《Environmental Pollution》：Early Pregnancy Exposure to Organophosphate Esters and Risk of Infant Atopic Dermatitis: Sex-Specific Association Analyses in a Community-Based Birth Cohort
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杜丽敏|杜志远|田友平|钟华清|黄海生|向荣琪|倪英英|张小花|严伟丽|李明|郑伟伟|叶颖中国上海复旦大学附属儿童医院皮肤科，国家儿童医疗中心摘要背景特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病。妊娠早期接触有机磷酸酯（OPEs）与婴儿AD风险之间的关联及其潜在机制仍不清楚。方
杜丽敏|杜志远|田友平|钟华清|黄海生|向荣琪|倪英英|张小花|严伟丽|李明|郑伟伟|叶颖
中国上海复旦大学附属儿童医院皮肤科，国家儿童医疗中心
摘要 背景 特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病。妊娠早期接触有机磷酸酯（OPEs）与婴儿AD风险之间的关联及其潜在机制仍不清楚。
方法 基于“母亲关键营养因素与后代特应性皮炎”（MKNFOAD）出生队列，我们评估了妊娠前三个月接触八种OPEs与婴儿出生后第一年内患AD风险之间的关联。我们建立了一个暴露于OPEs的C57BL/6小鼠模型，并使用MC903诱导后代出现类似AD的皮肤病变。我们研究了活性氧介导的氧化应激对幼鼠和经OPE处理的HaCaT细胞皮肤病变的影响。通过对经OPE处理的HaCaT细胞进行转录组分析，以识别潜在的分子通路。
结果 妊娠早期接触三溴二丙基磷酸酯（TDBPP）与婴儿AD风险增加相关（调整后的比值比[OR] = 3.77，95%置信区间[CI]：1.56–9.13，p < 0.01）。探索性分析表明，妊娠期OPE暴露与AD风险之间存在性别差异（男孩：调整后的OR = 2.68，95% CI：0.99–7.27，p = 0.05；女孩：调整后的OR = 10.88，95% CI：1.67–70.95，p = 0.01）。经OPE暴露的母鼠所生的幼鼠耳朵厚度更大，炎症浸润更严重（p < 0.05）。转录组分析显示，经OPE处理的HaCaT细胞中肿瘤坏死因子和MAPK信号通路富集。
结论 本研究表明，妊娠早期接触TDBPP与婴儿AD风险增加有关。探索性分析提示存在性别差异。我们还建立了一个动物模型，并确定了未来研究的潜在机制。
引言 特应性皮炎（AD）是一种慢性、异质性的炎症性皮肤病，给患者、家庭和社会带来了巨大负担（1）。全球AD的患病率持续上升，影响了约20%的世界人口；婴儿在出生第一年的患病率高达30.84%（2, 3, 4）。婴儿期AD可能持续到成年，并与哮喘和过敏性鼻炎的风险增加相关（2, 5）。环境因素通过与遗传易感性的相互作用破坏皮肤屏障和免疫稳态，从而导致AD的发生（6）。近几十年来AD患病率的全球显著增加不能仅用遗传因素来解释。环境暴露的变化被认为是这一趋势的主要因素（7）。
母亲接触环境因素可能会增加后代的AD风险。过敏性疾病可能在子宫内就开始（8, 9）。妊娠期是免疫系统和皮肤发育的关键时期（10, 11）。妊娠期间接触环境化学物质，包括邻苯二甲酸酯（12）、全氟辛酸（13）、重金属（14）和双酚A（15），与儿童AD风险增加有关。
有机磷酸酯（OPEs）是一类广泛用作阻燃剂和增塑剂的化学物质（16）。OPE生产和使用的快速增长在中国引发了日益严重的公共卫生问题（17），特别是对儿童健康的影响。重要的是，OPEs可以穿过胎盘屏障，导致胎儿直接暴露（18, 19）。生命早期接触灰尘和尿液中的OPEs与儿童过敏性疾病风险增加有关，包括喘息、花粉症和哮喘（20, 21）。体外研究表明，OPEs可能会增加巨噬细胞中的氧化应激，表明OPE暴露可能损害免疫功能并促进炎症性疾病（22）。此外，某些OPEs与胎儿皮肤皱褶厚度的改变有关，这暗示它们可能破坏皮肤屏障的完整性（23）。总体而言，这些发现表明母亲在妊娠期间接触OPEs可能会影响后代的AD风险。迄今为止，只有一项嵌套病例对照研究评估了脐带血中OPE浓度与婴儿AD之间的关联（24）。然而，脐带血主要反映的是分娩时的胎儿暴露情况，可能无法充分捕捉妊娠早期的暴露情况，而妊娠早期是免疫系统和皮肤发育特别敏感的时期（10, 11）。明确妊娠早期OPE暴露与AD风险之间的联系对于早期预防策略至关重要。然而，相关证据仍然有限，特别是关于丝聚蛋白（FLG）功能丧失突变这一主要AD遗传风险因素的潜在调节作用（25）。此外，明确妊娠期OPE暴露与疾病结果之间的性别差异对于针对性预防、风险评估和理解疾病机制非常重要（26）。尽管OPEs对多种健康结果具有性别特异性影响，但直接证据尚缺乏。因此，有必要全面研究潜在的基因-环境和性别-环境相互作用。
基于“母亲关键营养因素与后代特应性皮炎”（MKNFOAD）出生队列（27），本研究旨在评估妊娠前三个月接触OPEs与婴儿AD风险之间的关联，并确定这些关联是否受婴儿性别或FLG功能丧失突变状态的影响。
章节摘录 参与者 研究参与者来自MKNFOAD出生队列（
ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02889081）。招募工作在闵行区妇幼保健院的早期妊娠诊所进行。孕妇在首次产前检查时被纳入研究。纳入标准如下：妊娠12–14周的单胎妊娠，完成预定的随访访问，活产（即无死产或流产，且无遗传性皮肤病）
母婴对的特征 本研究纳入的310对母婴的详细特征见表1。母亲的平均（SD）年龄为29.42（4.13）岁，平均（SD）孕前体重指数（BMI）为20.83（2.75）kg/m2 。大多数母亲具有大学及以上学历（76.77%）。30.65%的母亲和29.35%的父亲有过敏病史。在婴儿中，158名（50.97%）为男性，83名（26.77%）在出生第一年被诊断为AD
讨论 我们在一个基于社区的妊娠队列中发现了妊娠前三个月接触某些OPEs对婴儿AD发展的不利影响。具体而言，妊娠前三个月接触TDBPP与婴儿AD风险增加相关；这一关联得到了多变量逻辑回归和BKMR分析的一致支持。此外，本研究还探讨了妊娠期间母亲接触TDBPP对
结论 本研究确定了妊娠早期是一个潜在的易感窗口，与母亲接触TDBPP相关的婴儿AD风险增加，并提供了潜在机制的初步证据。这些发现对于早期预防干预具有重要意义。值得注意的是，观察到了母亲OPE暴露与婴儿AD风险之间的初步性别差异。体外实验的机制发现进一步支持了未来需要深入研究的必要性。
CRediT作者贡献声明 杜丽敏： 撰写——初稿，项目管理，调查，概念构思。叶颖： 撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念构思。郑伟伟： 撰写——审稿与编辑，监督，项目管理。李明： 资源支持。严伟丽： 资源支持。张小花： 资源支持，项目管理。倪英英： 撰写——初稿，正式分析。向荣琪： 撰写——初稿，正式分析。
资助 本研究得到了国家自然科学基金 （资助编号：82304017）的支持。
利益冲突声明 ? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
