《Endocrine Connections》：Pattern of height and weight development in a large cohort of underage Chinese pseudohypoparathyroidism patients from a single center
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目的 假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是一种以低钙血症及甲状旁腺激素(PTH)升高为特征的罕见疾病，其中身材矮小是其重要表现，尤以PHP 1型(PHP1)为著，但中国患者的生长数据仍较匮乏。方法 回顾性收集北京协和医院PHP1患者的临床资料（身高、年龄及生化指
目的 假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是一种以低钙血症及甲状旁腺激素(PTH)升高为特征的罕见疾病，其中身材矮小是其重要表现，尤以PHP 1型(PHP1)为著，但中国患者的生长数据仍较匮乏。方法 回顾性收集北京协和医院PHP1患者的临床资料（身高、年龄及生化指标），采用甲基化特异性多重连接依赖探针扩增(MS?MLPA)、Sanger测序及全外显子测序(WES)进行分子分型，绘制未成年患者的身高、体重及体质量指数(BMI)生长图表。结果 共纳入92例PHP1患者（男58例，女34例），含PHP?1A 32例、散发性PHP?1B(PHP?S1B)49例及常染色体显性PHP?1B(PHP?AD1B)11例。男性生长速度峰值在12岁、女性5岁，身高分别在14岁和13岁趋于平台。成年身高男性160.0 cm（身高标准差分Ht?SDS ?1.04）、女性155.0 cm（Ht?SDS ?0.52）。PHP?1A成年身高显著低于PHP?1B（男：157.0±6.9 vs 171.9±8.9 cm，P＝0.004；女：146.8±10.2 vs 156.2±4.9 cm，P＝0.007）。PHP?1A自1岁起即出现早发体重增加并持续至成年；成年体重标准差分(Wt?SDS)男性PHP?1A 1.67、PHP?1B 1.55，女性分别为2.00和3.10。各亚组体重曲线多超过普通人群P50，成年体重、Wt?SDS、BMI及肥胖率差异无统计学意义。结论 中国PHP1患者存在生长提前终止及身材矮小，PHP?1A更显著；肥胖表现因亚型及性别而异，PHP?1A体重增加更早且持续。所绘生长图表有助于临床管理。
论文解读：中国未成年假性甲状旁腺功能减退症患者身高及体重发育模式
一、研究背景与意义
假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism, PHP）是一组因GNAS基因（编码刺激性G蛋白α亚基Gsα）(epi)遗传学缺陷导致PTH受体功能障碍、表现为低钙血症伴PTH升高及靶器官激素抵抗的异质性疾病，传统分为PHP 1型（PHP1）和PHP 2型（PHP2），PHP1进一步分为伴有Albright遗传性骨营养不良（Albright's hereditary osteodystrophy, AHO）——包括短指（brachydactyly）、圆脸、肥胖——的PHP?1A（由GNAS失活突变引起）和不伴典型AHO表现的PHP?1B（由GNAS甲基化异常引起，含散发型PHP?S1B及常染色体显性型PHP?AD1B伴STX16缺失）。除钙磷代谢异常外，PHP?1A患者常伴生长激素缺乏（growth hormone deficiency, GHD）倾向及TSH抵抗所致甲状腺功能减退，而PHP?1B一般无广泛内分泌抵抗。既往国外研究提示PHP患者尤其PHP?1A存在严重身材矮小（身高标准差分可达?2.5 SDS）及早发肥胖，但中国人群大样本生长模式数据缺如，且无针对中国未成年PHP患者的特异性生长图表供临床参考。为此，研究人员依托北京协和医院（Peking Union Medical College Hospital, PUMCH）单中心较大规模PHP1队列，通过分子分型明确PHP?1A与PHP?1B，系统描述其身高、体重及BMI随年龄变化规律并绘制生长曲线，以阐明不同亚型及性别的生长代谢差异，为早期干预及随访评估提供依据。该论文发表于《Endocrine Connections》。
二、主要研究方法概述
研究人员回顾性纳入1996年8月至2023年2月于PUMCH确诊、经分子分型为PHP?1A、PHP?S1B或PHP?AD1B且未用过重组人生长激素（rhGH）、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）或芳香化酶抑制剂的中国PHP1患者，排除继发甲旁减、肾功能不全、曾影响钙磷代谢用药者。采集历次就诊身高、体重计算BMI及身高/体重标准差分（Ht?SDS、Wt?SDS，参照2009年中国0–18岁儿童青少年身高体重标准），生长速度（growth velocity, GV）由相邻两次身高差除以时间间隔得出。分子诊断采用外周血基因组DNA行甲基化特异性多重连接依赖探针扩增（methylation?specific multiplex ligation?dependent probe amplification, MS?MLPA）检测GNAS及STX16拷贝数与甲基化状态，点突变经Sanger测序或全外显子测序（whole exome sequencing, WES）确认。采用LOESS局部加权回归拟合生长轨迹，组间比较用t检验或非参数检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
三、研究结果
临床特征与基本生化特点
全组92例PHP1患者（男58，女34），PHP?1A 32例、PHP?S1B 49例、PHP?AD1B 11例。PHP?1A起病年龄显著早于两型PHP?1B（8.0±7.8 vs约10.5岁，P＝0.002及0.049），病程中位数更长。各组血清钙、磷、iPTH无显著差异。PHP?1A组TSH抵抗比例更高（74.2% vs PHP?S1B 48.8%，P＝0.045），血清IGF?1水平显著低于另两组，1例PHP?1A行左旋多巴GH激发试验示峰值7.65 ng/mL提示GHD可能。
PHP患者不同年龄组身高生长模式
男、女身高分别记录153、144人次。男性生长速度峰值在12岁、女性在5岁（均早于正常儿童），身高分别在14岁和13岁达平台（早于正常儿童终止生长年龄）。整体PHP1成年身高男160.0 cm（Ht?SDS ?1.04）、女155.0 cm（Ht?SDS ?0.52）。PHP?1A成年身高显著低于PHP?1B（男157.0±6.9 cm vs 171.9±8.9 cm，P＝0.004；女146.8±10.2 cm vs 156.2±4.9 cm，P＝0.007），Ht?SDS亦更低（男?2.66 vs ?0.16，女?2.67 vs ?0.25，均P＜0.05）。
PHP?1A与PHP?1B患者身高生长模式
男性PHP?1A各年龄身高持续低于同龄正常儿，约13–14岁后低于健康儿童P3；女性PHP?1A 11岁前后生长趋平，12岁起低于P50，16岁后低于P10。PHP?1B身高多接近或略低于正常人群P50，成年身高受损较轻。
PHP患者不同年龄组体重及BMI生长模式
男、女体重记录152、117人次。出生体重接近正常，男1–4岁、女1–3岁起体重及BMI显著上升，多数年龄组Wt?SDS＞0，18岁中位Wt?SDS男0.94、女1.15。除个别年龄外，体重曲线超普通人群P50。PHP?1A成人Wt?SDS男1.67、女2.00；PHP?1B男1.55、女3.10。各亚型间成年体重、Wt?SDS、BMI及肥胖人数差异无统计学意义。
PHP?1A与PHP?1B患者体重及BMI生长模式
PHP?1A男、女体重及BMI均明显高于正常P50，女性PHP?1A生长期渐降至约P75并维持至成年；男性PHP?1A及女性PHP?1B体重/BMI持续走高。男性PHP?1A成人BMI均值高于PHP?1B但未达统计学显著（P＝0.051）。
四、讨论与结论
讨论指出，中国PHP1患者生长突增提前、生长终止早致终身高受损，以PHP?1A最重，与GNAS失活突变致Gsα单倍剂量不足影响软骨细胞及内分泌组织（TSH、GHRH抵抗）有关；PHP?1B因仅为肾近端小管GNAS甲基化异常、Gsα在其他组织多正常表达故身高影响小。早发肥胖可能与GNAS缺陷影响β2?肾上腺素能受体、黑皮素4受体（melanocortin?4 receptor, MC4R）及促肾上腺皮质激素释放激素受体（corticotropin?releasing hormone receptor, CRHR）通路致产热及能量消耗降低相关，且脂肪组织芳香化酶增高引起雌激素升高可促使青春期提前、加重骨骺早闭。女性PHP各亚型成人BMI偏高且PHP?1B女接近PHP?1A，提示性别特异性代谢调控待深入研究。研究局限性包纳入为回顾性、部分年龄段样本少、未常规测GH/骨龄/骨龄及未纳入假性假性甲状旁腺功能减退症（pseudo?pseudohypoparathyroidism, PPHP）对照。
结论（译文）
本研究基于较大中国PHP患者队列描述了其生长模式，发现PHP患者存在生长提前终止最终导致身材矮小，PHP?1A患者成年身高受影响较PHP?1B更显著。肥胖严重程度在分子亚型间及性别间存在差异，PHP?1A出现更早且持续的体重增加。分子分型对评估最终身高及体重增长差异至关重要，所绘生长图表可辅助临床对身材矮小及早发肥胖的治疗与疗效监测。
