综述：CD8+ T细胞在骨质疏松症免疫调控中的作用

《Frontiers in Immunology》：The role of CD8+ T cells in the immunoregulation of osteoporosis

　　

骨质疏松症通过降低骨量及破坏骨微结构导致骨骼脆性增加。越来越多的证据表明，骨免疫稳态（osteoimmune homeostasis）的紊乱是该病的关键驱动因素，其中骨细胞与免疫细胞的凋亡（apoptosis）尤为关键。在骨髓微环境中，CD8⁺ T细胞表现出显著的功能二象性：其保护骨组织或促进骨丢失的作用取决于局部信号。在生理状态或机械负荷（mechanical loading）条件下，活化的CD8⁺ T细胞通过分泌干扰素-γ（IFN-γ）维持骨量，该因子通过干扰NF-κB和MAPK信号通路抑制破骨细胞（osteoclast）形成。然而，这种保护作用并非固定不变。雌激素缺乏等病理信号可将CD8⁺ T细胞转化为促骨丢失表型。例如，雌激素水平下降时，肌肉来源的IL-33减少，促使骨髓CD8⁺ T细胞释放大量CCL5；CCL5与其在破骨细胞前体表面的CCR3受体结合并激活ERK通路，从而加速绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis, PMOP）的骨丢失。衰老和慢性炎症进一步增加复杂性：它们驱动CD28^- CD8⁺ T细胞的积聚，这些衰老细胞不再产生足够的保护性IFN-γ，而是通过衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）抑制成骨细胞（osteoblast）分化并降低间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells, MSCs）的活力。此外，TNF-α、IFN-γ或糖皮质激素诱导的成骨细胞和骨细胞（osteocyte）凋亡进一步加重骨丢失。新证据提示CD8⁺ T细胞可能通过Fas/FasL相互作用及颗粒酶/穿孔素（granzyme/perforin）通路促进这一细胞凋亡过程。本综述整合这些情境依赖性机制，重点阐述激素变化、代谢改变及炎症介质如何协同决定CD8⁺ T细胞是支持骨骼完整性还是驱动骨吸收。

1 引言

骨质疏松症是全球最常见的骨骼疾病，其导致的骨折严重影响中老年人群的健康与生活质量。传统上，该疾病归因于激素变化（特别是雌激素缺乏）、营养缺陷和遗传易感性。然而，骨免疫学（osteoimmunology）的兴起揭示了免疫与骨骼系统之间存在复杂的双向调控网络。T淋巴细胞作为适应性免疫的核心参与者，广泛参与骨代谢调控，其中细胞毒性CD8⁺ T细胞的作用尤为受关注。雌激素撤退、衰老、慢性炎症或糖皮质激素等药物使用可显著改变CD8⁺ T细胞的数量、表型、功能及细胞因子分泌谱，进而影响成骨细胞分化与活性以及破骨细胞形成与功能，最终导致骨稳态破坏。临床研究进一步支持CD8⁺ T细胞与骨密度（BMD）的关联：老年骨质疏松症患者外周血CD8⁺ T淋巴细胞绝对计数显著低于非骨质疏松对照，且右股骨颈BMD下降与CD8⁺ T细胞数量减少平行。在雌激素缺乏性骨质疏松模型中，轮式跑步运动激活CD8⁺ T细胞并恢复其IFN-γ表达，通过抑制NF-κB和MAPK信号抑制破骨细胞形成、减轻骨丢失，揭示了运动骨保护效应中的关键免疫调节功能。

2 生理骨重塑和稳态中的CD8⁺ T细胞

2.1 CD8⁺ T细胞来源的IFN-γ抑制破骨细胞形成

骨髓微环境中存在一群驻留CD8⁺ T细胞，在特定条件下可通过分泌干扰素-γ（IFN-γ）调控骨重塑。IFN-γ直接作用于破骨细胞前体，通过干扰经典NF-κB和MAPK信号通路抑制其分化，该抑制作用呈剂量和时间依赖性。动物实验证实了这一轴的重要性：在去卵巢（OVX）小鼠模型中，轮式跑步运动增加脾脏和骨髓中CD8⁺ T细胞比例并恢复其IFN-γ表达，运动诱导的CD8⁺ T细胞来源IFN-γ升高随后抑制破骨细胞形成、防止骨丢失。因此，CD8⁺ T细胞通过产生IFN-γ作为骨吸收的关键制动器，在维持骨平衡中充当免疫与骨骼系统的必要纽带。

2.2 CD8⁺ T细胞与其他骨免疫细胞之间的稳态相互作用

在骨髓复杂的免疫微环境中，CD8⁺ T细胞并非孤立作用，而是与CD4⁺ T细胞、调节性T细胞（Treg）、B细胞及固有免疫细胞共同构成动态平衡网络以调控骨稳态。CD8⁺ T细胞可通过其特有的细胞因子分泌谱影响其他免疫细胞功能，从而间接调节骨代谢。例如，在非转移性67NR乳腺癌小鼠的骨髓中，CD8⁺ T细胞建立富含IFN-γ和IL-10、仅低水平表达核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的抗破骨细胞生成微环境，直接抑制破骨细胞形成，并可能通过塑造CD4⁺ T细胞亚群功能发挥作用。CD8⁺ T细胞还与Treg细胞密切相互作用，骨髓来源的CD8⁺FoxP3⁺调节性T细胞是强大的破骨细胞生成抑制剂，在67NR荷瘤小鼠中频率增加，CD8⁺ T细胞可能通过分泌IL-10等因子支持Treg功能，帮助维持有利于骨形成的Th17/Treg平衡。在α1,3-半乳糖基转移酶敲除（GTKO）猪松质骨异种移植修复骨缺损模型中，观察到CD4⁺/CD8⁺ T细胞比值降低伴随IFN-γ和IL-2水平受抑，这些变化减轻移植排斥反应并促进新骨形成。关于CD8⁺ T细胞与间充质基质细胞（MSCs）的直接相互作用，目前文献证据有限，但CD8⁺ T细胞通过调节骨髓龛（niche）内的炎症状态和细胞因子网络，完全具备间接影响MSCs向成骨细胞谱系分化的能力。

3 CD8⁺ T细胞在绝经后骨质疏松症发病中的作用

3.1 雌激素缺乏改变CD8⁺ T细胞活化与功能

在绝经后骨质疏松症（PMOP）中，雌激素缺乏创造促炎免疫环境，使静息的Th2/Tc2平衡向Th1/Tc1表型偏移，CD8⁺ T细胞开始产生更多IFN-γ和TNF-α。两条CD8⁺ T细胞相关通路近期被确认为PMOP的重要参与者：一条涉及CD8a⁺GZMK⁺ T细胞，其分泌的颗粒酶K（GzmK）通过p38-MAPK通路抑制破骨细胞形成，是一种代偿性保护反应；另一条是IL-33–ST2–CCL5–CCR3轴，连接肌肉、骨骼和免疫。在肌肉减少症时，肌肉来源的IL-33下降，解除对CD8⁺ T细胞的正常抑制，使其过度产生CCL5，进而激活破骨细胞前体中的ERK信号并驱动其分化。OVX小鼠研究表明，雌激素丢失显著改变CD8⁺ T细胞的分布和活化状态，脾脏和骨髓中CD8⁺ T细胞比例和绝对数量显著增加，活化标志物CD69上调。T细胞表达雌激素受体（ER），雌激素缺乏直接损害CD8⁺ T细胞内的ER信号。双阴性T细胞（DNT细胞，定义为CD3⁺TCRαβ⁺CD4^?CD8^?NK1.1^?）研究显示，OVX小鼠DNT细胞频率和免疫调节能力下降，凋亡增加、增殖受抑；转录组分析证实雌激素丢失后DNT细胞中ER信号通路下调、NF-κB通路异常激活。这些事件削弱ER信号并激活NF-κB，损害调节性CD8⁺ T细胞亚群（如DNT细胞）的存活和功能，也可能推动其他CD8⁺ T细胞亚群向促炎表型转化。IL-33作为警报素（alarmin），在细胞内可调节基因转录，释放后结合多种骨相关细胞表面的ST2受体，且效应因细胞类型而异：在CD8⁺ T细胞上，IL-33抑制病理性CCL5分泌，间接抑制破骨细胞形成；但在破骨细胞前体上，高浓度IL-33可直接通过ST2激活NF-κB和MAPK信号， paradoxically促进破骨细胞分化；在成骨细胞上，IL-33通过增强Runx2和Osterix表达、保护成骨细胞免受氧化应激诱导的凋亡，直接刺激成骨细胞分化和矿化；在MSCs上，IL-33促进细胞存活和成骨向分化。

3.2 CD8⁺ T细胞来源CCL5在PMOP中的促破骨细胞形成作用

在绝经后骨质疏松背景下，骨骼肌萎缩或肌肉功能受损减少肌肉因子（myokine）如IL-33的分泌，通过肌肉-骨轴影响骨髓微环境。在OVX小鼠模型中，骨髓CD8⁺ T细胞占据该通路的核心位置，其表面表达IL-33受体ST2，肌肉来源IL-33信号下降触发CD8⁺ T细胞功能转变。在此条件下，骨髓CD8⁺ T细胞显著增加趋化因子CCL5的分泌；CCL5随后与破骨细胞前体表面特异性受体CCR3结合，激活下游ERK信号通路，直接刺激破骨细胞前体分化为成熟破骨细胞并增强现有破骨细胞的骨吸收活性。这一从肌肉萎缩开始、经CD8⁺ T细胞介导CCL5分泌的序列构成了直接加速骨吸收的病理途径，将CD8⁺ T细胞置于肌肉-骨交互界面的核心：它们将反映外周肌肉功能状态的信号（通过IL-33/ST2轴传递）转化为骨髓内的局部促破骨细胞信号（由CCL5/CCR3/ERK轴介导）。在雌激素缺乏的背景下，这一额外输入驱动并放大了OVX小鼠的骨丢失。

4 衰老和过早衰老CD8⁺ T细胞在骨质疏松症中的作用

4.1 CD8⁺CD28^?衰老T细胞的积聚与特征

免疫衰老伴随生理衰老和慢性炎症性疾病，其标志之一是失去共刺激分子CD28（CD28^?）的T细胞亚群扩增，这在CD8⁺ T细胞室中尤为明显。CD8⁺CD28^? T细胞被视为终末分化、衰老样或过早衰老细胞，表现为增殖能力差、端粒缩短、分泌谱改变及促炎性衰老相关分泌表型（SASP）。TIGIT和Helios的共表达更精确地定义了免疫衰老CD8⁺ T细胞；这些细胞在体外刺激时不能增殖，CD69和CD25活化标志物的诱导受损。随着年龄增长，CD8⁺CD28^? T细胞在外周血中显著积聚，积聚程度与年龄密切相关。慢性病毒感染，特别是巨细胞病毒（CMV）感染，驱动CD8⁺ T细胞向终末分化表型（如CD27^?CD28^?）发展并加速其衰老。CD8⁺CD28^?或CD8⁺CD57⁺ T细胞频率在急性髓系白血病（AML）、非小细胞肺癌（NSCLC）和多发性骨髓瘤（MM）等多种疾病患者外周血中升高。在骨质疏松症中的直接证据仍较少，但类似过程可能同样存在：具有CD28缺失早熟衰老表型的T淋巴细胞在包括骨质疏松症在内的溶骨性疾病中积聚，骨髓微环境中衰老CD8⁺CD28^? T细胞比例增加可能和BMD呈负相关。

4.2 衰老CD8⁺ T细胞的骨破坏机制

衰老CD8⁺CD28^? T细胞丧失了正常CD8⁺ T细胞的破骨细胞抑制能力（如IFN-γ分泌下降），转而通过释放促炎和促破骨细胞因子（如TNF-α和RANKL）直接驱动骨吸收。在溶骨性疾病中，过早衰老的CD4⁺CD28^? T淋巴细胞是升高的破骨细胞介质（包括TNF-α和RANKL）的已知来源；CD8⁺CD28^? T细胞的等效产生虽直接证据更有限，但衰老T细胞整体向促炎表型转变。这些细胞还分泌包括颗粒酶在内的细胞毒性分子，抑制成骨细胞分化并损害MSCs存活，骨丢失因此由骨形成受损和骨吸收增强共同导致。CD8⁺CD28^? T淋巴细胞与骨愈合或再生之间的负相关有充分记录，其机制可能涉及成骨细胞分化受抑和MSCs活力降低。颗粒酶B和穿孔素的高表达赋予这些细胞相当大的细胞毒性潜力，可能直接损伤骨形成细胞。衰老CD8⁺ T细胞产生的炎症微环境还以正反馈方式激活邻近免疫细胞（尤其是巨噬细胞），放大骨破坏。

4.3 老年性骨质疏松症：当CD8⁺ T细胞衰老不良时

时序性衰老通过部分重叠但不同于绝经后骨质疏松的机制导致骨丢失。激素下降作用较小；相反，衰老的免疫系统——特别是CD8⁺ T细胞——发生深刻变化。免疫衰老不仅削弱免疫力，还将原本保护骨的CD8⁺ T细胞转变为骨脆性的驱动因素。该过程的一个标志是CD28^?CD8⁺ T细胞的积聚。这些细胞终末分化，常携带CD57，已失去共刺激受体CD28，它们不仅不能保护骨，还主动危害骨。与其CD28⁺对应物不同，衰老CD8⁺ T细胞分泌富含IL-6、TNF-α和RANKL的SASP，同时失去产生足够IFN-γ以约束破骨细胞的能力，净效应使骨微环境向吸收倾斜。除促进破骨细胞形成外，这些衰老细胞还直接抑制骨形成。它们大量释放的颗粒酶B和穿孔素诱导成骨细胞和MSCs凋亡。这种双重攻击——更多吸收加更少形成——解释了为何老龄骨愈合差、易骨折。老龄CD8⁺ T细胞内的代谢功能障碍加剧这一问题：它们表现出改变的营养感知（如通过MondoA-TXNIP轴）和受损的线粒体呼吸，这种代谢特征推动其向糖酵解、促炎状态转变，助长加速骨丢失的炎症衰老（inflammaging）循环。

5 能量代谢和内质网应激相关骨质疏松背景下的CD8⁺ T细胞

5.1 能量代谢相关基因及其与CD8⁺ T细胞浸润的关联

生物信息学分析已识别出骨质疏松症患者之间免疫细胞浸润模式的显著差异，特别是在不同BMD值组群之间。基于GSE56814、GSE62402和GSE7158数据集的研究发现，高BMD和低BMD个体外周血样本在多种免疫细胞类型上存在显著差异，其中中央记忆CD8⁺ T细胞、效应记忆CD8⁺ T细胞和活化CD8⁺ T细胞的比例在两组间存在统计学意义的变异。进一步分析鉴定出72个差异表达的能量代谢相关基因（DE-EMGs），并建立了包含B4GALT4、ADH4、ACAD11、B4GALT2和PPP1R3C的诊断模型。该模型中关键基因B4GALT4的表达与CD8⁺ T细胞浸润程度呈正相关，意味着能量代谢重编程可能直接影响CD8⁺ T细胞在骨骼微环境中的招募、活化或功能状态。

5.2 内质网应激通过影响CD8⁺ T细胞促进骨丢失

多项研究指出内质网应激（ERS）及由此产生的未折叠蛋白反应（UPR）是骨质疏松症骨免疫失调的重要驱动因素。肿瘤学研究为这种连接如何运作提供了有益类比：在头颈部鳞状细胞癌中，三羧酸循环干扰触发ERS并激活UPR传感器IRE1α，进而驱动剪切的X盒结合蛋白1（sXBP1）表达上调；sXBP1作为转录因子抑制THBS2（血小板反应蛋白-2）转录，THBS2蛋白下降削弱了CD36⁺CD8⁺肿瘤浸润T细胞内AKT-mTOR信号的正常制动，最终增强其增殖和细胞毒性能力。尽管这一确切分子序列尚未在骨骼组织中证实，但它确立了一个更普遍的概念：ERS通过UPR驱动的转录变化可以改变塑造T细胞行为的局部信号环境。在骨质疏松性骨微环境中可能发生类似事件链。雌激素缺乏或机械卸载等条件对驻留骨细胞（包括成骨细胞和破骨细胞）施加ERS并激活UPR，这种应激反应可能以修饰细胞因子集合或改变免疫调节蛋白（如PD-L1）表面展示的方式，引导浸润CD8⁺ T细胞向促炎或细胞毒性状态转变。ERS因此不仅是应对错误折叠蛋白的机制，还可能是代谢紊乱、免疫龛重塑和病理性骨丢失汇聚的中心节点。

5.3 凋亡作为骨质疏松的关键机制：与CD8⁺ T细胞的相互作用

骨质疏松不仅涉及骨形成减少和骨吸收增加，还涉及骨细胞的过度死亡。成骨细胞和骨细胞的凋亡直接减少骨形成并削弱骨基质。CD8⁺ T细胞在骨微环境中既可触发凋亡，也可受其影响。活化CD8⁺ T细胞携带FasL（CD95L）并分泌颗粒酶B和穿孔素——这些分子以杀伤感染或恶性细胞而闻名，同样可杀伤成骨细胞和MSCs。例如，与CD8⁺CD28^?衰老T细胞（高表达颗粒酶B）共培养时，成骨细胞活力通过caspase依赖性过程急剧下降。另一方面，CD8⁺ T细胞来源的IFN-γ可增强成骨细胞上Fas表达，使其成为FasL介导杀伤的易攻击目标。反过来，垂死的骨细胞和骨细胞释放"找到我"和"吃掉我"信号（如ATP和CX3CL1），吸引并调节CD8⁺ T细胞，形成炎症促进更多T细胞活化、进而杀死更多骨形成细胞的恶性循环。除凋亡外，程序性坏死（necroptosis）也贡献于骨丢失。RIPK1/RIPK3/MLKL信号介导的坏死性凋亡已在绝经后骨质疏松模型中被证明对骨细胞死亡和骨丢失有实质性贡献，OVX诱导的骨质疏松中直接比较表明坏死性凋亡可能影响甚至比凋亡更多的骨细胞死亡。在炎症性骨质疏松微环境中，CD8⁺ T细胞可提供TNF-α和IFN-γ——骨细胞坏死性凋亡的两种强诱导剂。CD8⁺ T细胞是否也促进骨细胞死亡和后续骨丢失通过坏死性凋亡途径，值得进一步研究。

6 其他类型骨质疏松症和共病条件下的CD8⁺ T细胞

6.1 糖皮质激素诱导骨质疏松中CD8⁺ T细胞的变化

长期糖皮质激素治疗是继发性骨质疏松的主要病因，其广泛的免疫抑制作用显著改变骨免疫稳态。糖皮质激素抑制外周血单个核细胞（PBMCs）和其他免疫细胞的增殖，同时改变T细胞亚群比例和功能，这是骨免疫学和"免疫骨质疏松症"（immunoporosis）概念的核心。该领域传统强调CD4⁺ T细胞，但细胞毒性CD8⁺ T细胞室也值得更仔细审视。免疫系统经历与年龄相关的重塑，T细胞（CD3⁺）绝对数量进行性下降，影响CD4⁺和CD8⁺亚群。长期糖皮质激素暴露可能加速类似过程，触发T细胞（包括CD8⁺ T细胞）的凋亡或功能抑制，从而削弱骨免疫监视。这种功能丧失可能反映复制性衰老表型，其特征为CD28^? T细胞扩增，具有端粒缩短、增殖能力差和促炎细胞因子输出增加。在老年个体中，产生1型（IFN-γ、TNF-α）和2型（IL-6）细胞因子的CD8⁺ T细胞比例随年龄增长，尤其在效应/细胞毒性和记忆亚群中。糖皮质激素通过直接降低CD8⁺ T细胞数量、改变其功能状态（如促炎表型偏移）或加速其免疫衰老来破坏骨免疫平衡并促进骨质疏松，其具体后果和精确机制仍需进一步研究。GIOP的骨免疫特征与PMOP不同：其特征为全局T细胞淋巴细胞减少伴存活CD8⁺ T细胞中组成性RANKL表达的矛盾现象。与PMOP中见到的炎症激活不同，糖皮质激素抑制TCR驱动的细胞因子产生，但延长组成性表达RANKL的CD8⁺ T细胞的存活，使这些细胞无需特定抗原触发即可促进破骨细胞形成。

6.2 炎症性疾病相关骨质疏松中的CD8⁺ T细胞

类风湿关节炎和克罗恩病等慢性炎症性疾病患者骨质疏松风险显著升高，说明持续炎症与骨丢失之间的紧密关联。生物信息学分析为这种共病性提供了新视角：已鉴定出共享诊断基因，其表达与活化CD8⁺ T细胞浸润程度呈负相关，表明CD8⁺ T细胞的免疫浸润状态可能是炎症与骨代谢之间的关键连接。慢性炎症状态驱动持续免疫激活，扩增并刺激包括CD8⁺ T细胞在内的T淋巴细胞亚群。活化CD8⁺ T细胞随后迁移至骨骼部位或关节，通过分泌TNF-α和IL-17等强效促炎细胞因子促进破骨细胞形成和骨吸收。衰老和慢性抗原刺激（如持续病毒感染）显著改变CD8⁺ T细胞亚群组成，年龄依赖性CD8⁺CD28^? T细胞扩增尤为显著。造血干细胞移植后的免疫重建也影响骨健康，快速重建的效应记忆CD8⁺ T细胞与疾病复发及包括骨质疏松在内的并发症相关。

6.3 CD8⁺ T细胞在继发性骨质疏松中的新兴作用

除上述原发性骨质疏松外，CD8⁺ T细胞也见于继发性骨质疏松，尽管证据较薄弱。骨骼卸载（卧床、脊髓损伤、太空飞行）时骨量快速丢失，后肢卸载小鼠骨髓中CD8⁺ T细胞积聚并转为促炎状态：更多RANKL，更少IFN-γ，这种转变部分反映肌肉来源IL-33减少，与PMOP类似。2型糖尿病提高骨折风险，即使没有明显骨密度下降；慢性高血糖驱动晚期糖基化终产物（AGEs）形成和氧化应激，推动CD8⁺ T细胞向衰老和促炎表型发展，线粒体功能障碍和改变的物质摄取驱动其促炎表型。移植后快速骨丢失中，造血或实体器官移植后的免疫重建以效应记忆CD8⁺ T细胞（TEMRA） surge开始，CD28^?CD8⁺ T细胞扩增与免疫失调和骨丢失相关。

7 临床转化：利用保护性免疫同时避免免疫病理

7.1 运动免疫学：重编程CD8⁺ T细胞以保存骨量

增强保护性CD8⁺ T细胞反应的策略前景可观，运动是调动这种骨保护能力最相关且最安全的干预。与药理学免疫激活剂不同，机械负荷诱导CD8⁺ T细胞的情境依赖性功能重编程，既具系统性又具位点特异性，净效应是将骨免疫平衡转向骨形成，且不触发广泛炎症。两个相互关联的通路解释这种保护：运动直接增强CD8⁺ T细胞的IFN-γ产生，在OVX小鼠中8周轮式跑步方案增加脾脏和骨髓中分泌IFN-γ的CD8⁺ T细胞比例和绝对数量，IFN-γ升高加速TRAF6降解从而抑制NF-κB和MAPK信号级联；第二机制来自肌肉-骨串扰中的肌细胞因子IL-33，骨骼肌收缩释放IL-33，作用于骨髓ST2⁺ CD8⁺ T细胞抑制其CCL5分泌，久坐或肌少状态下IL-33降低解除CCL5产生，恢复肌肉来源IL-33则正常化CD8⁺ T细胞分泌谱、打断绝经后骨丢失的关键病理轴。

7.2 CCL5/CCR3轴的精准靶向：骨质疏松免疫治疗的新前沿

CD8⁺ T细胞作为骨量双功能调节剂的认定为临床实践既带来机遇也提出警示。运动利用保护性通路，但特定病理因子的药理学中和提供更为精确的免疫调节方式。CD8⁺ T细胞分泌的趋化因子CCL5（RANTES）已成为绝经后骨质疏松临床前模型中骨丢失的非冗余驱动因素。与CCR3结合后，CCL5激活ERK通路促进破骨细胞前体分化和成熟破骨细胞吸收活性，该通路位于雌激素撤退和肌肉萎缩下游、RANKL信号上游。CCR3药理学阻断（小分子拮抗剂）在OVX小鼠中模拟运动和IL-33给药的骨保护效果，保留骨小梁骨量分数并显著减少破骨细胞表面。针对CCL5的单克隆抗体（最初为肿瘤或HIV相关炎症开发）原则上可重新用于骨质疏松。

7.3 骨质疏松中的免疫调节剂：驾驭双刃剑

不加区分的T细胞免疫激活对骨骼完整性构成实质性风险，因此必须区分骨保护性免疫调节和高风险免疫激活。恢复或模拟CD8⁺ T细胞生理性约束的制剂（运动、IL-33模拟物）具有骨保护性；导致广谱T细胞激活或细胞因子释放的制剂则具有高加速骨吸收风险。免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1和抗CTLA-4抗体 exemplify高免疫激活对骨骼的危险：临床前研究表明PD-1/PD-L1阻断扩展骨髓T细胞亚群并以T细胞依赖性方式增强破骨细胞活性，新出现的临床数据进一步将ICI治疗与加速骨丢失和骨折风险增加联系起来，特别是接受联合免疫治疗的癌症患者。接受ICI治疗的恶性肿瘤患者应进行基线骨密度评估和积极的骨健康管理，早期使用抗骨吸收药物应予考虑。

8 研究挑战与未来展望

8.1 深入探究CD8⁺ T细胞异质性和功能可塑性

CD8⁺ T细胞绝非均质群体，涵盖初始、中央记忆（TCM）、效应记忆（TEM）、终末分化效应和组织驻留记忆（TRM）等多个功能亚群，在免疫反应中发挥不同作用。在骨质疏松等慢性病理条件下，不同亚群的贡献可能差异显著。高通量技术如单细胞RNA测序（scRNA-seq）可以精确解析骨微环境中单个CD8⁺ T细胞亚群的转录组和蛋白质组，这对解读其在骨质疏松中的具体作用至关重要。深入探索这种固有多样性、可塑性及其调控网络，将有助于识别更具体的干预靶点。

8.2 跨器官通讯与系统生物学视角

CD8⁺ T细胞的免疫调节影响远超局部骨微环境，包括复杂的跨器官通讯。IL-33–CCL5轴揭示了免疫细胞在肌肉-骨串扰中的核心作用；肠道微生物-免疫-骨轴和脂肪组织-免疫-骨轴等其他轴也贡献于骨代谢的系统调控。未来工作应整合代谢组学、微生物组和免疫学数据，构建多器官相互作用的网络模型。

8.3 临床转化与精准医学

目前关于CD8⁺ T细胞在骨质疏松中作用的知识多来自动物模型和体外工作，需要设计良好的临床研究将这些发现推向临床。关键早期步骤是验证特定CD8⁺ T细胞亚群或CCL5、IFN-γ等细胞因子能否作为诊断、预后或治疗反应预测的生物标志物。反映CD8⁺ T细胞功能状态的免疫表型可实现更精细的患者分层，免疫过活跃驱动骨破坏的患者可能接受细胞因子抑制剂（如抗IFN-γ或抗CCL5抗体），而T细胞耗竭或衰老迹象者则可能从免疫增强剂（如IL-7或IL-15）或代谢干预中获益。结合临床数据、影像学指标和高维免疫图谱的预测模型最终将支持更精准的风险评估和治疗决策。

8.4 关键局限性：与其他免疫细胞的相互作用

迄今关注集中于CD8⁺ T细胞单独的作用，但在骨髓中它们生活在拥挤的环境中，与CD4⁺ T细胞、Treg、B细胞、巨噬细胞等持续交流。这些相互作用可翻转对骨的净效应：CD8⁺ T细胞通过释放IFN-γ推动Th1极化，影响破骨细胞形成；CD8⁺ Treg可能促进M2巨噬细胞帮助骨形成；B细胞产生RANKL，雌激素缺乏增加B细胞数量及其RANKL表达，CD8⁺ T细胞可通过IFN-γ和直接接触抑制B细胞活化。大多数研究在简单两细胞共培养中研究CD8⁺ T细胞，不能反映骨髓免疫龛的真实复杂性。未来需要单细胞测序、多重成像和体内谱系追踪等高维工具，才能同时绘制整个免疫网络图谱。

9 结论

CD8⁺ T细胞在骨免疫稳态中占据复杂而核心的位置，其作用已远超经典细胞毒性。它们作为动态的、紧密调控的骨代谢调节器，响应多种信号网络。在生理条件下，CD8⁺ T细胞主要通过分泌IFN-γ等因子帮助约束破骨细胞形成，充当骨量的必要守护者。在病理状态下（绝经后骨质疏松、衰老和多种继发性骨质疏松），这种功能状态显著转变，涉及雌激素撤退后NF-κB信号激活、衰老CD8⁺CD28^? T细胞积聚释放SASP、以及包括能量代谢改变和内质网应激在内的内在代谢重编程等相互关联过程的汇聚。这些事件共同将CD8⁺ T细胞从骨保护者转变为重要促破骨细胞因子（特别是CCL5）的来源，从而驱动骨丢失。CD8⁺ T细胞的作用高度情境依赖且异质性，不同病因（雌激素缺乏、糖皮质激素使用或慢性炎症）可能通过不同或重叠途径影响特定CD8⁺ T细胞亚群，产生特征性的功能谱变化。单细胞测序、空间转录组学等技术现允许详细观察骨微环境中CD8⁺ T细胞的异质性，旨在定义促进骨吸收与保存骨量的亚群，绘制其表面标志物、转录特征和作用通路。运动、某些免疫调节药物和天然产物的益处至少部分可追溯到对CD8⁺ T细胞数量、活化状态、衰老或分泌谱（包括抑制CCL5等促破骨细胞因子）的有利影响。更精确地靶向关键信号轴（如IL-33–ST2–CCL5–CCR3级联）的策略提示了新一代靶向治疗。颗粒酶K作为此前被忽视的破骨细胞形成抑制剂已脱颖而出，IL-33–ST2轴现看来协调跨越肌肉、骨骼和免疫系统的串扰。老年性与绝经后骨质疏松两大疾病通路的关键区别在于：前者主要由功能失调的免疫衰老驱动（以CD28^?CD8⁺ T细胞及其SASP为标志），后者涉及更具炎症性的T细胞偏移。未来精准医学将需要按这些免疫内型而非仅按骨密度对患者进行分层。