变、流行病学、危险因素、诊断、治疗策略、整合照护和未来展望等主题轴线进行综合归纳。
2.1 Evolving Concepts and Clinical Phenotypes
本节强调，骨质疏松症与肌少症已不再被视为彼此孤立的疾病，而被重新认识为反映肌肉与骨复杂相互作用的联合临床实体，即骨肌减少症。这一概念演进建立在机械负荷、细胞因子及激素介导的肌骨通信机制基础之上。随着年龄增长，肌肉和骨量同步丢失，导致骨折、跌倒和失去独立生活能力的风险上升，从而支持其共同机制假说。作者进一步指出，该概念已扩展至“肥胖性肌少症”，即脂肪量异常增加与肌肉骨骼脆弱性叠加，进一步加重功能衰退。临床上，骨肌减少症可表现为握力下降、步行速度减慢和功能能力受限，并可能最终导致跌倒和依赖增加，因此需要多学科照护与整合式诊断。
3 Pathophysiology
文章认为，理解骨肌减少症的病理生理机制是发现新型治疗靶点和管理策略的基础。全文从分子、细胞、代谢、炎症、内分泌及组织力学等多个层面，系统概述了骨与肌肉共同退变的机制基础。
3.1 miRNA
作者总结了多种在骨肌减少症中发生失调的微小 RNA（miRNA）。其中，miR-155、miR-206 和 miR-328 在多项研究中持续下调。miR-29b 一方面可通过下调 HDAC4、TGFβ3 和 DUSP2 促进成骨，但在去卵巢（OVX）模型中，miR-29b-3p 又可通过抑制 SIRT1 抑制成骨分化，并下调碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OCN）和 RUNX2 的表达，呈现情境依赖性的双重作用。在肌肉中，miR-29b 可通过诱导 Atrogin-1 和 MuRF-1 表达并干扰 IGF1-Akt/FoxO3A/mTOR 通路促进肌萎缩。miR-128 可通过 FoxO3a 介导的 MuRF-1/Atrogin-1 激活与 IGF-1 下调促进肌萎缩，并通过 SIRT6 抑制骨形成。miR-21 在骨稳态中同样具有双重效应，既可通过 PTEN/PI3K/Akt/HIF-1α 促进骨再生，也可通过 PDCD4 与 RANKL/OPG 平衡调控破骨生成。此外，骨源性外泌体 miR-486-5p 可调控肌肉生理，而肌源性外泌体 miR-34a 和 miR-27a-3p 可影响骨代谢，体现出双向肌骨串扰特征。
3.2 Genetic Polymorphisms
本节指出，GLYAT、METTL21C、myostatin、ACTN3、PGC-1α 和 MEF2C 等基因变异可通过调控骨骼完整性、肌肉功能和能量代谢影响骨肌减少症风险。SREBF1 虽主要参与脂质代谢，但对骨与肌肉具有相反影响，其中 rs7501812 G 等位基因可增强成骨细胞矿化，却抑制 MYOD1、MYOG 和 MEF2C，进而抑制成肌细胞增殖。METTL21C 则可能通过 NF-κB 信号通路促进成肌细胞发育并保护骨细胞，提示 METTL21C–NF-κB 轴在骨肌减少症中的作用。
3.3 Genomic Instability
作者借助动物模型说明基因组不稳定性与骨肌衰退的联系。缺乏核苷酸切除修复能力的 Ercc1
?/Δ 小鼠可出现类似骨质疏松的骨丢失和类似肌少症的肌萎缩；线粒体 DNA 聚合酶 γ 缺陷的 PolgA 动物则表现出肌无力和骨丢失，提示线粒体基因组不稳定性与肌肉骨骼退变密切相关。
3.4 Epigenetic Alterations
表观遗传改变被认为可通过促进脂肪生成、骨吸收、抑制肌肉再生及加速细胞衰老而破坏肌骨稳态。文中提到 EZH2 在这一过程中可能发挥关键作用。转录组分析还显示，骨肌减少症老年女性在吞噬和内吞相关通路上存在共同基因表达变化，提示两种组织退变之间可能存在共享的表观遗传调控基础。
3.5 Disabled Macroautophagy
宏自噬是维持骨与肌肉完整性的重要细胞过程。作者指出，自噬功能降低会阻碍骨重塑并促进低骨量形成；在肌肉中，自噬缺陷可引发氧化应激、线粒体功能障碍和年龄相关肌萎缩，说明细胞降解与再循环系统受损是骨肌减少症的重要基础机制。
3.6 Deregulated Nutrient Sensing
衰老相关的营养感知异常主要通过 AKT/mTOR/FOXO 通路影响骨与肌肉健康。肌肉中 Akt1/2 的缺失可加速骨肌减少症进展，而 Foxo1/4 缺失则可逆转这一趋势。此外，IGF-1 和 IL-6 还可分别通过 PI3K/AKT/mTOR 和 JAK/STAT 信号介导骨-肌相互作用，连接运动刺激与肌肉骨骼衰老。
3.7 Stem Cell Exhaustion
文章指出，衰老伴随骨骼祖细胞增殖能力下降，这一点已被单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）证实。间充质干细胞（MSC）治疗在老龄小鼠中显示出保护卫星细胞、降低炎症并改善骨密度和骨结构的潜力，提示干细胞耗竭可能是骨肌减少症的重要细胞学基础。
3.8 Chronic Inflammation
慢性低度炎症是骨肌减少症最核心的共同通路之一。作者指出，年龄相关炎症可导致骨骼干/祖细胞功能障碍；在肌肉中，TNF-α 和 IL-6 等细胞因子可增加蛋白分解并抑制再生，促进肌少症发生。文中还提及 LTA、CD40、CXCL6、CXCL10、DNER 和 VEGFA 等潜在调节因子，其中 LTA 和 CD40 可能具有保护作用，而 VEGFA 随衰老增加并与骨和肌肉特征呈负相关。
3.9 Dysbiosis
肠道菌群失衡通过影响 IGF-1 信号参与肌肉骨骼完整性调控。无菌小鼠可出现肌无力和骨量异常，而恢复菌群或短链脂肪酸（SCFA）后可获得改善。益生菌如 Lactobacillus plantarum TWK10 在老龄小鼠中可增强肌肉功能和骨质量，提示微生态调节具有潜在治疗价值。
3.10 GLP-1 Signaling
GLP-1 信号有助于细胞增殖与生长，最新研究提示 GLP-1 受体激动剂除改善糖代谢和体重外，还可能增加骨密度和肌肉量，因此在骨质疏松症和肌少症等疾病中具有潜在治疗意义。
3.11 Role of Fat
异位脂肪在骨髓和肌肉中的积聚可抑制成骨细胞功能、促进细胞死亡，并通过炎症通路和胰岛素抵抗损害肌肉修复。脂肪组织来源炎症进一步加剧骨丢失和肌肉消耗，而球形脂联素可能具有一定拮抗作用。
3.12 Role of Vitamin D
维生素 D 被描述为调节骨与肌肉稳态的重要内分泌因子。1,25(OH)
2D
3 可通过新型 VDR-Ezh2-p16 信号轴对年龄相关骨质疏松产生保护作用。1,25(OH)
2D
3 缺乏小鼠则表现出肌少症表型，包括肌萎缩和握力下降，其机制涉及 DNA 损伤诱导的 GATA4 积聚、Rela 转录上调及 NF-κB 依赖性衰老相关分泌表型（SASP）。较高的维生素 D 受体（VDR）表达还可通过激活 AKT/mTOR 信号促进肌肥大与蛋白合成。
3.13 Muscle and Bone Mechanics
本节基于机械调定点理论指出，肌肉施加于骨的力量决定骨形成或骨吸收方向。当肌肉对骨的机械负荷下降时，可出现明显骨丢失；相反，身体活动可同时增加肌肉和骨的体积，说明机械刺激是维持肌骨稳态的重要外源因素。
3.14 Muscle-Bone Crosstalk
作者将肌因子与骨因子视为骨肌减少症的核心调节媒介。支持骨健康的肌因子包括 irisin、IGF-1、FGF2、decorin 和 IL-6，而 myostatin、FGF21 则可能产生不利影响；与此同时，骨钙素、RANKL 和硬化蛋白（sclerostin）等骨因子也可反向调节肌肉代谢。
3.15 Myostatin
Myostatin 属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，可促进破骨生成并抑制成骨细胞功能，同时也是促进肌肉萎缩的重要分子。文中指出，利用 ActRIIB-Fc 抑制 myostatin 在动物研究中可同时改善骨与肌肉，因此被视为有前景的治疗靶点。
3.16 Irisin
Irisin 被描述为具有保护作用的脂肪肌因子，可增强肌肉生长和力量，并通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号促进成骨细胞发育。其循环水平降低与骨质疏松症和肌少症持续相关，动物研究亦表明 irisin 缺乏会损害骨密度并延迟骨骼成熟。
3.17 RANKL
RANKL 在绝经后骨质疏松中升高，并通过 RANKL/OPG 平衡参与骨重塑。值得注意的是，RANKL 也在骨骼肌中表达，并可通过激活 NF-κB 通路和损害成肌分化促进肌萎缩。药物性抑制 RANKL，如 denosumab，被认为有望同时改善骨密度和肌力。
3.18 Sclerostin
硬化蛋白（SOST）可通过阻断 Wnt/β-catenin 和 BMP-Smad 信号抑制成骨细胞并促进骨吸收，同时降低肌肥大和成肌过程。作者提到，针对硬化蛋白的抗体治疗可显著提高绝经后女性脊柱和髋部 BMD。
3.19 Others
除上述机制外，糖尿病、甲状腺功能异常、性激素和生长激素功能障碍等内分泌问题，以及营养不良、肥胖和糖皮质激素使用，也与骨肌减少症发生相关。
4 Epidemiology and Global Burden
文章指出，骨肌减少症在老年人中日益常见，约影响 18%–20% 人群，且女性更常见，这与绝经和骨矿物质密度下降密切相关。男性同样受累，尤其是合并内分泌或代谢性疾病者。65 岁以上人群患病率约为 5%–37%，不同地区存在差异：大洋洲、亚洲和南美洲较高，欧洲和北美洲相对较低。该病显著损害活动能力，增加跌倒、骨折、住院、死亡和医疗负担，并造成显著社会经济影响。
5 Risk Factors and Comorbidities
本节将骨肌减少症界定为多因素综合征。主要危险因素包括生理性衰老所致的激素、代谢和炎症变化，尤其是雌激素、睾酮和生长激素等合成代谢激素下降。久坐生活方式会减少维持肌骨健康所需的机械刺激，而蛋白质、钙和维生素 D 缺乏可进一步加剧骨和肌肉丢失。2 型糖尿病、慢性肾病和心血管疾病等慢性病，以及多重用药特别是长期糖皮质激素使用，也会加速这一退化过程。绝经后女性因雌激素快速下降而具有更高易感性，遗传背景亦可能影响个体风险。
6 Diagnostic Challenges
作者指出，骨肌减少症的诊断难点主要在于缺乏国际统一标准。目前临床上仍分别沿用 EWGSOP2 的肌少症标准和 IOF 的骨质疏松症标准，尚无识别两者共存的统一流程。DXA 是评估 BMD 的金标准，但无法评价肌肉功能或更广义骨健康；生物电阻抗分析（BIA）更易获取，但在水合状态改变时准确性受限。握力和步速等功能测试虽广泛用于评估肌肉表现，但灵敏度与特异性仍受合并症影响。基于此，文章强调 myostatin、骨钙素及细胞因子等新兴生物标志物，以及整合生物学、临床和功能变量的复合指数，可能成为提高早期识别能力与个体化治疗指导的关键方向。
7 Therapeutic Strategies
作者认为，骨肌减少症治疗需同时针对骨脆性和肌萎缩，强调生活方式干预与药物治疗结合的双重策略。
7.1 Non-Pharmacological Approaches
非药物治疗主要包括抗阻训练、平衡训练、健康膳食、跌倒预防以及营养支持，其目标是改善骨密度、肌量、肌力和生活质量。
7.1.1 Progressive Resistance Training and Rehabilitation
Franconian Osteopenia and Sarcopenia Trial（FrOST）显示，渐进性抗阻训练联合蛋白质、钙和维生素 D 支持，可显著改善骨密度、瘦体重和肌力。高负荷训练如抗阻和冲击训练具有显著成骨效应，而随机对照试验证实，渐进性抗阻训练不仅强化骨和肌结构，还对心血管、认知和代谢健康有益，因此被视为预防和治疗骨肌减少症的有效循证手段。
7.1.2 Nutrition: Protein Intake, Vitamin D, Calcium
营养干预在骨肌减少症中具有核心地位。文章建议蛋白质摄入提高至 1.2–1.5 g/kg/day，尤其与抗阻运动结合时，可增强肌量、肌力和功能结局。乳清蛋白因富含亮氨酸，对激活 mTORC1 和促进肌蛋白合成尤为重要。维生素 D 推荐摄入量为 800–2000 IU/day，钙推荐为 1000–1300 mg/day，以支持骨矿化和肌收缩。β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）作为亮氨酸代谢物，可能有助于维持肌量，但在骨肌减少症中的证据仍有限。作者同时强调抗炎饮食模式，如富含 omega-3 脂肪酸、低饱和脂肪的平衡饮食，可进一步优化肌骨结局并降低骨折风险。
7.2 Pharmacological Approaches
药物治疗主要用于高危患者，但现阶段尚无单一药物可同时针对骨与肌两部分。部分抗骨质疏松药物可能对肌肉功能带来附加益处，但最佳效果仍依赖与运动和营养干预联用。
7.2.1 Anti-Osteoporotic Agents: Bisphosphonates, Denosumab, Teriparatide
现有药物主要涵盖抗骨吸收药、促骨形成药、抗硬化蛋白治疗及激素治疗等。虽然尚无专门获批用于骨肌减少症的药物，但这些治疗可能提供部分获益。文中还提及血管紧张素转换酶抑制剂、抗 myostatin 抗体和 ghrelin 激动剂等研究方向。
7.2.2 Investigational Agents for Muscle Mass (e.g., SARMs, Myostatin Inhibitors)
针对肌肉成分的在研药物包括 β 受体阻滞剂、myostatin 抑制剂、生长激素、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、食欲刺激剂、选择性雄激素受体调节剂（SARMs）、ActRII 拮抗剂及其他蛋白合成代谢药物。这些药物在刺激肌蛋白合成和对抗肌少症方面显示出一定潜力，但长期安全性数据不足，且对肌力和功能改善并不一致。常规临床应用受限于内分泌、肝脏和心血管不良反应顾虑。某些新靶点仍停留于前临床阶段，临床意义尚待验证。
8 Integrated Management and Prevention
本节强调多学科综合管理模式的重要性。跌倒与骨折门诊（FFC）通过整合评估和治疗降低跌倒及骨折风险。Hip-Padua Osteosarcopenia（Hip-POS）模型则针对髋部骨折老年患者，结合抗骨折药物、个体化营养支持、肌肉状态评估和康复训练，弥补继发预防中的关键缺口。作者同时指出，借助 SARC-F、握力、步速和 DXA 的早期筛查有助于及早诊断并减少机构化照护、跌倒和失能。
9 Future Gaps and Research Directions
作者指出，骨肌减少症虽被越来越多地视为独立临床状态，但在流行病学界定、长期死亡风险评估和干预证据方面仍存在明显不足。不同研究间定义和监测方法不一，导致患病率估计差异较大。现有荟萃分析提示死亡风险增加约 1.5 倍，但长期前瞻性证据仍有限。运动干预证据虽具鼓舞性，但研究多为短期且样本量较小。对于同时靶向肌肉和骨的多模式联合干预，高质量研究仍相对缺乏。未来需要结合个体化医疗、数字健康和真实世界实施策略的纵向、多学科、干预性研究。
10 Discussion
讨论部分综合认为，骨肌减少症最具整合意义的病理生理通路包括慢性炎症、miRNA 失调和肌骨串扰。当前诊断和治疗策略仍高度分割，缺乏专门的统一标准和整合框架。作者主张临床实践中应将骨与肌肉视为统一的功能单元，推广基于 SARC-F、握力、步速和 DXA 的联合筛查，并通过老年医学、康复医学和营养学等多学科协作，为患者制定整合性的运动、营养和药物方案，以改善功能结局并减少跌倒骨折发生。
11 Conclusion
结论指出，骨肌减少症作为骨质疏松症与肌少症并存的老年综合征，显著增加老年人的跌倒、骨折、失能和死亡风险。尽管当前综述已确认其流行程度及不良影响，但诊断框架不一致和综合治疗证据不足仍限制了临床应用。未来研究应优先建立共识性定义，开展大规模纵向研究，并通过严格临床试验评估药物、营养与运动联合治疗方案，以期通过全面、预防性和跨学科策略减轻骨肌减少症不断加重的公共卫生负担。
