免疫检查点抑制剂治疗期间的结构化睡眠优化及其与睡眠质量、免疫功能动态和生存率的关系：一项前瞻性队列研究

《Sleep Medicine》：Structured Sleep Optimization During Immune Checkpoint Inhibitor Therapy and Its Association With Sleep Quality, Immune Dynamics, and Survival: A Prospective Cohort Study

　　

潘胜杰|王刚

中国江苏省苏州215006，苏州大学附属第一医院神经科

摘要

目的

睡眠是一种与健康密切相关的行为，在生理调节中起着核心作用。然而，在强化医疗治疗期间，睡眠与生物调节及长期健康结果的纵向关联仍不明确。本研究为前瞻性队列研究，旨在探讨在免疫检查点抑制剂治疗期间接受结构化睡眠优化计划是否与睡眠质量、免疫细胞动态及生存结果的纵向变化相关。

方法

我们对500名开始接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期实体瘤成人进行了前瞻性队列研究，随访时间最长为60个月。在基线及随访期间，使用匹兹堡睡眠质量指数对睡眠质量进行纵向评估。同时定期检测循环中的免疫细胞亚群。通过混合效应模型分析不同分组中睡眠质量和免疫细胞亚群的纵向变化。无进展生存期和总生存期则采用Kaplan–Meier方法及多变量Cox比例风险模型进行评估，并结合倾向评分进行敏感性分析。

结果

与接受常规护理的患者相比，接受结构化睡眠优化计划的患者在随访期间的睡眠质量有更显著的改善。该计划带来的睡眠改善与细胞毒性免疫效应细胞数量的增加密切相关，包括CD8⁺ T细胞和自然杀伤细胞，而调节性免疫细胞亚群两组间差异较小。在长期随访中，调整人口统计学、临床及炎症相关变量后，接受睡眠优化计划组患者的无进展生存期和总生存期更长。这些关联在敏感性分析中依然存在，且未出现治疗相关不良事件率升高的情况。

结论

这些观察性研究结果表明，免疫检查点抑制剂治疗期间进行结构化睡眠优化可改善睡眠质量，促进选择性免疫效应细胞重构，并带来良好的长期临床效果。尽管无法确定因果关系，但睡眠、免疫及生存结果之间的纵向关联为进一步开展关于免疫治疗中以睡眠为目标的辅助护理的随机试验和机制研究提供了依据。

引言

免疫检查点抑制剂已通过恢复抗肿瘤免疫监视功能，使部分患者获得持久临床缓解，从而改变了晚期实体瘤的治疗格局[1]。然而，大多数患者仍会出现初始耐药或长期疗效不佳的情况，这凸显出免疫疗法的理论潜力与其实际应用效果之间存在差距[2]。虽然肿瘤本身的突变负荷、抗原呈递及免疫微环境组成等内在因素已被广泛研究，但这些因素仍无法完全解释免疫疗法疗效的异质性[3]。

因此，人们越来越关注宿主层面的免疫功能决定因素，这些因素与肿瘤生物学特征共同影响治疗反应[4]。免疫检查点阻断依赖于效应免疫细胞、调节通路及系统性炎症信号之间的复杂且协调的相互作用，这意味着与免疫准备状态相关的宿主生理状态可能也会影响免疫疗法的疗效[5]。

睡眠就是这样的一个潜在因素。作为昼夜节律和免疫稳态的核心调节因子，睡眠影响着白细胞的迁移、细胞因子的分泌、代谢与免疫的相互作用以及细胞毒性淋巴细胞的功能活性[6]。实验研究表明，睡眠紊乱会抑制T细胞活化，降低自然杀伤细胞的细胞毒性，并改变与抗肿瘤免疫相关的炎症信号通路[7][8]。在临床中，晚期癌症患者普遍存在睡眠障碍，尤其是在接受系统治疗期间，但这一现象通常被视为生活质量问题，而非治疗过程中的重要宿主生物学特征[9]。

在免疫疗法背景下，将症状管理与免疫生物学分开考虑可能会带来更多限制。免疫检查点抑制剂并不直接作用于肿瘤细胞，其疗效取决于宿主免疫系统的功能完整性及其随时间的变化能力[10]。因此，治疗期间的睡眠质量可能是一个可干预的辅助治疗目标，且与免疫检查点抑制剂治疗期间的免疫细胞动态变化存在时间上的一致性。不过，目前关于结构化睡眠优化、睡眠质量改善、免疫动态变化及免疫疗法治疗结果之间关联的临床证据仍然有限。现有的研究大多为横断面研究，仅关注基线时的睡眠状况，或缺乏与免疫指标检测的整合，难以体现时间上的关联性和生物学合理性[11][12]。

为弥补这些不足，我们对开始接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期实体瘤患者进行了前瞻性观察性队列研究。本研究的主要研究变量是患者是否接受了纳入常规肿瘤支持治疗中的结构化睡眠优化计划，而非根据自然睡眠模式进行的分类。我们通过多次睡眠质量评估、连续的免疫指标检测、治疗相关安全性评估以及长期的临床随访，来探究该计划带来的睡眠改善是否与免疫效应细胞的重构及临床结果相关。因此，本研究旨在明确在免疫疗法治疗期间接受结构化睡眠优化是否与睡眠质量、循环免疫细胞动态、无进展生存期、总生存期以及治疗相关不良事件的变化存在关联。

章节要点

研究设计与地点

这项前瞻性纵向观察性队列研究在一家三级学术医疗中心开展，旨在探讨在免疫检查点抑制剂治疗期间接受结构化睡眠优化计划与晚期实体瘤患者睡眠质量、免疫指标的纵向变化以及临床结果之间的关系[13]。

参与者于2018年3月至2020年3月期间依次入组，随后接受最长60个月的纵向随访

研究人群与基线特征

2018年3月至2020年3月期间，共有550名计划开始接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期实体瘤患者接受了资格筛选。在排除了50名不符合条件、基线睡眠或免疫指标检测不完整，或在基线评估前撤回知情同意的患者后，最终有500名患者被纳入分析队列（见图1）。

在开始治疗时，250名患者根据是否接受了结构化睡眠优化计划被分为不同组别

讨论

免疫检查点抑制剂已显著改变了晚期实体瘤的治疗方式，但患者治疗反应和疗效的个体差异仍然是个重要问题[27]。除了肿瘤本身的特征外，与免疫功能相关的宿主因素也越来越被认为是影响免疫疗法疗效的重要因素[28]。在这些问题中，睡眠障碍在晚期癌症患者中十分常见，但

结论

在这项针对接受免疫检查点抑制剂治疗患者的前瞻性观察性队列研究中，接受结构化睡眠优化计划的患者在睡眠质量方面有更显著的纵向改善，同时伴有选择性的免疫效应细胞重构，无进展生存期和总生存期也更长，且未出现免疫疗法相关毒性增加的情况。

通过结合多次睡眠质量评估、连续的免疫指标检测以及长期的临床随访，本研究为

CRediT作者贡献说明

潘胜杰：撰写——初稿、正式分析、数据整理、概念构建。王刚：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、监督

未引用参考文献

[41].; [42]..

伦理审批与参与同意

这项涉及人类受试者的前瞻性纵向队列研究完全遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并遵守所有相关的国家和机构法规。

在所有参与者入组之前，均已获得书面知情同意。同意书内容包括长期收集临床和人口统计学数据、标准化睡眠质量评估，以及定期抽取外周血用于免疫细胞指标检测

出版同意

不适用；本手稿中不包含任何可识别个人身份的信息。

利益冲突

作者声明不存在与本研究相关的利益冲突。所有作者均已审阅并批准了最终稿件。

数据可用性

经合理请求并得到机构批准后，可从通讯作者处获取去标识化的数据集和分析代码。主要分析结果已收录在正文及补充材料中。

数据可用性

经合理请求并得到机构批准后，可从通讯作者处获取去标识化的数据集和分析代码。主要分析结果已收录在正文及补充材料中。

人工智能工具的使用

在本研究的设计、数据分析或稿件撰写过程中，均未使用任何生成型人工智能工具。

资金支持

本研究未获得任何公共、商业或非营利领域资助机构的特定资助。

利益冲突声明

作者声明不存在与本研究相关的利益冲突。所有作者均已审阅并批准了最终稿件。

致谢

无需致谢。