《Food Frontiers》：Apple Pomace Pectin for Gastroprotective Nutraceutical Delivery: Structure–Function Relationships and Nano/Microencapsulation Strategies for Gastric Ulcer Management
胃溃疡构成全球性重大健康挑战，亟需能够实现靶向药物递送并促进黏膜愈合的先进治疗干预手段。刺激性因素对胃黏膜防御系统的破坏，以及幽门螺杆菌（H. pylori）等微生物的侵袭与定植，在消化性溃疡的发生发展中发挥重要作用。苹果果胶（AP）因其对H. pylori展现出的抗黏附和抗菌活性，以及能够形成黏附于胃黏膜并实现抗溃疡药物局部缓释的纳米载体，而备受关注。本综述全面分析苹果果胶，详述其分子结构、化学组成、提取方法，及其用于胃溃疡治疗的纳米封装潜在途径。同时阐述通过调节核因子κ-B（NF-κB）、核因子E2相关因子2（Nrf2）及COX-1/PGE2通路预防消化性溃疡的潜在分子机制，以及未来临床转化方向。此外，还讨论了苹果果胶在胃溃疡治疗中纳米封装的创新应用，以及基于果胶的胃肠道（GI）靶向药物递送系统的临床前和临床研究。苹果果胶在纳米治疗制剂中的作用是本综述的核心关注点。研究表明，这些纳米载体能够黏附于生理黏膜，从而实现抗溃疡药物的局部持续释放。总体而言，基于苹果果胶的纳米制剂代表了下一代有前景的胃溃疡改善管理平台，在促进靶向治疗和推动未来临床转化方面具有重要潜力。
1 引言
胃溃疡是一种常见的胃肠道（GI）疾病，其特征在于胃壁因保护因素与侵袭因素失衡而发生糜烂。保护因素包括黏液和碳酸氢盐分泌，侵袭因素则涉及胃酸、胃蛋白酶及外部诱因，包括H. pylori感染、非甾体抗炎药（NSAIDs）、应激、烟草使用、肝硬化以及Zollinger-Ellison综合征。胃溃疡疾病构成全球重大公共卫生负担。2015年全球约记录8740万例新增消化性溃疡病例，时点患病率约为4%，终身累积风险达5%–10%。全球归因于消化性溃疡疾病的死亡率从1990年约327,000例下降至2015年的267,500例，反映了治疗可及性改善和H. pylori根除策略的进步。同一时期，全球年龄标准化消化性溃疡发病率下降31%，从每10万人年143.4例降至99.4例，尽管各地区降幅差异显著，安第斯拉丁美洲超过70%，南亚达37%。尽管总体呈下降趋势，消化性溃疡疾病仍在全球范围内构成重大的临床和经济负担，尤其在H. pylori患病率仍高的中低收入地区。消化性溃疡疾病涵盖胃黏膜、十二指肠及下食管糜烂，胃溃疡特指影响胃壁者。进食时胃溃疡疼痛可能加重，通常描述为烧灼感或钝痛。其他症状包括食欲减退、体重下降、呕吐和嗳气。约三分之一的老年消化性溃疡患者无症状。潜在并发症包括出血、GI梗阻和穿孔——出血发生率高达15%。
胃溃疡的常规治疗包括质子泵抑制剂（奥美拉唑、雷贝拉唑）、组胺H
2受体拮抗剂（雷尼替丁）、黏膜保护剂（硫糖铝）以及H. pylori根除的联合抗生素方案。尽管这些疗法在诱导缓解方面有效，但长期使用伴随显著副作用，包括严重腹痛、腹泻、肾功能障碍、低镁血症、头晕、心律不齐、头痛和呼吸短促，且均不能提供完全持久的胃溃疡治愈。
源于植物的天然物质作为传统疗法的潜在替代药物备受关注。苹果多糖（APs）——尤其是果胶 post-translationally小样——因其抗炎、抗氧化和黏膜保护活性而吸引显著兴趣。这些多糖通过在胃黏膜上形成物理屏障、抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）、清除自由基促进抗氧化酶活性（如谷胱甘肽产生）以及减少氧化应激来改善黏膜防御。体外和体内研究均表明，苹果多糖能够减轻乙醇和NSAIDs诱导的胃黏膜损伤、抑制H. pylori黏附，并作为益生元支持有益肠道菌群。其生物相容性、天然来源和广泛药理学特性使苹果多糖成为功能食品和整合医学框架内预防和治疗胃溃疡的有前景候选物。越来越多的证据突显了苹果果胶对抗H. pylori（胃溃疡的主要病因学因子）的治疗潜力。这种天然多糖表现出抗黏附和抗菌双重特性，主要归因于其模拟黏膜糖苷受体的能力，从而阻止细菌黏附。此外，苹果果胶干扰脲酶活性——该酶对细菌在酸性胃环境中的存活至关重要——并破坏膜完整性，最终损害细菌活力。
2 苹果果胶的结构解析
苹果果肉、果皮和果渣是苹果多糖（APs）的主要来源，其结构因苹果品种和提取技术而异，由半乳糖醛酸（GalA）、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖等糖类组成。果胶是植物细胞壁中发现的天然异质阴离子聚合物，主要由线性连接的α-(1→4)-d-GalA单糖单元组成。此外，鼠李糖、阿拉伯糖和木糖通常嵌入这一线性分子中。植物细胞壁含有三种主要果胶多糖类型。同型半乳糖醛酸（HG）约占果胶分子的65%，是最常见的果胶多糖。HG是由α-(1→4)-d-GalA残基组成的线性链，羧基上具有不同程度的甲基酯化。HG被认为构成果胶的光滑区域和骨架。鼠李半乳糖醛酸-I（RG-I）由α-(1→2)-L-鼠李糖-α-(1→4)-d-GalA二糖重复单元组成。GalA残基可在C-2或C-3位被O-乙酰化，而20%–80%的鼠李糖残基可在C-4或C-3位被中性糖侧链取代。
2.1 苹果果胶纳米封装的功能意义
虽然上述已描述了苹果果胶的结构结构域，但将这些结构特征转化为其纳米封装性能的功能后果至关重要，尤其是在胃溃疡药物递送背景下。酯化度（DE）是纳米载体行为最关键的结构决定因素。低甲氧基（LM）果胶（DE < 50%）的特征是HG骨架上高密度游离羧酸根（–COO
?），可与二价阳离子如Ca
2+发生强离子交联，形成协作性"蛋盒"连接点，这是离子凝胶化纳米颗粒的结构基础。这种交联机制产生的纳米颗粒具有紧密控制的pH响应性基质。在低胃pH（1.2–3.0）下，羧酸根基团质子化，基质压缩，保护封装药物免受酸降解。在较高肠道pH下，羧酸基的渐进电离诱导基质溶胀，并在黏膜靶位点触发受控药物释放。高甲氧基（HM）果胶（DE > 50%）则通过甲酯基团之间的疏水相互作用组装，形成无需二价阳离子交联剂的胶束纳米结构，对脂溶性治疗药物如姜黄素和槲皮素展现出更高的封装效率。
分子量（MW）是调控纳米封装性能的第二个关键结构变量。高分子量（>150 kDa）苹果果胶产生更致密的聚合物网络和更大的链缠结，导致更慢的药物扩散速率和更持续的释放曲线，这些特性直接有利于胃溃疡部位的长期黏膜保护。同样重要的是，更长的果胶链提供更多与黏蛋白糖蛋白的接触位点，增强黏膜黏附强度并延长纳米载体在损伤部位的滞留时间。
在结构域层面，线性HG骨架约占苹果果胶分子的65%，提供酸稳定的刚性支架，耐受严苛的胃环境（pH 1.2–2.0），确保纳米颗粒在胃转运过程中的结构完整性，并保护共封装的药物如奥美拉唑和阿莫西林免受过早降解。RG-I毛状区域及其密集的阿拉伯聚糖和半乳聚糖侧链，为纳米颗粒基质引入构象灵活性和空间位阻，增加孔隙率和与亲水药物分子的氢键结合能力，从而增强抗生素和质子泵抑制剂的封装效率。此外，苹果果胶的游离羧基（–COOH）和羟基（–OH）官能团在金属纳米颗粒的绿色合成中作为天然还原剂和封端剂，同时稳定Au、Ag和ZnO纳米颗粒表面，形成Pe-AuNPs、Pe-AgNPs和Pe-ZnONPs特有的生物相容性果胶冠层。最后，果胶纳米载体的强阴离子表面电荷（zeta电位根据pH从?4到?54 mV不等）通过与带正电的胃黏膜黏蛋白糖蛋白的静电吸引驱动黏膜黏附，确保纳米载体在溃疡部位滞留并以局部持续方式递送其治疗载荷。
3 苹果果胶的分离方法学
苹果果渣是苹果汁生产的副产物，含有丰富的果胶——一种存在于果实细胞壁中的复杂聚合物。它具有凝胶、增稠和稳定作用，其提取是食品、制药和化妆品工业中的关键步骤。从传统方法到先进的绿色技术，不同的苹果果胶提取方法影响其质量、得率和环境影响。存在多种优化得率的提取技术，本文简要概述不同方法及其意义。在食品加工中，果胶对稳定饮料和乳制品以及形成果酱、果冻和糖果中的凝胶至关重要。经典的果胶提取方法涉及使用热和酸性水溶液分解植物细胞壁以释放果胶。由于高能耗、长时间加工和大量有害环境的溶剂，传统提取技术面临重大挑战。这些过程以危险化学品和大量废物产生为特征，引发工业规模果胶生产的可持续性问题。果胶提取影响得率水平，并执行决定其适用于食品、药品和化妆品的任务。对更高效和环保提取技术的需求日益增长。近年来，绿色提取技术研究受到更多关注。绿色提取技术通过结合多种特性来降低能源需求和溶剂用量，加快提取时间并产生更好的果胶得率。绿色提取技术方面的最新进展通过生产具有增强实用特性的高质量产品，彻底改变了工业生产，使其适用于各种工业用途。
最受欢迎的绿色提取技术详述如下。
3.1 传统酸提取
传统果胶提取工艺包括使用pH 1–3的矿物酸（如盐酸、硝酸或硫酸）、高温（60–100°C）和1–12小时的提取时间。该过程通过水解将不溶性果胶转化为可溶性形式；然而，它存在设备腐蚀、酸性废水以及持续加热导致果胶降解等缺点。苹果果渣的果胶得率通常介于2.9%至8.9%，取决于pH、温度和持续时间。pH 1.5可提高得率但降低纯度，因为非果胶组分如中性糖被共提取。柠檬酸作为一种有机酸，能产生更高的得率（高达22%）且环境影响更小。该方法因其高得率百分比和商用规模生产的高提取效率而被广泛接受，且工艺成熟标准化。然而，这种提取可能需要大量酸和加热，潜在降解果胶结构。因此，目前不依赖大量加热的绿色技术正在研究中。
3.2 微波辅助提取
与传统程序相比，微波辅助提取（MAE）利用电磁波加热提取介质，节省时间、能源和溶剂用量。MAE在最佳条件下（如499.4 W功率、pH 1.01、20.8分钟、固液比0.069）从苹果果渣产生约18.13%的果胶，远高于传统加热（15.47%）。虽然MAE通过增加细胞壁破裂来改善果胶释放，但高功率可能破坏果胶的分子结构，影响其功能特性。由于其有效性和低溶剂消耗，该方法被认为是环境友好的。它是所有提取技术中最快的方法，得率更高且更好地保存功能基团。另一方面，它存在设备初始成本高以及高功率或长时间暴露下果胶降解的风险。
3.3 超声辅助提取（UAE）
UAE利用超声波（>20 kHz）产生空化作用，破坏细胞壁并加速果胶溶解。在100%振幅、pH 1.8、固液比1:10和30分钟条件下，Malus domestica苹果果渣的UAE得率为9.183%，半乳糖醛酸（GalA）含量高（98.127 g/100 g）。虽然UAE节省时间和能源，但得率通常低于MAE或柠檬酸提取，根据条件不同介于9%至12.67%。这种环保的非热过程保持果胶质量，但需要优化以实现规模化。
3.4 酶辅助提取（EAE）
EAE使用Celluclast 1.5 L等酶分解细胞壁组分并释放果胶。M. domestica果渣在最佳条件下（48.3°C、18小时14分钟、42.5 μL/g酶剂量）得率为6.76%，GalA含量高（97.46 g/100 g）且DE高（96.02%）。虽然该方法节能、选择性且不使用强酸，但得率低于酸基技术（4.5%–6.76%），且提取时间长，增加成本。它适用于创建特定用途的高品质果胶。该提取方法条件温和，保留果胶结构，可能需要较低的能源和酸需求，可以改善苹果果胶的得率和功能特性。
3.5 亚临界水提取
亚临界水提取在高压下使用100°C至170°C的水提取果胶，无需使用酸。柑橘皮在120°C下得率22%，苹果果渣在150°C下得率高达17%。高温可能改变果胶的物理化学特性，包括MW和凝胶能力，但SWE因避免酸性废水而环境友好。虽然该方法节省时间，但其工业规模化受到高压设备需求的限制。苹果副产物果胶提取可采用多种技术，每种技术具有独特的工作原理和对可持续性、得率和质量的影响。最终果胶的物理化学特性和潜在用途很大程度上取决于所选的提取方法。
3.6 苹果果胶纳米封装方法选择
虽然上述所有提取技术都能获得具有有用物理化学特性的苹果果胶，但当预期应用为制造胃溃疡药物递送纳米载体时，选择适当的方法至关重要。该应用背景对提取果胶的MW、DE、GalA含量和结构完整性提出特定要求，这些特性在不同提取方法间差异显著，并直接决定纳米载体制造性能。
在所有可用方法中，柠檬酸辅助提取——可选择性地用微波或超声辅助增强——代表生产医药级纳米封裝果胶的最适合方法。柠檬酸提取持续产生MW在100–200 kDa范围内、DE为60%–75%的苹果果胶，这是通过Ca
2+交联形成离子凝胶化纳米颗粒以及用于金属纳米颗粒表面封端（Pe-AuNPs、Pe-AgNPs）的最佳特性。当柠檬酸提取与MAE结合时，所得果胶保留更高的GalA含量和更致密、更刚性的聚合物链结构，进一步加强Ca
2+蛋盒交联连接点，这是纳米颗粒基质完整性和黏膜粘附性能的结构基础。EAE产生的果胶具有最高的结构完整性和非常高的DE（高达96%），使其在需要完整RG-I分支和高亲水药物截留能力的特殊纳米载体应用中具有优势——如靶向H. pylori的抗生素负载纳米载体。然而，EAE衍生果胶的较低MW和减少的得率限制了其大规模离子凝胶化纳米颗粒制造的实用性。UAE虽然产生高GalA含量的果胶，但产生的空化诱导链断裂降低MW，并损害持续药物释放和黏膜粘附所必需的聚合物网络密度。传统矿物酸提取和热水提取是最不适合纳米封装的方法，因为严苛的酸条件和热降解分别降低MW、破坏HG骨架并损害Ca
2+交联能力。
4 苹果果胶的植物化学组成
苹果果胶主要来源于苹果果渣，是一种以GalA残基为骨架的复杂聚合物。除主要多糖基质外，苹果果胶还含有广泛的植物化学物质，这些植物化学物质增强了其生物活性和健康促进特性。许多多酚、黄酮、酚酸和三萜类化合物在提取过程中与果胶基质共提取，特别是当使用温和、水性或醇基提取技术时。苹果果胶中这些植物化学物质的浓度受苹果品种、果实部位（果肉与果皮）、采收成熟度、储存条件和果胶提取技术（酸、酶、超声或微波辅助）的显著影响。苹果总酚含量范围为31.5至980.8 mg没食子酸当量（GAE）/g，果皮浓度通常显著高于果肉。共提取的植物化学物质不仅改善苹果果胶的抗菌、降低胆固醇、抗炎和抗氧化特性，还支持食用苹果和使用果胶制剂的一般健康优势。果胶和这些植物化学物质被认为协同发挥药理作用，包括改善肠道健康、胆固醇管理和抗癌活性。
5 苹果果胶的胃溃疡方面
果胶是一种存在于苹果果渣和柑橘皮中的多糖，因其黏膜粘附、抗炎和胃保护特性而作为胃溃疡预防潜在治疗剂日益广为人知。其物理化学特性如MW和DE受提取过程影响，这些特性影响其在胃溃疡治疗药物递送系统中的 effectiveness。
5.1 果胶胃肠道溃疡保护机制
果胶独特的物理化学特性及其在肠道环境中的动态相互作用，同时 engaging 多种互补的生物途径，提供超出传统单靶点药理学治疗范围的防胃肠溃疡保护和修复益处。具体而言，苹果果胶通过至少四种机制不同但功能相互连接的途径发挥其胃保护作用。
首先，在物理屏障层面，果胶的凝胶形成能力——由其高GalA含量和DE驱动——在胃黏膜上形成黏稠、黏膜粘附的保护层，物理屏蔽胃酸、胃蛋白酶和腔刺激物，同时通过直接静电相互作用抑制胃蛋白酶蛋白水解活性。其次，在细胞信号层面，果胶及其发酵衍生的短链脂肪酸（特别是丁酸）通过稳定IκBα和抑制TLR4/MyD88信号轴来抑制NF-κB促炎级联，从而减少黏膜损伤部位的促炎细胞因子产生，包括TNF-α、IL-1β和IL-6。第三，果胶激活Nrf2/Keap1抗氧化应答通路，诱导细胞保护酶上调，包括血红素加氧酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），这些酶共同中和黏膜氧化损伤部位产生的活性氧（ROS）。第四，在前列腺素生物合成层面，果胶支持内源性COX-1依赖性前列腺素E
2（PGE
2）合成而非抑制——与NSAIDs形成鲜明对比——从而保留PGE
2/EP受体介导的黏液和碳酸氢盐分泌、黏膜血流和VEGF驱动血管生成的刺激，这对溃疡愈合至关重要。
与仅靶向单一途径的药理疗法相比——如质子泵抑制剂（仅酸抑制）或NSAIDs（COX抑制，悖论性地耗尽胃保护性前列腺素）——这种同时多途径参与代表了苹果果胶基纳米载体系统用于胃溃疡管理的基本机制优势。
5.2 黏膜屏障增强和细胞保护
当果胶在胃肠道中水合时，它极易形成浓厚的胶体溶液和凝胶样结构，因为其水溶性极高。该凝胶覆盖受损的黏膜层，形成舒缓保护层。这种物理屏障至关重要，因为它保护下层黏膜免受胃酸、胃蛋白酶和其他有毒腔化合物的进一步刺激和损伤。此外，通过提供稳固安全的环境，该凝胶积极促进既有糜烂和溃疡的愈合。果胶的DE影响其功能，对其凝胶特性有重大影响。例如，与其他凝胶剂如海藻酸盐凝胶相比，LM果胶特别擅长在钙离子存在下产生强凝胶，形成在肠道内更抗破裂的基质。这种结构特征直接归因于其持久的保护效果。果胶还具有显著的黏膜粘附能力，这在酯化程度低时尤为明显。这一特性使果胶凝胶能够牢固地粘附于黏膜表面，为炎症组织提供更持久、更优质的保护。这种粘附也有助于局部药物递送，确保治疗化学物质停留在损伤部位。
除形成物理屏障外，果胶还被证明能直接改善肠上皮屏障完整性。在感染Citrobacter rodentium（肠道感染模型）的小鼠实验中，膳食果胶有效恢复了关键紧密连接蛋白的接合标记，如ZO-2和β-连珠蛋白/E-钙黏蛋白。这种修复直接支持整体改善的黏膜屏障功能，这对肠道健康至关重要，通过限制病原体穿透和减少炎症实现。
果胶还具有直接的细胞保护特性。研究表明， Contribution of pectin administration could reduce the loss of intestinal stem and/or progenitor cells caused by radiation, aid in crypt regeneration, and ultimately increase the survival time of irradiated mice. These results point to a direct role of pectin in stimulating regeneration of injured mucosal linings, enhancing cellular resilience, and assisting in tissue repair. Furthermore, it has been shown that particularly when mixed with lecithin, raises the overall mucin concentration, strengthening the stomach's natural protective barrier. It also enhances intestinal mucus glycosylation and improves intestinal mucin barrier function, both of which are critical parts of the mucosal defense system. It also increases MUC2 mRNA production.
5.3 胃环境和消化的调节
果胶具有改变消化过程和胃环境的能力。由于其凝胶和黏度特性，肠内容物变得更黏稠，有助于延缓消化、推迟胃排空并抑制脂肪吸收。它延迟大量未消化食物快速进入小肠；这种延迟对倾倒综合征等疾病尤其有益。重要的是，通过延迟胃排空，果胶可以缩短溃疡组织暴露于极度酸性胃内容物和腐蚀性消化酶的时间，为愈合过程提供更多时间。体外研究表明，果胶在受控实验条件下表现出可测量的缓冲行为。在约3.69以上的pH值下，果胶能够与二价Zn
2+、Cu
2+和Mg
2+等金属离子以及某些有机阳离子相互作用，这可能部分解释其据报道与乙醇等分子的相互作用。当果胶与酒精和盐酸混合时，观察到向酸性侧的明显偏移。这种效应归因于果胶流动性和溶解度的变化，这可以增加在近生理温度（~35°C）下脱质子化GalA基团的可及性，从而影响酸-聚合物相互作用。除了其作为物理凝胶剂的确立作用外，这些观察结果表明果胶可能参与酸性环境中的pH依赖性化学相互作用。总体而言，这些发现表明果胶特性，特别是甲基化程度，可能影响此类相互作用，尽管其在生理条件下的治疗相关性需要进一步研究。
果胶还能影响消化酶的功能。通过形成凝胶相物理限制大分子营养物质并降低其对酶促消化的可及性，它减缓消化过程。此外，果胶能够直接结合消化酶，降低其活性。研究表明，果胶可通过与带正电荷的胃蛋白酶分子相互作用产生带负电荷的果胶-麦胶蛋白复合物，特异性地降低胃蛋白酶活性。这一胃蛋白酶蛋白水解活性的降低是重要的保护机制，通过防止进一步恶化来帮助溃疡黏膜的愈合和再生。
5.4 苹果果胶黏膜保护的分子信号通路
除了上述物理和细胞保护机制外，苹果果胶还参与细胞内分子信号网络，这些通路共同构成其在细胞水平上胃保护活性的基础。NF-κB、Nrf2/抗氧化反应元件（ARE）抗氧化反应、COX-2/前列腺素生物合成以及前列腺素EP受体信号这四个关键通路是理解果胶如何从内源性地保护、修复和维持胃黏膜屏障的核心。
5.4.1 NF-κB信号通路
NF-κB是在胃黏膜损伤部位激活的原型促炎转录因子。正常情况下，NF-κB二聚体（p50/RelA）被抑制性IκB蛋白隔离在细胞质中。在溃疡诱导剂（包括H. pylori脂多糖、乙醇、NSAIDs和促炎细胞因子）刺激下，IκB激酶（IKK）复合物被磷酸化，触发IκBα的蛋白酶体降解，释放NF-κB进行核转位。一旦进入细胞核，NF-κB与促炎基因的启动子区域结合并上调TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、COX-2和iNOS的转录，延续黏膜炎症和溃疡进展的循环。苹果果胶在多个层次抑制这一级联反应。果胶衍生的短链脂肪酸——特别是果胶在结肠中微生物发酵产生的丁酸——通过阻断IκBα的磷酸化和泛素化来稳定IκBα，阻止NF-κB核转位并减少黏膜损伤部位的促炎细胞因子释放。果胶寡糖还被证明能抑制H. pylori LPS激活NF-κB的上游TLR4/MyD88信号轴，在受体水平上有效阻断炎症信号转导。
5.4.2 Nrf2介导的抗氧化反应通路
Nrf2/Keap1/ARE轴构成对抗H. pylori、NSAIDs、缺血再灌注、乙醇以及活化的中性粒细胞和巨噬细胞产生的ROS在胃黏膜损伤部位产生的氧化应激的主要细胞防御机制。在稳态条件下，Keap1蛋白将Nrf2隔离在细胞质中并促进其蛋白酶体降解。在氧化或亲电攻击下，活性物种修饰Keap1上的关键半胱氨酸残基，诱导构象变化使Nrf2释放进行核转位。在细胞核中，Nrf2与小Maf蛋白异二聚化并结合ARE，转录激活一系列细胞保护基因，包括HO-1、NAD(P)H醌氧化还原酶-1（NQO-1）、SOD、过氧化氢酶、GPx和谷氨酸-半胱氨酸连接酶。苹果果胶及其相关植物化学共提取物通过直接Keap1半胱氨酸修饰和间接抑制NF-κB驱动的ROS放大来激活这一通路。特别具有机制意义的是HO-1介导的Nrf2-NF-κB串扰：Nrf2对HO-1的上调产生抗炎产物（CO、胆绿素、Fe
2+），这些产物负向调节NF-κB活性，在黏膜损伤部位创建自我增强的抗炎和抗氧化反馈环路。
5.4.3 COX-2调节和前列腺素生物合成
环氧合酶（COX）催化从膜磷脂中经磷脂酶A
2释放的花生四烯酸转化为前列腺素H
2（PGH
2），这是所有生物活性前列腺素类化合物的前体。两种主要异构体在胃黏膜稳态中具有互补但不同的作用。COX-1在胃黏膜中高组成型表达，驱动持续的基础前列腺素合成以维持黏膜完整性——刺激黏液和碳酸氢盐分泌、维持黏膜血流并支持上皮更新。COX-2则相反，由包括NF-κB激活和细胞因子释放在内的炎症刺激在溃疡边缘诱导，在那里它驱动mPGES-1介导的PGE
2合成，发挥基本修复作用——上调VEGF表达、刺激血管生成并促进溃疡床上皮再生。与抑制COX-1从而耗尽黏膜完整性所必需的胃保护性前列腺素的NSAIDs不同，苹果果胶支持而非抑制内源性COX-1依赖性前列腺素产生。此外，果胶寡糖已被证明能差异调节COX-2表达——在急性促炎期下调它，同时在修复期保留溃疡边缘的COX-2来源PGE
2合成，这一重要的机制区别避免了与非选择性COX抑制相关的悖论性黏膜损伤。
5.4.4 PGE
2/EP受体信号和黏膜愈合
PGE
2是胃黏膜上药效学活性最高的前列腺素，通过四种G蛋白偶联受体亚型（EP1–EP4）发挥其保护和修复作用，这些受体的差异表达和偶联沿胃肠道分布，解释了该介质的多种生理作用。EP1受体（与G
q/Ca
2+偶联）通过调节胃动力和胃液分泌来介导对酸反流和NSAID诱导胃损伤的保护。EP2和EP4受体（与G
s/cAMP偶联）驱动愈合期反应，刺激碳酸氢盐分泌、上调VEGF表达并通过EP4受体激活促进溃疡床血管生成。EP3受体（与G
i偶联）抑制胃酸分泌并刺激十二指肠碳酸氢盐输出，有助于整体黏膜碱性屏障。苹果果胶通过其COX-1保留机制支持这一前列腺素信号网络，并通过减少（通过NF-κB抑制）否则会将花生四烯酸代谢从胃保护性前列腺素转向促炎性白三烯合成的炎症细胞因子负荷来维持。其净效应是维持EP受体介导的黏膜防御黏液、碳酸氢盐、血流和VEGF驱动修复的生理基础。
这四个分子信号通路共同形成当苹果果胶通过纳米载体系统递送时在胃黏膜损伤部位同时运作的整合和相互强化的网络。NF-κB抑制减少促炎细胞因子负荷。Nrf2激活中和ROS并通过HO-1提供抗炎串扰。COX-1保留和选择性COX-2调节维持屏障维持和修复所需的前列腺素池。PGE
2/EP受体信号维持下游黏膜愈合级联。这种多途径参与——与5.2和5.3节描述的物理屏障、黏膜粘附和抑胃蛋白酶机制并行运作——构成苹果果胶纳米载体胃保护的完整机制基础，代表了相对于单靶点药理学疗法的基本优势。
5.5 果胶对H. pylori的抗黏附和抗菌作用
H. pylori是胃溃疡的主要病因学因子，定植于约44%全球人口的胃黏膜，占全球胃溃疡病例的70%以上。其致病性依赖两个关键机制：通过特定细菌黏附素（特别是结合岩藻糖化和唾液酸化黏膜聚糖的BabA和SabA外膜蛋白）黏附于胃上皮细胞，以及通过产生空泡细胞毒素A（VacA）、细胞毒素相关基因A（CagA）和脲酶等毒力因子直接造成黏膜损伤。苹果果胶通过结构驱动的分子干扰同时作用于两种机制，其机制与常规抗生素杀灭机制不同。
在抗黏附层面，苹果果胶富含GalA的骨架和中性糖侧链在结构上模拟H. pylori黏附素优先结合的胃上皮细胞糖苷受体。通过竞争性占据这些黏附素结合位点，可溶性果胶作为分子诱饵——阻止BabA介导的细菌黏附于胃上皮，而不施加直接杀菌压力。这种细菌黏附的 competitive 抑制尤其重要，因为它阻断了H. pylori所有下游黏膜损伤所必需初始定植步骤。来源于苹果果渣的果胶寡糖在体外已被证明可将H. pylori对胃上皮细胞系的黏附降低多达60%，支持这种抗黏附机制的结构基础。
在直接抗菌层面，苹果果胶及其金属封端纳米载体形式通过多种互补机制对H. pylori发挥杀菌和抑菌作用。首先，果胶在胃pH下的阴离子聚电解质特性使其能与细菌外膜的带正电组分发生静电相互作用，破坏膜完整性并增加通透性。其次，果胶衍生的短链脂肪酸——特别是丁酸和丙酸——由结肠发酵产生，降低局部pH并创造不利于H. pylori生存的微环境。第三，果胶的GalA单元螯合H. pylori脲酶活性所必需的基本辅因子Ni
2+和Fe
2+离子，有效抑制脲酶介导的氨产生——该过程中和胃酸并使细菌能在胃中存活。第四，果胶封端银纳米颗粒（Pe-AgNPs）已被证明对H. pylori发挥协同杀菌效应，通过释放Ag
+离子插入细菌DNA、抑制呼吸链酶并产生细胞内ROS，达到显著低于常规抗生素单独使用的最小抑菌浓度（MICs）。
6 用于药物递送的果胶纳米颗粒
苹果果渣和柑橘皮富含果胶，这种多糖因其黏膜粘附特性、生物相容性和产生用于靶向药物递送的纳米颗粒的能力，在制药应用中具有广泛用途。它们靶向胃黏膜等特定位点、延长释放并提高药物稳定性。果胶基纳米颗粒（100–500 nm）对递送治疗胃溃疡等疾病的药物非常有用。本文简要描述果胶基纳米颗粒，重点介绍其合成、药物偶联和特定作用方式，特别是针对胃溃疡的治疗。果胶基纳米颗粒是为偶联或封装药物而生产的纳米级载体，可提高其治疗功效和生物利用度。
6.1 纳米水凝胶
纳米水凝胶是通过交联可溶胀聚合物链创建的三维纳米级水凝胶网络。它们具有独特的能力，即在水溶液中保留大量水分而不溶解。这些柔软的孔状纳米颗粒通常大小为1至1000 nm，结合了纳米级系统的优势（如大表面积、增强的渗透性和精确功能改性的可能性）和水凝胶的基本特性（如生物相容性、可调物理特性和高含水量）。为优化生物学性能和载药量，核心聚合物结构可进一步设计以纳入特定官能团、电荷模式或核-壳结构。纳米水凝胶可由多种天然或合成聚合物制成。其主要特性是通透性——允许溶质（如药物或生物分子）通过其相互连接的聚合物网络进行可控扩散——以及溶胀性，使纳米水凝胶能吸收其干重数倍的水分同时保持凝胶状结构。物理（非共价）或化学（共价）交联维持该网络，其机械柔软性和释放动力学可通过仔细调整交联密度来调节。这些水凝胶的物理纳米尺寸结构增加了它们在纳米医学中的适用性，使它们能更容易地在生物流体中移动并进入组织、细胞甚至亚细胞空间。纳米水凝胶最吸引人的特性之一是它们能对pH、温度、氧化还原状态或酶环境的变化产生反应，通过可逆溶胀或消溶胀实现封装物质的受控按需释放。这种智能释放特性使纳米水凝胶非常适合靶向治疗，通过将聚合物骨架或交联化学定制为对来自生理环境或外部应用场的外部线索产生反应。除了高生物相容性、封装广泛货物（从小分子到蛋白质和核酸）的能力以及用于主动靶向的表面可修饰性外，纳米水凝胶非常适合作为药物递送平台、组织工程支架和成像剂载体。通常，网络的柔韧性和亲水性降低免疫识别、延长循环时间并实现更少侵入性的递送方式。
先进药物递送系统的创建需要使用安全、生物相容且经济可接受的材料。在众多天然聚合物中，果胶作为纳米水凝胶基药物递送的绝佳选择脱颖而出，尤其适用于口服应用。其独特的分子结构和天然生物学特性使其能够作为创建治疗胃溃疡等疾病的复杂系统的多功能平台。苹果果胶纳米水凝胶尤其具有刺激响应性、可生物降解和生物相容特性的新颖组合，使其成为靶向GI道尤其是GI溃疡的口服药物递送系统的理想选择。
6.2 离子凝胶化
离子凝胶化是创建果胶基纳米颗粒最常用的技术。将低甲氧基（LM）果胶（DE < 50%）与钙或锌等二价 Categories 交联以形成纳米颗粒。为最大化溶解度，首先将柠檬酸提取的果胶（1%–2% w/v）溶解于蒸馏水，pH调整至4–5。将药物（如克拉霉素）以10%–20% w/w浓度加入果胶溶液中。在室温下持续搅拌（500–1000 rpm）的同时，将该混合物滴入氯化钙溶液（0.1–0.5 M）中。钙离子与果胶中带负电的羧酸基团之间的静电相互作用形成凝胶类型基质，从而封装药物。所得纳米颗粒经离心、清洗和冷冻干燥以形成干粉。
6.3 原位凝胶系统
原位凝胶系统是相对于传统预制水凝胶的创新性改变，设计用于耐受严苛的GI环境。这些制剂作为"智能"生物材料的实例，被制备为易于吞服的低黏度液体，利用胃的生理条件引发凝胶化，而非递送坚固的凝胶。多种刺激可引发凝胶化，但最常见的两种是离子触发和pH触发机制。pH触发系统中的聚合物设计为在较高pH值下保持可溶，但当暴露于胃酸性环境时变成凝胶，在摄入时从液体转变为凝胶。离子触发凝胶化对果胶等阴离子多糖尤其有效。聚合物、药物和阳离子来源（通常为碳酸钙CaCO
3）都包含在该液体制剂中。CaCO
3在中性pH下微溶，通常与螯合剂（如柠檬酸钠）混合以避免储存期间的过早交联。当进入胃酸性环境（pH 1.2–3.0）时，碳酸钙溶解并释放高局部浓度的钙离子（Ca
2+）。这些钙离子快速交联果胶聚合物链，原位形成坚固的黏膜粘附凝胶。该凝胶化过程有效将制剂滞留在胃中，实现延长胃保护并允许数小时的持续药物释放。该方法不仅增加患者依从性，还提高吸收窗口有限的上胃肠道药物生物利用度。
6.4 纳米乳液
纳米乳液是两种不互溶液体（通常为水和油）的分散体系，由表面活性剂稳定以形成透明、动力学稳定的分散体。这些乳液具有独特的物理和化学特性，因其液滴尺寸通常在20至200 nm之间，远小于常规乳液。由于其小液滴尺寸，纳米乳液具有极大的表面积/体积比，使其呈现透明或半透明外观，并增强其对重力分离（如乳析或沉降）的稳定性。根据连续相和分散相以及所用乳化剂的亲水亲油平衡，纳米乳液可以是水包油（O/W）或油包水（W/O）双相系统。纳米乳液在药物递送中允许受控释放曲线、保护活性成分免受降解，并提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。
6.5 金属纳米载体
金属纳米载体，特别是由金、银、氧化铁、铂等金属基纳米颗粒组成的纳米级递送系统，在生物医学应用尤其是药物递送中显示出巨大潜力。这些金属纳米颗粒（MNPs）通常大小为1至100 nm，具有高表面积/体积比、可调尺寸和形状、表面等离子体共振以及独特的磁学和光学特性等特殊物理化学特性。金属纳米载体的主要优势之一是其易于表面功能化。其表面可容易地用各种配体、聚合物、抗体或靶向部分（如aptamers和肽）修饰，以精确靶向特定细胞或组织。此外，金属纳米载体可设计为对pH、光、温度或酶活性的变化做出反应，以启动按需药物释放。苹果果胶作为环境友好合成和功能稳定MNPs的绿色生物聚合物展现出广阔前景。果胶独特的结构特性，特别是其可变的甲基酯化度和GalA骨架，赋予其强稳定化、封端和还原能力。
6.6 基于果胶纳米载体的H. pylori根除治疗
传统H. pylori根除三联疗法——联合质子泵抑制剂、克拉霉素以及阿莫西林或甲硝唑——面临三个严重限制临床结局的关键局限：抗生素在高度酸性防抖环境（pH 1.2–3.0）中的不稳定性及降解、对物理保护H. pylori于胃上皮表面的厚黏液层的黏膜穿透性差，以及不断升级抗生素耐药率使许多地区的根除成功率降至80%以下。果胶基纳米载体同时直接应对这三个局限，使其成为下一代H. pylori根除治疗的特别适合平台。
在酸保护层面，纳米载体的果胶外壳在胃pH 1.2–3.0下保持紧凑完整，保护封装的抗生素——特别是对酸诱导水解降解敏感的克拉霉素和阿莫西林——在到达定植位点前免于过早降解。果胶-克拉霉素纳米颗粒（200–300 nm，封装效率70%–85%）已证明在模拟胃液中持续释药超过10小时，在整个给药间隔期间维持黏膜表面的治疗药物浓度。
在黏膜穿透层面，果胶纳米载体的负表面电荷（zeta电位?30至?50 mV）和纳米尺寸使其能够扩散通过胃黏液层——其网格间距约200–800 nm——将浓缩的抗生素载荷直接递送至胃上皮表面的H. pylori定植区。此外，LM果胶的黏膜粘附特性确保是基于果胶-金属纳米载体的绿色合成使用苹果果渣来源果胶作为还原剂和封端剂，提供可扩展、成本效益高且生物相容的制造路线，避免有毒合成试剂——这对临床级抗生素纳米载体制造是重要优势。
6.7 囊泡纳米载体
囊泡纳米载体是一类纳米级药物递送系统，其特征是脂质或聚合物双分子层的囊泡样结构，将治疗药物封装在水性或脂质核心内。这些纳米颗粒通常大小为几十至几百纳米，为递送广泛的生物活性物质提供灵活平台。苹果果胶作为植物来源的阴离子聚合物，其富含GalA残基的骨架和可变甲基酯化，使其成为囊泡纳米载体设计的极其多功能物质。
7 果胶-药物偶联机制
果胶-药物偶联是将治疗药物分子化学或物理连接到果胶这一天然多糖的过程，用于生成提供增强稳定性、靶向递送和药物受控释放的创新药物递送系统。化学上，果胶含有主要的反应性官能团——主要是羧基和羟基——可用于与药物或其他化合物形成共价键。一种流行技术是使用碳二亚胺介导的偶联工艺激活果胶上的羧基，使其与药物或其他聚合物的氨基反应。另一种策略是合成果胶与巯基分子如半胱氨酸的偶联物。
7.1 物理封装
物理封装涉及将药物捕获于果胶纳米颗粒基质内而无需共价键。在离子凝胶化过程中，药物预先溶解于果胶溶液中，然后钙离子与果胶中羧酸基团连接，创建三维凝胶网络，将药物捕获于其孔隙中。
7.2 化学封装——果胶-药物偶联：用于靶向治疗的共价键
这一创新策略的基本要素是将抗溃疡药物共价连接到果胶聚合物。这涉及药物分子与果胶功能基团之间形成强而持久的化学键。果胶骨架上GalA单元的主要功能基团——羧基（–COOH）和羟基（–OH）——可供偶联。
7.3 酯化
该过程在具有羟基的药物分子与果胶的羧基之间形成酯键。该技术通常用于连接多种治疗物质。
7.4 酰胺化
在该反应中，果胶的羧基与药物分子的氨基（–NH
2）之间形成酰胺键。对于连接具有伯胺或仲胺功能的药物而言，这是一种可靠且常用的技术。为promote这些反应并调节连接到果胶骨架的药物量，经常使用戊二醛或碳二亚胺（如EDC、DCC）等交联剂。
8 果胶的临床前和临床研究
基于果胶的药物递送系统在靶向胃肠道特定区域尤其是结肠方面显示出重大前景。大量临床前研究已证明果胶单独或与Eudragit S-100、乙基纤维素、HPMC和玉米醇溶蛋白等聚合物联合使用，在制备通过上消化道 intact 并在结肠酶或pH触发下释放其有效载荷的剂型方面的功效。
尽管苹果果胶基纳米载体在胃溃疡管理方面具有相当大的临床前前景，向临床应用的转化仍处于早期阶段。最基本的障碍是体外和体内证据之间的差距。表8总结的大多数研究是在模拟GI条件下使用静态溶出模型或小动物模型进行的，这些情况未能充分复制人类胃环境的动态复杂性。
9 结论
本综述确立苹果果胶是一种结构和功能多用途的生物聚合物，其适用于胃溃疡管理的纳米封装由三个相互关联的因素决定：其分子结构、所使用的提取方法以及所选的纳米载体制造技术。在结构层面，DE和MW是调控纳米封装性能的两个最关键参数。在提取层面，柠檬酸辅助提取——可选择性由微波辅助增强——持续产生具有最佳MW（100–200 kDa）和DE（60%–75%）特性的苹果果胶用于医药级纳米载体制造。在纳米载体制造层面，Ca
2+离子凝胶化纳米水凝胶和原位凝胶系统作为胃溃疡药物递送的最相关平台出现，提供pH响应性释放、高黏膜粘附以及与奥美拉唑和阿莫西林等亲水抗溃疡药物的兼容性。实现苹果果胶基纳米载体的临床潜力需要关键且结构化的转化路线图。克服这些障碍需要：苹果果胶原料规格的标准化、GMP兼容绿色合成路线的开发、H. pylori感染动物模型中的全面慢性毒理学研究，以及使用非侵入性胃成像的人体药代动力学研究。未来的研究应优先开发能够对胃溃疡床独特pH微环境产生响应而触发药物释放的刺激响应 nationally 载体，以及同时递送单一纳米载体平台内的抗生素、质子泵抑制剂。
