《Nature Human Behaviour》：Social determinants of health and epigenetic clocks: a systematic review and meta-analysis of 140 studies
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摘要：健康的社会决定因素——例如社会经济地位（SES）以及种族与民族——强烈塑造健康结局。社会经济地位较低或处于边缘化身份的研究对象往往更早出现疾病并具有更短的寿命。“表观遗传时钟”可测量生物衰老，并越来越多地用于研究健康老龄化，然而目前仍不清楚哪些时钟对社会
摘要：健康的社会决定因素——例如社会经济地位（SES）以及种族与民族——强烈塑造健康结局。社会经济地位较低或处于边缘化身份的研究对象往往更早出现疾病并具有更短的寿命。“表观遗传时钟”可测量生物衰老，并越来越多地用于研究健康老龄化，然而目前仍不清楚哪些时钟对社会不平等最为敏感。研究人员在此开展了一项在开放科学框架（Open Science Framework）中预先注册的系统综述和荟萃分析，涵盖140项研究（N=65,919；1,065个效应量），检验社会经济地位（SES）以及种族与民族与三代表观遗传时钟的关联。检索数据库包括PubMed、PsycINFO、Web of Science、medRxiv和bioRxiv，检索时间范围为2024年2月至2025年9月。符合条件的纳入标准包括：自2013年以来发表的、涉及非临床人群的英文实证文章，并报告至少一项相关关联。社会经济地位（SES）与生物衰老之间的关联在不同代际的表观遗传时钟之间存在差异（F(2)=178.10，P<0.001），第一代时钟的效应最弱（r=?0.03，95%置信区间（CI）[?0.04，?0.01]，P<0.001），而第二代时钟（r=?0.11，95%CI[?0.12，?0.09]，P<0.001）和第三代时钟（r=?0.13，95%CI[?0.15，?0.11]，P<0.001）的效应更强。性别、组织类型和芯片平台对结果影响极小，且发表偏倚可忽略不计。研究局限性包括技术细节报告不一致以及高收入国家数据过度代表。研究结果表明，较新的时钟对社会不平等更为敏感。
论文解读文章
**研究背景与问题**
健康的社会决定因素——如社会经济地位（SES）、种族与民族——深刻塑造健康结局。社会经济地位较低或处于边缘化身份的个体往往更早罹患慢性疾病，寿命也更短。一种解释这些差异的假说认为，社会不利因素会加速生物衰老过程。生物衰老是指细胞、组织和器官随时间的推移而逐渐丧失完整性和恢复能力。目前尚无测量生物衰老的金标准，但一类基于机器学习的DNA甲基化（DNAm）算法——“表观遗传时钟”——作为健康寿命的生物标志物预测因子，已在广泛人群中得到验证和应用。然而，表观遗传时钟经过多代发展，不同代际时钟对健康结局的预测能力存在差异：第一代时钟（如Horvath潘组织时钟）主要基于实际年龄建模，对健康结局的预测能力有限；第二代时钟（如GrimAge、PhenoAge）通过建模死亡风险来估计生物年龄；第三代时钟（如DunedinPoAm、DunedinPACE）则建模个体身体随时间的衰退速率，评估衰老速度。尽管研究日益显示表观遗传时钟对社会经济和种族/民族差异敏感，但不同时钟之间信息并不一致，关键知识空白包括：哪些时钟最能捕捉健康的社会决定因素？社会经济暴露何时对生物衰老影响最大？效应是否因性别而异？为解决这些问题，研究人员开展了一项预先注册的系统综述和荟萃分析，以系统合成关于社会经济地位（SES）和种族/民族与三代表观遗传时钟测量生物衰老之间关联的证据。该论文发表在《Nature Human Behaviour》。
**主要技术方法**
研究人员采用系统综述和三级水平荟萃分析方法。检索数据库包括PubMed、PsycINFO、Web of Science、medRxiv和bioRxiv，检索时间范围为2013年至2024年2月，并更新至2025年9月。纳入标准为2013年以来发表的、涉及非临床人群、报告至少一项社会经济地位（SES）或种族/民族与表观遗传时钟之间关联的英文实证文章。最终荟萃分析数据集包含140项研究，涉及65,919名来自23个国家的参与者，共提取1,065个效应量。效应量指标优先采用Pearson相关系数r，否则转换为Cohen's d或Fisher's z。研究人员使用三级混合效应模型处理效应量依赖性问题（效应量嵌套于样本、样本嵌套于研究）。样本队列来源涵盖美国（52%）、英国（9%）等国家，多数队列基于白人样本（57%），性别分布混合（77%）。主要调节变量分析包括时钟代际、测量时机（儿童期与成年期）、性别、组织类型（静脉血、唾液等）、芯片平台（EPIC、450k）及协变量（吸烟、体重指数BMI）。
**研究结果**
**描述性结果**：最终荟萃分析数据集包含140项研究，65,919名参与者，1,065个效应量（其中1,017个用于主分析：社会经济地位（SES）908个，种族/民族109个）。效应量来自23个国家的79个独特队列。57%的队列以白人为主，77%的队列性别分布混合。参与者平均年龄49.9岁（范围0-86岁）。
**社会经济地位（SES）与生物衰老的关联：按时钟代际和测量分析**：研究人员发现，社会经济地位较低者相比社会经济地位较高者通常表现出加速的表观遗传时钟测量的生物衰老。该关联的强度受时钟代际调节（F(2)=178.10，P<0.001）和具体时钟测量调节（F(8)=244.88，P<0.001）。第三代时钟效应最大（r=?0.13，95%CI[?0.15，?0.11]，P<0.001），第二代时钟次之（r=?0.11，95%CI[?0.12，?0.09]，P<0.001），第一代时钟最小（r=?0.03，95%CI[?0.04，?0.01]，P<0.001）。个体时钟中，GrimAge加速度、DunedinPoAm和DunedinPACE的效应最为显著（r值范围为?0.13至?0.15）。发表偏倚检验未发现显著证据，敏感性分析结果稳健。
**测量时机效应**：研究人员分析了三种测量时机组合：（1）儿童DNAm与儿童期社会经济地位（SES）：仅第三代时钟与社会经济地位显著相关（r=?0.16，95%CI[?0.22，?0.10]，P<0.001），其中DunedinPoAm效应最明显（r=?0.18）。（2）成人DNAm与儿童期社会经济地位（SES）：第二代时钟（r=?0.09）和第三代时钟（r=?0.08）效应最强，第一代时钟最弱（r=?0.05）。GrimAge、PhenoAge、DunedinPoAm和DunedinPACE效应最为显著（r值?0.07至?0.11）。（3）成人DNAm与成年期社会经济地位（SES）：第三代时钟效应最大（r=?0.14），第二代时钟（r=?0.11），第一代时钟最小（r=?0.02）。GrimAge、DunedinPoAm和DunedinPACE效应最大（r值?0.13至?0.18）。跨时机比较表明，对于DunedinPoAm和GrimAge，社会经济地位与生物衰老的关联在儿童期与成年期测量之间通常无显著差异，但儿童期社会经济地位与成年期DNAm的关联弱于两者同时测量的关联。
**种族与民族差异**：在基于美国队列的分析中，黑人个体相对于白人个体表现出加速的生物衰老，效应受时钟代际调节：第三代时钟效应最大（d=0.41），第二代时钟次之（d=0.29），第一代时钟不显著（d=?0.05）。个体时钟中，GrimAge、DunedinPoAm和DunedinPACE的差异最显著（d值0.34至0.44），而Hannum（d=?0.12）和Zhang（d=?0.55）时钟显示黑人个体生物年龄减慢。拉丁裔与白人比较显示类似但较弱的模式，第三代时钟效应显著（d=0.26），以DunedinPACE最突出（d=0.34）。发表偏倚分析发现部分时钟存在不对称性，但校正后效应变化较小。
**调节变量分析**：性别方面，仅Hannum和PhenoAge的效应在女性为主样本中更强，但多重比较校正后Hannum不显著。组织类型（血液与唾液）和芯片平台未发现显著调节作用。协变量分析显示，校正吸烟和体重指数（BMI）可削弱GrimAge和DunedinPoAm与社会经济地位（SES）的关联，但对其他时钟无显著影响。
**系统综述更新**：研究人员对2024年2月至2025年9月期间发表的研究进行更新检索，发现33项新研究。结果与主分析一致：第一代时钟与社会经济地位（SES）或种族/民族关联微弱，而第二代、第三代时钟（GrimAge、PhenoAge、DunedinPACE）呈现更一致的关联。效应量落在原始荟萃分析范围内（社会经济地位r=?0.12至?0.20，种族d=0.12至0.25）。
**讨论与结论**
**讨论总结**：这项预先注册的多级荟萃分析综合了140项研究、1,065个效应量，提供全面证据表明社会经济地位（SES）和种族/民族与三代表观遗传时钟测量的生物衰老存在关联。四个关键发现：（1）较低社会经济地位与较老的生物年龄和更快的衰老速度相关，第三代时钟效应最一致，第二代时钟次之，第一代时钟效应微弱或非显著。（2）第三代时钟在儿童期和成年期DNAm测量中与社会经济地位的关联强度相似，而第二代时钟在儿童中关联较弱。儿童期社会经济地位与成年期DNAm中的第二、三代时钟呈现可比关联。（3）种族/民族差异方面，黑人相对白人、拉丁裔相对白人显示更快的衰老，同样以第三代时钟差异最大。结构性和个体层面的种族主义可能起作用，但现有研究依赖自我报告种族/民族，无法捕捉种族主义影响。（4）性别、组织类型、芯片平台和细胞计数校正对社会经济地位或种族差异的调节作用证据有限，需进一步研究。研究人员强调，未来研究应明确选择协变量，并报告有和无关键调整的效应量。此外，需在更全球化和代表性样本中开发和验证生物衰老算法，并开展准实验研究以建立因果证据。
**研究结论**：该项研究对社会经济地位、种族和民族与三代表观遗传时钟所测量的生物衰老之间的关联进行了预先注册、多水平的荟萃分析。结果表明，社会经济地位与生物衰老相关，较低的社会经济地位与更老的生物年龄和更快的生物衰老相关；这种关联的强度因时钟代际而异，第三代时钟效应最大，其次是第二代时钟，第一代时钟效应微弱或非显著。种族和民族差异同样明显，黑人个体和拉丁裔个体相比白人个体表现出加速的生物衰老，且同样以第三代时钟差异最为突出。更新检索结果支持了荟萃分析结论的稳健性。这些发现指导未来研究在选择最敏感的表观遗传时钟测量方法来检验健康社会决定因素时，应优先考虑第二代和第三代时钟。
