《Sleep Medicine》：CPAP therapy may improve HFpEF-like features in coronary artery disease with obstructive sleep apnea: A randomized controlled trial
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背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）常与冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）共存，并可能促进射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved e
背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）常与冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）共存，并可能促进射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）的发生发展。然而，HFpEF样特征是否可通过持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）治疗得以逆转，目前尚不明确。方法：该研究纳入RICCADSA队列中177例已行血运重建且合并非嗜睡型OSA（Epworth嗜睡量表评分<10；呼吸暂停低通气指数[apnea–hypopnea index, AHI]≥15次/小时）的CAD患者，随机分配至CPAP组（n=89）或无CPAP组（n=88）。HFpEF样状态采用包含五项超声心动图和生物标志物标准的复合定义（≥2项阳性）进行评估。研究构建多变量logistic回归模型以评估CPAP治疗与HFpEF改善之间的关联，并对年龄、性别、体重指数、AHI、高血压、糖尿病、经对数转换的N末端B型利钠肽原（N-terminal pro–brain natriuretic peptide, NT-proBNP）及E/e′比值进行调整。结果：126例患者（71.2%）存在HFpEF样特征，CPAP组与无CPAP组的发生率相似（69.7% vs 72.7%）。在基线存在HFpEF样状态的患者中，12个月随访时CPAP组62例中有24例（38.7%）出现改善，而无CPAP组64例中仅13例（20.3%）改善（p=0.023）。多变量分析显示，CPAP仍与HFpEF改善独立相关（比值比[odds ratio, OR] 2.85，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.13–7.22；p=0.027）。基线NT-proBNP较高与改善呈负相关（OR 0.37；p=0.002），而E/e′比值无独立预测价值。结论：在合并CAD和OSA的患者中，CPAP治疗与HFpEF样特征的改善独立相关，尤其在心肌应激水平较低的患者中。这些发现支持存在一种潜在可修饰的、对睡眠呼吸紊乱治疗有反应的HFpEF表型。临床试验注册：ClinicalTrials.gov（NCT00519597）
该研究发表于《Sleep Medicine》，旨在探讨持续气道正压通气（CPAP）治疗对合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的冠状动脉疾病（CAD）患者中心力衰竭样特征的影响及其临床意义。
研究背景方面，射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）约占全部心力衰竭病例的一半，因其复杂的病理生理机制和有限的治疗手段，已成为日益严峻的临床挑战。HFpEF以心室舒张功能受损、充盈压升高及心肌结构重塑为特征，尽管左心室射血分数（LVEF）保留正常。高血压、肥胖、糖尿病、CAD及OSA等因素均显著促进HFpEF的发生与发展。OSA作为重要的心血管危险因素，在心力衰竭患者中患病率颇高，尤其在HFpEF人群中可达20%至60%。夜间反复低氧、交感神经激活、胸腔内压剧烈波动、内皮功能障碍及全身炎症反应是OSA导致心肌重塑、舒张功能障碍和心血管不良事件的关键机制。尽管CPAP是中重度OSA的标准治疗，可改善睡眠质量、日间功能及呼吸参数，但其在心血管终点事件中的获益仍存在争议，多项大型随机对照试验显示中性结果。尤为重要的是，目前尚缺乏随机对照研究评估OSA治疗能否改善HFpEF相关的心肌及血流动力学异常。越来越多的证据表明，HFpEF可能是一种具有高度异质性的临床综合征，其中部分表型由心脏代谢应激、炎症反应及睡眠呼吸紊乱驱动，具有潜在可逆性。因此，识别并干预此类可调控因素，为HFpEF的精准治疗提供了新的可能。
该研究基于瑞典RICCADSA试验的二次分析，采用单中心、双临床点的随机对照设计。研究人员将已行血运重建、LVEF≥50%且无心房颤动病史的CAD患者纳入筛查，最终纳入177例中重度非嗜睡型OSA患者（AHI≥15次/小时，Epworth嗜睡量表评分<10），随机分配至CPAP治疗组或对照组。研究核心技术方法包括：(1) 便携式心肺监测设备（Embletta
?）进行家庭睡眠呼吸监测，依据芝加哥标准判读呼吸事件；(2) 标准化超声心动图评估，由同一研究者（HG）盲法判读，测量指标包括室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室内径、左心房直径、LVEF、E/e′比值、肺动脉收缩压（PASP）及左心室质量指数（LVMI）等；(3) 基于ESC心力衰竭指南及HFA-PEFF算法的复合标准定义HFpEF样状态，涵盖E/e′≥15、左心房结构性负荷、左心室肥厚、肺动脉高压及NT-proBNP升高五项标准；(4) 多变量logistic回归分析评估CPAP与HFpEF改善的独立关联，并构建机制模型纳入对数转换的NT-proBNP和E/e′比值。
研究结果部分，以下分述各主要发现。
基线特征与HFpEF样状态分布方面，CPAP组与无CPAP组的基线人口学、临床及超声心动图特征均衡可比。71.2%的患者存在HFpEF样特征，两组间无显著差异（69.7% vs 72.7%），表明该队列中HFpEF样表型高度普遍。
HFpEF样状态转归方面，12个月随访时，CPAP组的HFpEF样特征改善率高于无CPAP组（27.0% vs 14.8%），持续HFpEF样状态在无CPAP组更为常见（58.0% vs 42.7%），而新发病例两组相似。在基线已存在HFpEF样状态的126例患者中，CPAP组的改善率为38.7%（24/62），显著优于无CPAP组的20.3%（13/64）（p=0.023），提示CPAP治疗可促进现有HFpEF样特征的逆转。
多变量分析结果方面，调整年龄、性别、体重指数和AHI后，CPAP治疗与HFpEF改善独立相关（OR 2.38，95% CI 1.05–5.40，p=0.038）。在进一步纳入高血压、糖尿病、对数转换NT-proBNP及E/e′比值的扩展模型中，CPAP仍保持显著独立关联（OR 2.85，95% CI 1.13–7.22，p=0.027）。值得注意的是，基线NT-proBNP水平较高与改善可能性降低显著相关（OR 0.37，p=0.002），而E/e′比值无独立预测价值。这一发现提示心肌应激标志物可预测治疗反应，但反映充盈压力的指标对此无显著提示作用。
CPAP使用剂量探索性分析方面，CPAP治疗组内未显示平均使用时长与HFpEF改善之间存在显著剂量-反应关系。由于该分析为探索性，且可能存在患者脱落及依从性变异，此阴性结果需谨慎解读。
讨论部分，研究人员指出，该研究是首个在已行血运重建的CAD合并OSA患者中，采用随机对照设计评估CPAP治疗对HFpEF样表型影响的分析。研究结果支持一种治疗反应性的HFpEF表型存在，即通过干预睡眠呼吸紊乱可改善相关心肌结构与功能异常。OSA通过间歇性低氧、交感神经激活、胸腔内压波动及内皮功能障碍等途径促进舒张功能障碍和心脏结构重塑，而CPAP治疗可能通过血流动力学卸载和降低心肌应激发挥改善作用。NT-proBNP与改善呈负相关，进一步支持HFpEF可逆性可能取决于疾病阶段，早期或应激主导型表型对干预更为敏感。
研究人员同时强调了该研究的局限性：样本量有限且改善事件数较少，限制了统计效能和效应估计的精确性；HFpEF样分类采用基于指南领域的复合定义而非正式诊断评分，可能无法推广至所有HFpEF人群；CPAP依从性和治疗时长对结局的影响未作为主要分析内容。尽管如此，该研究的随机化设计减少了选择偏倚，且采用与当代诊断框架一致的超声心动图和生物标志物特征化方法，双时点评估实现了表型转归而非单一时点分类。
临床意义方面，该研究支持部分HFpEF可能代表一种与心肺交互作用及心肌应激相关的潜在可修饰表型。对于合并CAD和HFpEF样特征的特定患者，识别OSA并予以CPAP治疗可能是一种有益的辅助策略。
研究结论部分翻译如下：在合并CAD和OSA的患者中，CPAP治疗与超声心动图及生物标志物评估的HFpEF样特征改善相关，这一关联在随机化框架内独立于人口学因素、OSA严重程度和心肌应激标志物。这些发现支持部分HFpEF可能代表一种受心肺交互作用和心肌应激影响的潜在可逆表型。因此，识别并治疗睡眠呼吸紊乱可能是一种适用于特定合并CAD和HFpEF样特征患者的补充策略。
