宫内妊娠期糖尿病暴露与较大年龄儿童主动脉僵硬度增加相关

《Applied Physiology Nutrition and Metabolism》：Gestational diabetes exposure in utero is associated with increased aortic stiffness in older children

　　

母体妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）所生成年后子代发生心血管（cardiovascular，CV）疾病的风险升高。本横断面病例-对照研究旨在检验产前GDM暴露的作用及其与儿童期CV健康改变的可能关联。研究人员从阿尔伯塔妊娠结局与营养出生队列（Alberta Pregnancy Outcomes and Nutrition，APrON；母亲于2009–2012年招募）中招募GDM母亲所生子女（C-GDM）及按年龄和性别匹配的对照组儿童（C-Controls），并于2022年接受超声心动图及其他CV评估。主要结局指标包括左心室质量（left ventricular mass，LVM）、体循环血压、颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）、主动脉及外周动脉僵硬度〔脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）〕以及内皮功能〔反应性充血（reactive hyperemia）〕。研究同时纳入母亲与儿童的生活方式指标〔如24 h膳食回顾、基于加速度计的体力活动〕进行分析。研究共评估25名C-GDM儿童（20名女性；17例母体采用饮食控制，8例采用胰岛素治疗）及27名C-Controls儿童（20名女性，母体无GDM）（平均年龄10.9 ± 0.7岁），两组出生情况及基线特征相当。与C-Controls相比，C-GDM的主动脉脉搏波传导速度更高（6.2 ± 2.6 比 4.8 ± 1.6 m/s，p = 0.03）；且在C-GDM中，母体采用胰岛素管理糖尿病者较采用饮食管理者更高（7.9 ± 2.6 比 5.5 ± 2.2 m/s，p = 0.03）。其余结局未见统计学差异。GDM母亲而非对照母亲在妊娠中期至晚期期间不健康食物摄入减少。宫内GDM暴露可能促成儿童期主动脉僵硬度增加。对于其母亲在妊娠期需要使用胰岛素而非单纯饮食进行血糖控制的C-GDM，这种关联可能更为明显，并且即使在妊娠晚期饮食有所改善的情况下仍可出现。鉴于样本量较小，仍需进一步研究以证实上述发现。

该论文发表于《Applied Physiology Nutrition and Metabolism》，聚焦于母体妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）对子代远期心血管健康的影响，属于发育源性健康与疾病（developmental origins of health and disease）及心血管程序化（cardiovascular programming，指宫内环境对后代心血管结构与功能产生长期塑形作用）研究范畴。现有研究已证实，不良宫内环境可改变胎儿重要器官系统的生长发育，增加后代成年后罹患心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险。母体孕前糖尿病对子代心脏和血管异常的影响已有较多证据，且可从胎儿期持续至婴幼儿期和儿童期；但母体仅在妊娠期间发生的GDM是否同样导致后代心血管损害，尤其在学龄后期是否仍可检测到相关异常，既往认识仍较有限。与此同时，动脉僵硬度近年来被视为反映心血管健康状态的重要指标，也被认为是后续心血管代谢性疾病发生发展的参与因素。因此，研究人员开展本研究，旨在明确宫内GDM暴露是否与儿童期主动脉僵硬度增加、左心室质量改变及其他血管功能异常相关，并进一步考察母体GDM治疗方式、孕期膳食质量以及儿童自身饮食和体力活动等因素在其中可能发挥的作用。

本研究采用横断面病例-对照设计，研究对象来源于加拿大阿尔伯塔妊娠结局与营养出生队列（APrON）。研究人员于2021年至2022年间识别并招募既往妊娠合并GDM的母亲及其子女，同时从同一队列中按儿童生物学性别、年龄以及母体分娩年龄、孕前体质量指数（body mass index，BMI）类别、孕期增重类别和经产情况进行匹配，纳入对照组。2022年对儿童实施一次临床评估，内容包括人体测量、超声心动图、血压测量、颈动脉内中膜厚度（cIMT）测量、主动脉与外周脉搏波传导速度（PWV）测定、内皮功能检测，以及家庭环境下完成的24 h膳食回顾和7 d加速度计体力活动监测。统计学方面采用组间比较、效应量分析、单因素和多因素线性回归模型，以探讨母体与儿童代谢、饮食及活动特征与儿童心血管指标之间的关系。

研究首先显示，纳入分析的25名C-GDM儿童与27名C-Controls儿童在出生体重、胎龄及其他基线出生特征方面总体相似，提示两组在早期出生背景上具有较好的可比性。GDM组母亲中，17例采用单纯饮食控制，8例采用胰岛素联合饮食控制。该分层为后续分析母体高血糖严重程度或治疗强度与子代心血管表型之间的关联提供了基础。

在“Maternal diet quality scores during pregnancy”部分，研究人员比较了孕中期与孕晚期的母体膳食质量。结果表明，孕中期对照组与GDM组在加拿大膳食指南（Canada’s Food Guide，CFG）评分及不健康食物（less healthy foods，LHF）评分方面相似；但至孕晚期，GDM母亲报告的LHF摄入显著低于对照组，且GDM母亲整体在妊娠中期至晚期过程中LHF评分明显下降。亚组分析还显示，胰岛素治疗组在孕晚期CFG评分较高、LHF评分较低。这说明GDM诊断及管理可能伴随孕晚期膳食行为优化，但这种改善并未消除子代主动脉功能异常的风险信号。

在“Child anthropometric, dietary intake and physical activity measures”部分，研究人员对儿童体格、生长、饮食与体力活动进行分析。结果显示，C-GDM在按年份匹配后仍较C-Controls平均年长约5个月。进一步分层可见，C-GDM-Ins儿童较C-GDM-Diet儿童年龄更大，体重更高，身高更高，BMI z评分更高，去脂体重更多，腰围更大，提示母体需胰岛素控制血糖的子代在体格指标上表现出更明显差异。体力活动方面，两组中高强度体力活动（moderate to vigorous physical activity，MVPA）时间无显著差异。膳食方面，虽然总能量及常量营养素摄入在总体组间相近，但C-GDM的健康饮食指数（Healthy Eating Index，HEI）评分高于C-Controls，提示其饮食质量更优；然而在GDM亚组内，C-GDM-Diet总能量和碳水化合物摄入低于C-GDM-Ins，且HEI评分更高，说明母体胰岛素治疗对应的子代在饮食结构上并不占优。

在“Child CV outcomes”部分，研究得到全篇最核心的发现。与C-Controls相比，C-GDM的主动脉脉搏波传导速度（aortic pulse wave velocity，aPWV）显著升高，提示主动脉僵硬度增加；而在亚组中，C-GDM-Ins的aPWV最高。这一结果表明，宫内GDM暴露与儿童期主动脉血管壁弹性减弱有关，且当母体妊娠期需要胰岛素控制血糖时，这种不良关联可能更为明显。相比之下，左心室质量z评分、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、cIMT、外周脉搏波传导速度（pPWV）和内皮功能指标lnRHI等主要或次要心血管结局总体未见统计学差异。研究还指出，MAP与aPWV、MAP与LVM z评分、aPWV与LVM z评分之间均无显著线性相关，说明本研究观察到的主动脉僵硬度升高并非由同期血压或左心室质量差异直接驱动。

在“Potential mediators of the child’s CV health”部分，研究人员通过单因素和多因素回归探索潜在影响因素。结果显示，儿童LVM的多因素模型中，腰高比与LVM呈负相关，而HEI评分与LVM呈正相关；但这一发现并未改变总体比较中C-GDM与对照组LVM无显著差异的结论。针对MAP，多因素模型未发现母体GDM治疗方式、儿童年龄和性别与之存在显著关联。对于aPWV，单因素分析显示母体孕晚期CFG评分与之正相关；在纳入母体GDM治疗方式、孕晚期CFG评分及儿童年龄、性别的多因素模型后，孕晚期CFG评分及母体胰岛素治疗与aPWV仍呈显著正相关，而单纯饮食控制GDM则未见显著关系。研究人员据此认为，母体胰岛素治疗状态与儿童主动脉僵硬度增加之间存在较强联系，但由于饮食改善与胰岛素使用之间可能相互混杂，难以在本研究中完全区分二者独立效应。至于lnRHI，尽管单因素分析提示其与儿童年龄正相关、与MVPA负相关，但多因素模型中均未达到统计学显著。

在讨论部分，研究人员强调，本研究进一步补充了母体糖尿病暴露对子代心血管程序化影响的证据，尤其指出GDM不仅可能影响胎儿及婴幼儿期血管发育，还可能在较大年龄儿童中表现为主动脉僵硬度增加。既往一些研究多采用颈动脉-股动脉PWV评估外周动脉僵硬度，未发现与母体糖尿病的明确关联；而本研究聚焦主动脉弓本身的aPWV测量，更敏感地揭示了主动脉层面的异常。研究人员认为，导致主动脉僵硬度增加的机制尚未明确，但宫内较高葡萄糖暴露、可能更早期发生的代谢扰动，以及妊娠晚期母体胰岛素治疗所代表的高血糖严重程度，均可能参与其中。论文同时回顾了弹性蛋白（elastin）与胶原蛋白（collagen）等血管壁结构蛋白、氧化应激及血管重塑等潜在机制，但这些内容主要用于解释背景，当前研究本身并未直接进行机制验证。

研究的意义在于，主动脉僵硬度升高被认为与未来CVD乃至代谢性疾病风险增加相关，因此本研究提示宫内GDM暴露儿童，特别是其母亲妊娠期需胰岛素治疗者，可能构成需要长期关注的早期高风险人群。尽管本研究未发现LVM增加，也未证实系统血压、cIMT、pPWV及内皮功能异常，但主动脉僵硬度这一较早出现的血管改变本身，已具有重要的临床预警价值。研究人员同时指出，本研究样本量较小，尤其亚组分析需谨慎解释，未来仍需在更大样本中验证这一结果，并结合代谢指标和机制研究阐明其生物学基础及长期临床后果。

研究结论部分可译为：研究发现，C-GDM，尤其是其母亲在妊娠期间需使用胰岛素进行血糖控制者，表现出主动脉僵硬度增加，且这一现象出现时母体在妊娠晚期的膳食摄入实际上已有改善。上述发现并未伴随LVM增加。仍需进一步研究，首先验证这些发现，其次阐明这些改变的发生机制及其对未来CVD风险的意义。本研究所观察到的差异可能具有重要临床意义，因此针对这类不良改变的预防以及对受影响个体的强化筛查可能具有必要性。