《Cells》：Western Diet-Induced Obesity Modulates the Mammary Fat Pad Microenvironment
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乳腺腺体是一个异质性器官，调控导管形态发生和肺泡分化。肥胖是多种癌症（包括绝经后乳腺癌）的重要危险因素。研究人员及其他团队已描述了肥胖与乳腺癌生长增加之间的关联。然而，肥胖对乳腺脂肪垫微环境（MFPME）的影响仍有待深入研究。本研究探讨了西方膳食（WD）对免疫
乳腺腺体是一个异质性器官，调控导管形态发生和肺泡分化。肥胖是多种癌症（包括绝经后乳腺癌）的重要危险因素。研究人员及其他团队已描述了肥胖与乳腺癌生长增加之间的关联。然而，肥胖对乳腺脂肪垫微环境（MFPME）的影响仍有待深入研究。本研究探讨了西方膳食（WD）对免疫正常雌性小鼠及其MFPME的影响。数据表明，WD增加了小鼠的体重、肝脏重量和附睾周围白色脂肪组织（pWAT）重量，同时促进了髓系细胞向这些组织的浸润。有趣的是，研究人员在肝脏、血液和pWAT中未发现CD4+和CD8+ T细胞的显著变化。NanoString数据显示，肥胖小鼠MFPME中的多种细胞过程上调，包括补体系统、先天免疫系统、吞噬活性、免疫代谢和NOD样受体（NLR）信号通路。RNA测序数据表明，WD通过调控基因表达、细胞过程和信号通路显著改变了MFPME的生理状态。需要进一步研究以明确WD介导的MFPME变化如何调控乳腺癌生物学。
肥胖已成为全球重大公共卫生负担，且发病率持续攀升。西方膳食（WD）以高热量、高饱和脂肪和高糖为特征，是促成肥胖的重要因素。既往研究表明，肥胖与乳腺癌发病风险增加及预后不良密切相关，但其对乳腺脂肪垫微环境（MFPME）的具体调控机制尚不明确。为此，研究人员在《Cells》发表了这项研究，旨在探讨WD诱导的肥胖如何通过影响免疫系统和细胞过程来调控MFPME，为理解肥胖促进乳腺癌进展的机制提供新视角。
研究人员采用4-5周龄FVB雌性小鼠，将其随机分为常规饲料组（RD）和WD组，喂养4个月后采集血液、肝脏、附睾周围白色脂肪组织（pWAT）及乳腺脂肪垫（MFP）等样本进行分析。
研究结果显示，WD显著增加了小鼠体重、肝脏重量和pWAT重量，表明WD成功诱导了肥胖模型。流式细胞术分析表明，WD组小鼠肝脏和pWAT中CD45
+白细胞总数显著增加，pWAT中CD11b
+髓系细胞比例显著升高，但肝脏、血液和pWAT中的CD4
+和CD8
+ T细胞未发生显著变化。进一步的髓系细胞亚群分析发现，WD显著增加了单核样髓系来源抑制细胞（M-MDSCs）的组织浸润，同时降低了多形核样MDSCs（PMN-MDSCs）的比例；pWAT中的巨噬细胞（CD11b
+F4/80
+）也显著增加。
在免疫组织化学分析中，研究人员发现肥胖小鼠MFP中脂肪细胞体积增大，但CD8、CD11b和FoxP3阳性细胞的浸润在MFP本身无显著差异。然而，与MFP相邻的淋巴结中，CD11b
+髓系细胞和F4/80
+巨噬细胞的浸润在WD组显著增加，提示WD增强了淋巴结区域的免疫细胞募集。
NanoString免疫基因 panel分析揭示了肥胖小鼠MFPME中细胞过程和信号通路的显著改变。细胞浸润分析显示，树突状细胞（DCs）和巨噬细胞在肥胖组显著上调，而B细胞、T细胞和CD45
+细胞显著下调。信号通路方面，补体系统、先天免疫系统、吞噬活性、免疫代谢和NLR信号通路在肥胖组上调，而淋巴细胞活化、适应性免疫系统、转录调控和Th1分化等通路下调。
RNA测序分析鉴定出1052个差异表达基因（DEGs），其中前五大差异基因为间充质特异性转录本（Mest）、色氨酸羟化酶2（Tph2）、溶血磷脂酰甘油酰基转移酶1（Lpgat1）、丝氨酸蛋白酶抑制剂家族E成员1（Serpine1/PAI-1）和溶质载体家族5成员7（Slc5a7）。通路富集分析（KEGG）发现24条通路显著改变，主要包括溶酶体、补体和凝血级联、造血细胞谱系、吞噬体和PPAR信号通路等。基因本体（GO）分析鉴定出1312个显著差异的细胞过程，涉及膜结构、蛋白结合、膜组分、含胶原细胞外基质和质膜等。研究人员还将数据与GEO数据库GSE42840数据集进行交叉验证，发现51个共同基因主要富集于胆固醇代谢、溶酶体生物发生、胞葬作用和脂肪消化吸收等代谢相关通路。
在讨论部分，研究人员综合分析指出，WD通过多种机制重塑MFPME。首先，肥胖诱导的低度慢性炎症状态激活了先天免疫系统，促进巨噬细胞和DCs等髓系细胞浸润脂肪组织。补体系统的持续激活与胰岛素抵抗、慢性炎症和代谢综合征风险增加相关。NLR信号通路（特别是NLRP3）作为细胞质模式识别受体，感知肥胖相关危险信号并诱导炎症反应，将肥胖与代谢功能障碍联系起来。其次，关键差异基因如Mest与脂肪细胞发育和脂肪质量扩张密切相关，Tph2通过外周5-羟色胺信号促进能量储存和脂肪积累，Lpgat1参与线粒体膜脂重塑，Serpine1（PAI-1）与纤溶障碍和胰岛素抵抗相关。此外，PPAR信号通路的上调可能反映了机体对肥胖诱导炎症的代偿性反应，而含胶原细胞外基质的增加则提示脂肪组织纤维化倾向。
研究结论指出，肥胖通过影响体重、脂肪沉积、免疫系统、细胞过程和信号通路来调控MFPME。尽管本研究采用非肿瘤模型，但既往研究表明肥胖促进三阴性乳腺癌（TNBC）生长，而MFPME的改变可能为肿瘤进展提供有利的微环境。进一步研究仍需阐明MFPME调控影响乳腺癌发生、发展和进展的具体机制，以及时相特异性靶向干预的可能性。
