阿托西汀(atomoxetine)联合用药治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的疗效与安全性：随机安慰剂对照试验的meta分析

《Sleep Medicine》：Efficacy and safety of atomoxetine combination therapy for obstructive sleep apnea: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials

　　

摘要：引言：阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）是一种以睡眠期间上气道狭窄和阻塞发作为特征的睡眠疾病。目前临床迫切需要耐受性良好、可及且具临床显著疗效的药物治疗。本meta分析比较了阿托西汀（atomoxetine，ato）联合用药方案与安慰剂治疗OSA的疗效与安全性。方法：通过检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及PsycINFO获取与研究目的相关的文献，系统纳入所有比较ato联合方案与安慰剂的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。主要疗效终点为呼吸暂停低通气指数（Apnea-Hypopnea Index，AHI）的差异，主要安全性终点为总不良事件（Adverse Event，AE）发生率比。采用随机效应模型合并风险比（Risk Ratio，RR）和均数差（Mean Difference，MD）。结果：共纳入13项RCT（528例患者）进行ato联合治疗OSA的疗效评估。Ato组在AHI（MD＝－5.83，95% CI＝－9.05～－2.62，P＝0.0004，I2＝20%）、最低血氧饱和度（Lowest O? Saturation，MD＝2.91，95% CI＝1.04～4.79，P＝0.002，I2＝11%）及氧减饱和度指数（Oxygen Desaturation Index，ODI）（MD＝－5.40，95% CI＝－8.35～－2.44，P＝0.0003，I2＝19%）方面均显著优于安慰剂组。Ato组总不良事件发生率显著升高（RR＝1.65，95% CI＝1.28～2.13，P＝0.0001，I2＝7%），口干（29.2% vs 9.5%，P＝0.002）及排尿困难（10.7% vs 0.8%，P＝0.05）更常见。结论：Ato联合用药可优化AHI、最低血氧饱和度及ODI等疗效指标，在对潜在治疗副作用充分评估的前提下，可作为OSA患者的一种潜在治疗选择。

论文解读：阿托西汀(atomoxetine，ato)联合用药治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)的疗效与安全性——随机安慰剂对照试验的Meta分析

本研究发表于《Sleep Medicine》。

【研究背景】

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以睡眠中上气道反复狭窄或闭塞为特征，可导致低氧血症、交感神经过度激活及血压升高，全球患病人数近10亿。中重度OSA可增加全因死亡及心脑血管事件、2型糖尿病、认知功能损害和交通事故风险。持续气道正压通气（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）是OSA治疗的金标准，但鼻面部局部不适及面罩佩戴困难导致患者不耐受或回避诊断，长期依从率低。下颌前移器及手术适用于特定人群，但多水平手术仅为补救手段且术后OSA仍可能持续。因此临床亟需耐受性好、可及且具临床意义的OSA药物疗法。OSA发病机制涉及解剖、上气道肌张力、觉醒阈值及环路增益（loop gain），其中非快眼动（Non-Rapid Eye Movement，NREM）睡眠时内源性去甲肾上腺素撤退及快眼动（Rapid Eye Movement，REM）睡眠时毒蕈碱受体（muscarinic receptor）活化致咽肌张力下降是重要机制之一。既往研究表明去甲肾上腺素再摄取抑制剂阿托西汀（ato）单药对OSA无效，但ato联合毒蕈碱拮抗剂（如奥昔布宁 oxybutynin、非索特罗定 fesoterodine）或其他药物（5-HT_2A受体拮抗剂、促醒/催眠药等）可降低OSA严重程度。然而现有系统评价未专门聚焦ato与多种不同联用药物的综合评估，故研究人员开展此项meta分析，系统比较ato联合用药与安慰剂治疗OSA的疗效与安全性。

【主要关键技术方法】

研究人员注册PROSPERO方案（CRD420251079670），按Cochrane干预措施系统评价手册及PRISMA声明开展。检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、PsycINFO建库至2025年4月22日，限词"Atomoxetine"或"Strattera" AND "Obstructive Sleep Apnea"，并追溯参考文献及ClinicalTrials.gov。纳入标准为确诊OSA患者的RCT、干预为ato联合任意其他药物vs安慰剂、报告疗效或安全结局；排除重复、汇总分析、非RCT、无相关干预或缺失定量数据者。由两名研究者独立筛选、提取数据并交叉核对，争议由第三人裁决。主要疗效终点为AHI均数差（Mean Difference，MD），主要安全终点为总不良事件风险比（Risk Ratio，RR），次要终点含最低O₂饱和度、氧减饱和度指数（Oxygen Desaturation Index，ODI）、微觉醒指数（arousal index）、睡眠效率（sleep efficiency）、总睡眠时间（Total Sleep Time，TST）、缺氧负荷（hypoxic burden）、呼吸暂停指数（Apnea Index，AI）及各特定不良事件。采用DerSimonian-Laird随机效应模型合并效应量，异质性用I2及Q检验评估，漏斗图及Egger's检验评估发表偏倚，Cochrane偏倚风险评估工具评价研究质量，GRADE法评价证据质量。

【研究结果】

3.1 检索流程

初检得217篇，去重后131篇初筛，经题目摘要及全文剔除后最终纳入13项RCT（528例OSA患者），其中11项为交叉设计，2项为平行组设计，多数发表于2019年后，主要来自美、澳，少数为日本、伊朗。

3.2 纳入研究特征

13项试验中患者平均年龄约45～56岁，男性占比50.0%～88.2%（总体63.4%），基线AHI轻至重度不等。联合用药包括ato＋奥昔布宁（oxybutynin）/R-奥昔布宁/阿罗昔布宁（aroxybutynin）/索利那新（solifenacin）/非索特罗定（fesoterodine）/苯海索（biperiden），以及ato＋曲唑酮（trazodone）/莱博雷生（lemborexant）/哌马万色林（pimavanserin）等。

3.3 研究质量

多数研究随机序列生成、分配隐藏及盲法描述清楚，偏倚风险总体较低，GRADE评估完成。漏斗图及Egger's检验（P＝0.909）未见显著发表偏倚。

3.4 主要疗效终点——呼吸暂停低通气指数（AHI）

Ato联合组AHI较安慰剂显著降低（MD＝－5.83，95% CI＝－9.05～－2.62，P＝0.0004，I2＝20%）。亚组分析显示ato-奥昔布宁组AHI亦显著降低（MD＝－5.61，95% CI＝－10.08～－1.13，P＝0.01，I2＝46%）。

3.5 主要安全终点——总不良事件（Total Adverse Events，AEs）

Ato联合组总不良事件发生率高于安慰剂（RR＝1.65，95% CI＝1.28～2.13，P＝0.0001，I2＝7%）。亚组中ato-奥昔布宁组合并显著增加总AE（RR＝1.67，95% CI＝1.22～2.27，P＝0.001），ato-其他联合组未达统计学差异。

3.6 次要终点

3.6.1 最低O₂饱和度（Lowest O₂Saturation）：联合组较安慰剂显著升高（MD＝2.91，95% CI＝1.04～4.79，P＝0.002，I2＝11%）；ato-其他亚组显著升高，ato-奥昔布宁亚组未达显著性。

3.6.2 微觉醒指数（Arousal Index）：两组间无显著差异（MD＝－0.60，95% CI＝－3.20～2.00，P＝0.65，I2＝52%）。

3.6.3 睡眠质量——睡眠效率（Sleep Efficiency）较安慰剂显著降低（MD＝－4.30，95% CI＝－7.76～－0.83，P＝0.02，I2＝43%），ato-奥昔布宁亚组显著降低，ato-其他亚组无差异；总睡眠时间（Total Sleep Time，TST）整体无显著差异，但ato-奥昔布宁亚组较安慰剂缩短（MD＝－19.49，95% CI＝－38.08～－0.89，P＝0.04，I2＝56%）。

3.6.4 缺氧负荷（Hypoxic Burden）：联合组较安慰剂显著降低（MD＝－10.70，95% CI＝－16.68～－4.71，P＝0.0005，I2＝16%），ato-奥昔布宁亚组亦显著降低。

3.6.5 氧减饱和度指数（Oxygen Desaturation Index，ODI）：联合组较安慰剂显著降低（MD＝－5.40，95% CI＝－8.35～－2.44，P＝0.0003，I2＝19%），两亚组均显著降低。

3.6.6 呼吸暂停指数（Apnea Index，AI）：两组间及亚组间均无显著差异。

3.6.7 特定不良事件：口干（29.2% vs 9.5%，P＝0.002）及排尿困难（10.7% vs 0.8%，P＝0.05）在ato联合组更常见；便秘、食欲减退、失眠症状及头痛无显著差异。

【讨论与结论】

讨论指出ato单药不能降低AHI，而ato联合用药（尤与毒蕈碱拮抗剂及其他新型联用伙伴）可显著降低AHI并改善最低O₂饱和度，ato在本类联合方案中具潜在优越的去甲肾上腺素能骨架作用。安全性方面不良反应增多主要与联用药物的抗毒蕈碱作用（口干、排尿障碍）及ato本身去甲肾上腺素能作用相关，老年患者尤需注意下尿路症状风险；联用奥昔布宁可能部分抵消ato对睡眠结构的干扰。研究局限性含样本量偏小、联用药物药理机制不同致异质性、多为短期交叉试验缺乏长期随访数据。

结论（原文翻译）：阿托西汀（Ato）联合其他药物疗法可优化AHI、最低O₂饱和度及ODI等疗效结果，在对潜在治疗副作用进行充分评估的前提下，使其可成为OSA患者的一种潜在治疗选择。该发现为未来OSA新治疗策略开辟了道路。