尿酸相关遗传风险调控外源核苷酸的抗衰老效应：来自老年成人的多组学证据

《Aging Cell》：Urate-Related Genetic Risk Modulates the Anti-Aging Effects of Exogenous Nucleotides: Multi-Omics Evidence From Older Adults

　　

核苷酸（nucleotides, NTs）作为DNA修复、能量代谢和氧化还原调控（redox regulation）的必要底物，正逐步成为生物衰老的营养调控因子。然而，个体对外源核苷酸补充的反应仍知之甚少。鉴于尿酸（urate, UA）代谢调控全身氧化平衡，本研究探讨了尿酸调控的遗传变异是否修饰核苷酸的抗衰老效应。在该TALENTs随机对照试验（121名60-70岁成年人；19周干预；NCT05243108）的二次分析中，研究人员按尿酸多基因风险评分（UA-polygenic risk score, UA-PRS）分层参与者，以评估基因型依赖性反应在DNA甲基化年龄（DNAmAge）和白细胞端粒长度（leukocyte telomere length, LTL）中的表现。UA-PRS与干预措施对ΔDNAmAge（p=0.0114）和ΔLTL（p=0.0271）存在显著交互作用。核苷酸补充降低了高PRS组的DNAmAge（β=?5.10，p=0.00013），并在低PRS组保留了端粒长度（β=0.31，p=0.0043）。多组学分析揭示，核苷酸在高PRS个体中调控葡萄糖转运和磷酸戊糖途径，而在低PRS个体中增强免疫调节并降低生长分化因子15（GDF15）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平。这些发现提示，尿酸代谢的遗传变异决定核苷酸是优先用于氧化还原和表观遗传维持，还是用于免疫和炎症调控，支持了延缓衰老的精准营养模型。

## 研究背景与问题提出

衰老是多维度的生物学过程，伴随全球老龄化加速，延缓衰老的有效干预已成为紧迫的公共卫生优先事项。衰老涉及基因组不稳定性、线粒体功能障碍和营养感知失调等关键生物学标志的改变。在众多衰老生物标志物中，DNA甲基化年龄（DNAmAge）和白细胞端粒长度（LTL）被广泛认可为评估生物衰老的核心分子指标。DNAmAge反映与衰老相关的表观遗传改变，与能量代谢和代谢综合征密切相关；LTL则代表累积的细胞复制和应激诱导损伤，与慢性炎症呈负相关。核苷酸作为DNA和RNA的基本组成成分，在细胞修复、能量代谢和基因组稳定性中发挥关键作用。随着年龄增长，内源性核苷酸合成和吸收效率下降，可能导致功能不足和细胞过程受损。临床前研究表明，外源核苷酸（NTs）可增强端粒酶活性、延缓端粒缩短并改善细胞修复和代谢稳态，还能提升细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平并激活NAD⁺/SIRT1/PGC-1α信号通路，从而改善线粒体功能和减少氧化应激。近期随机对照试验也为核苷酸的抗衰老潜力提供了临床证据，但关于LTL的研究结果尚不一致，可能源于干预持续时间、个体代谢状态和遗传背景的差异。

近年来，遗传与膳食干预的交互作用日益受到关注，累积证据表明单核苷酸多态性（SNPs）可调节个体对膳食的反应。为捕捉总体遗传易感性，多基因风险评分（PRS）已被建立为整合多个SNP效应的复合指标。外源核苷酸参与嘌呤代谢，而血清尿酸（UA）是人类嘌呤代谢的终末降解产物。流行病学证据显示血清UA水平与衰老相关结局呈U型关联。UA的氧化还原双重性——胞外抗氧化剂但特定胞内条件下促氧化剂——以及UA调控的多基因特性，促使研究人员采用UA-PRS来表征个体核苷酸代谢能力的差异，并探讨该遗传背景是否影响核苷酸补充的抗衰老效应。

## 研究方法概述

本研究为TALENTs随机对照试验的二次分析，该试验在中国四川省成都市社区居住的老年人中进行，样本队列来源于此。研究采用高尿酸PRS分层整体基因组关联研究（GWAS）来源的36个SNPs计算个体遗传风险，将参与者按中位数分为高PRS组和低PRS组。主要技术方法包括：全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）结合四种表观遗传时钟（Horvath、Hannum、GrimAge、DNAm PhenoAge）计算DNAmAge中位数；定量PCR（qPCR）测定相对LTL（T/S比值）；Illumina基因分型芯片进行全基因组SNP检测；转录组RNA测序（RNA-seq）结合DESeq2进行差异表达基因（DEGs）分析；靶向代谢组学液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测小分子代谢物；流式细胞术检测T淋巴细胞亚群；以及Quantibody Custom Array平台检测炎症因子。

## 研究结果

**基线特征与UA-PRS验证**：共121名参与者，对照组62人，NTs干预组59人。UA-PRS与血清UA水平显著正相关（β=53.68，p=0.00111），表明该评分在本队列中具有良好预测性能。

**UA-PRS与NTs干预在表观遗传和端粒衰老标志物中的交互作用**：UA-PRS作为连续变量时，与ΔMedian DNAmAge（p=0.0114）和Δ端粒长度（p=0.0271）均存在显著交互作用。按中位数分层后，高PRS组中NTs补充显著降低Median DNAmAge（β=?5.10，95% CI ?7.71至?2.48，p=0.00013），该组NTs组DNAmAge从59.88±4.00降至53.95±5.84；而低PRS组变化不显著。相反，低PRS组中NTs补充显著减缓端粒缩短（β=0.31，95% CI 0.10–0.53，p=0.0043），该组NTs组端粒长度从3.19±0.46微降至3.00±0.27，对照组则下降更明显；高PRS组变化不显著。

**NTs干预的差异性转录组反应**：高PRS组中识别出5个差异表达转录本（对应4个独特基因），包括SEC14L1、PPP4R2、ORC5下调和GPBP1上调，涉及脂质相关胞内运输、蛋白磷酸酶相关调控、细胞应激相关过程和DNA复制相关功能。低PRS组中识别出19个差异表达基因，上调基因主要富集于间充质干细胞增殖调控和CD4⁺CD25⁺αβ调节性T细胞分化正调控，下调基因富集于基因表达表观遗传负调控、胶质细胞迁移和白介素-1介导信号通路调控。

**NTs补充在低PRS组中主要调节免疫稳态和炎症反应**：低PRS组中，NTs补充使CD3⁺CD4⁺ T细胞增加（β=2.55，p=0.044），CD4⁺/CD8⁺比值升高（β=0.29，p=0.014），IgG轻度降低（β=?0.66，p=0.049），同时循环GDF15（β=?105.72，p=0.0047）和IL-1β（β=?92.27，p=0.034）降低。端粒长度变化与GDF15变化（β=?0.00089，p=0.0289）和IL-1β变化呈逆相关。高PRS组未见显著免疫改变。

**NTs补充在高PRS和低PRS组中的代谢组学改变**：高PRS组中，尿丙酸、原儿茶酸等代谢物显著变化，探索性通路分析提示糖酵解、淀粉蔗糖代谢、磷酸戊糖途径和核苷酸糖代谢可能参与，其中糖酵解和磷酸戊糖途径处于中心位置。低PRS组中，尿嘧啶、鸟苷等代谢物显著变化，主要涉及磷脂酰胆碱生物合成、磷脂酰乙醇胺生物合成、β-丙氨酸代谢和嘌呤代谢。

## 讨论与结论

研究人员认为，外源核苷酸的抗衰老效应受尿酸多基因风险评分定义的遗传背景调控。高遗传风险者中，核苷酸补充显著降低DNA甲基化年龄；低遗传风险者中，则主要保留端粒长度并改善免疫-炎症稳态。这种效应差异可能源于嘌呤代谢和氧化还原背景的不同：低PRS个体尿酸合成减少、抗氧化缓冲能力较弱，外源核苷酸可能补充核苷酸池以支持DNA修复和抗氧化防御；高PRS个体嘌呤周转和氧化通量更大，额外核苷酸可能被重定向至糖酵解和一碳相关途径以维持甲基化和氧化还原稳态。

在低PRS个体中，转录组富集显示间充质干细胞增殖、T细胞分化和免疫调控相关基因上调，同时白介素-1信号和表观遗传抑制通路下调。临床指标显示CD4⁺ T细胞比例增加、CD4⁺/CD8⁺比值升高，以及IgG、GDF15和IL-1β降低。GDF15作为应激反应性细胞因子和生物衰老代理指标，其降低反映全身炎症和细胞应激信号减弱。端粒长度变化与GDF15和IL-1β变化逆相关，与免疫细胞组成和炎症活动因果关系一致的证据相符。这些结果提示，低PRS个体中核苷酸主要通过强化抗氧化防御和免疫稳态发挥抗衰老效应。

高PRS个体中，转录组分析识别出的差异表达基因涉及胞内脂质运输、磷酸酶相关调控、细胞应激反应和DNA复制，结合代谢组学中糖酵解和磷酸戊糖途径信号，提示核苷酸补充可能帮助遗传高风险个体维持代谢和表观遗传稳态。

本研究局限性包括：样本量中等且限于中国老年人群；UA-PRS仅解释血清尿酸水平变异的一部分；19周干预期可能不足以捕捉长期效应；中位数分组导致子组样本量相对较小。

**研究结论**：本研究为基于基因型的核苷酸抗衰老营养模型提供了初步但新颖的证据，并为促进健康长寿的个性化干预提供了探索性机制见解和基础。