PFAS（全氟和多氟烷基物质）暴露与中国青少年视网膜神经毒性之间存在关联：来自综合毒基因组学和体外分析的机制见解

《Environmental Pollution》：PFAS exposure is associated with retinal neurotoxicity in Chinese adolescents: Mechanistic insights from integrated toxicogenomic and in vitro analyses

　　

董星轩|龚世一|胡玉辉|梁刚|徐华|李丹琳|赵云|潘晨伟

苏州大学苏州医学院公共卫生学院，中国苏州

摘要

全氟和多氟烷基物质（PFAS）由于其潜在的神经毒性而引起了越来越多的关注；然而，它们对视网膜（一种高度特化的神经组织）的影响仍不清楚。本研究旨在探讨PFAS对青少年视网膜的毒性，并阐明其背后的分子机制和治疗靶点。我们进行了一项涉及1,686名中国青少年的横断面研究，以评估血清PFAS浓度与视网膜结构特征之间的关联。同时，还进行了毒基因组学分析，以识别与PFAS暴露和视网膜疾病相关的关键基因。相应地，我们还进行了体外实验，以揭示PFAS对视网膜神经节细胞（RGCs）的细胞毒性作用背后的潜在分子机制。血清中PFOA（β = ?0.05，P = 0.01）、PFOS（β = ?0.06，P = 0.04）和PFHxS（β = ?0.11，P = 0.03）的水平越高，整体视网膜神经纤维层（RNFL）的厚度越低。通过毒基因组学筛选，发现九个与PFAS相关的枢纽基因（如CCL2、TNF-α和TLR4）在炎症途径中富集。从机制上讲，PFAS暴露会促进R28和RGCs的细胞凋亡，其特征是PARP和Caspase-3的切割增加。本研究提供了证据，表明PFAS暴露通过炎症激活和细胞凋亡与青少年视网膜神经毒性相关。所识别的基因特征突出了预防和治疗的潜在靶点。

引言

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类合成氟化化学品，包括众所周知的化合物如全氟辛烷磺酸盐（PFOS）和全氟辛酸（PFOA），以及新的长链衍生物如全氟十四烷酸（PFTeDA）和全氟三烷酸（PFTrDA）等（Podder等人，2021年）。它们被广泛用于医疗设备、消防泡沫、食品接触材料、金属镀层和化妆品等领域（Susmann等人，2019年；Zhou等人，2023年）。由于化学稳定性，PFAS在环境中具有持久性和生物累积性，并与不良健康后果相关，包括免疫毒性、肝毒性和神经毒性（Mao等人，2024年）。此外，新的证据表明眼睛也可能是PFAS的易感目标，可能导致眼部损伤。

尽管眼睛是一个高度敏感且直接暴露的器官，但在PFAS毒理学研究中仍研究不足（Zeeshan等人，2020年）。然而，新兴的流行病学证据开始表明PFAS暴露可能对眼睛产生影响。一项针对22-96岁中国成年人的横断面研究报道，血清PFAS浓度与视力障碍和玻璃体疾病的风险呈正相关（Zeeshan等人，2020年）。同样，美国C8健康项目的研究表明，氯取代的PFESAs（Cl-PFESAs）的血清水平与眼病风险呈正相关，其中8:2 Cl-PFESA的剂量依赖性效应最强（Ferrara等人，2021年）。此外，越来越多的实验研究提供了关于PFAS相关眼部毒性的机制见解。在斑马鱼幼体中，PFOS暴露会诱导异常的光向行为，并伴随光感受器和光转导相关基因的显著下调（Lee等人，2023年）。此外，长链PFHxDA会激活血浆激肽酶-激肽系统，破坏人类视网膜内皮细胞的粘附连接，并增加细胞间通透性（Liu等人，2018年）。

先前的动物研究表明，PFAS可以在眼部组织中积累（Chang等人，2012年）。青春期是一个关键的发育窗口期，其特征是神经成熟和激素变化的进行，这可能增加对PFAS等环境毒素的敏感性（Lee等人，2021年）。在这个脆弱时期受到干扰可能会导致显著的眼部症状或病理变化。此外，由于中国仍然是全球最大的PFAS生产和消费国之一，中国的青少年可能面临持续的环境暴露，这突显了评估这一人群中PFAS相关眼部风险的紧迫性。

因此，本研究旨在探讨PFAS暴露对中国青少年视网膜的毒性。具体来说，我们评估了青少年人群中血清PFAS浓度与视网膜结构参数之间的关联。为了阐明潜在的生物学机制，我们整合了毒基因组学分析来识别关键机制和分子靶点。此外，我们还进行了体外实验来研究PFAS的视网膜毒性。总体而言，这些发现为理解PFAS诱导的视网膜毒性建立了从人群到机制的框架，从而为理解青少年时期对PFAS暴露的眼部敏感性提供了关键步骤。

章节摘录

研究人群

本研究在中国云南省大理大学2021年入学的新生中进行，这些新生的PFAS暴露水平处于中等到高水平（Du等人，2025年）。共有1,686名参与者（1,169名女性，517名男性，平均年龄19 ± 0.94岁）参与了这项研究，完整的社会人口统计特征在补充材料（SM）#1的表S1中提供。该队列主要为汉族（75%，n = 1,272），25%（n = 414）来自少数民族。

血清PFAS水平与RNFL变薄相关

为了研究PFAS暴露与眼部效应之间的关联，我们进行了Spearman相关性和线性关联分析（图1A和1B）。关于PFAS暴露与视网膜结构参数之间回归模型的详细信息在SM #2的表SS1-SS10中提供。具体来说，血清PFOA浓度每增加1 ng/mL，整体RNFL厚度减少0.05 μm（β = -0.05，95% CI：-0.09至-0.01，P = 0.01）（图1B和表SS1）

讨论

尽管关于PFAS眼部效应的基于人群的研究仍然有限，但新兴的证据一致表明PFAS与视觉系统损伤之间存在正相关（Lee等人，2023年）。例如，美国和中国的队列研究将较高的PFAS水平（如PFOA、PFOS、PFHxS和PFNA）与年龄相关性黄斑变性（AMD）和视力障碍的风险增加联系起来（Chen等人，2025年；Kang等人，2024年；Zeeshan等人，2020年）。与这些发现一致，

结论

通过整合流行病学数据、毒基因组学分析以及实验模型，本研究表明PFAS暴露与青少年肾脏神经毒性相关，特别是RNFL变薄。这种效应可能是通过关键途径的破坏和涉及炎症及细胞凋亡过程的共享分子网络的激活介导的。尽管这些过程背后的分子机制需要进一步研究，但我们的

CRediT作者贡献声明

赵云：写作——审稿与编辑，监督。李丹琳：可视化，方法学。潘晨伟：写作——审稿与编辑，监督，资金获取。胡玉辉：正式分析，数据管理。龚世一：写作——初稿，验证，正式分析，概念化。徐华：调查，正式分析。梁刚：调查，正式分析。董星轩：写作——初稿，验证，正式分析，概念化

参与同意书

这项涉及人类参与者的研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了云南大学附属医院的伦理委员会批准（编号2021040）。所有参与者均签署了在线知情同意书。

数据共享声明

本研究中用于数据分析的所有代码和程序文件均可在GitHub仓库公开获取：https://github.com/NHTOman/PFAS_Retinal. 该仓库包含全面的文档，以便于复制和验证分析工作流程。

利益声明

作者声明没有利益冲突。

资助

本研究得到了中国国家重点研发计划（2024YFC2510800和2024YFC2510801）的支持。本研究衷心感谢所有参与者。

利益冲突声明

? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：潘晨伟报告称获得了中国国家重点研发计划干细胞和转化研究的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们衷心感谢所有参与研究的参与者或志愿者。