综述：黄芪对皮肤与骨组织具有潜在抗衰老及抗癌作用

《Biomolecules》：Astragalus membranaceus Has Potential Anti-Aging and Anticancer Effects on Skin and Bone

　　

黄芪是一种在传统中医中应用数百年的药用植物，因其潜在的抗衰老与抗癌特性，尤其是在皮肤与骨健康方面的作用，而受到日益增长的科学关注。其关键活性成分，如黄芪皂苷、环黄芪醇以及其商业化衍生物 TA-65，与端粒酶激活及端粒维持相关，提示其在调控细胞衰老与组织修复过程中可能发挥作用。除被认为具有维持端粒的作用外，黄芪还表现出抗氧化、抗炎及 DNA 保护活性，这些特性共同促成其抗衰老效应。新近证据还提示，黄芪对端粒酶的调节可影响癌细胞动力学：一方面可通过免疫调节与诱导凋亡抑制肿瘤进展，另一方面在某些情境下也可能促进肿瘤生长。这种双重性凸显了剂量、制剂形式及靶向应用的重要性。临床上，已有报道指出 TA-65 可改善老龄个体的血管健康、骨矿物质密度及皮肤弹性。临床前研究亦进一步支持其对骨质疏松性骨丢失及光老化诱导的真皮退变具有保护作用。本文综述了黄芪的植物化学组成，并系统评估其在皮肤与骨组织中发挥抗衰老及抗癌作用的机制学与治疗学证据；同时讨论了黄芪的药代动力学特征，包括吸收、生物利用度及安全性概况。将黄芪纳入循证的老年治疗策略具有应用前景，但仍需进一步机制研究与临床研究以优化其安全性与疗效。

1. 引言

黄芪属豆科（Leguminosae，Fabaceae）植物，全球约有 2900 种，其中黄芪（Astragalus membranaceus）是研究最广泛的药用种之一。其干燥根即黄芪（Astragali Radix），在传统中医中已有 2000 余年应用历史，主要用于益气、增强免疫及延缓衰老。现代商品化制剂 TA-65 含有关键活性成分环黄芪醇（cycloastragenol，CAG），被作为膳食补充剂使用，并被报道具有端粒酶激活作用，可改善血压紊乱、骨密度及代谢指标。本文旨在系统综述黄芪的植物化学成分与药理活性，重点聚焦其在皮肤与骨组织中的抗衰老及抗癌效应，尤其关注黑色素瘤与骨肉瘤这两类既往关注相对有限的皮肤和骨肿瘤，并结合生物利用度与安全性资料，讨论其向营养保健、化妆品及临床应用转化的潜力。

2. 植物化学

植物化学分析表明，黄芪富含皂苷、黄酮、多糖、氨基酸、生物碱及其他次生代谢物，已鉴定化合物超过 200 种，其中黄酮衍生物超过 100 种。其代表性成分包括三萜类、甾醇类、黄酮类、异黄酮类及木脂素糖苷等。皂苷类中，黄芪皂苷 I–VIII、异黄芪皂苷及多种环阿屯烷型或齐墩果烷型皂苷是重要特征成分。黄芪多糖同样是核心活性物质，已分离出 30 余种，包括葡聚糖与杂多糖。另含多种微量元素及约 20 种氨基酸。值得注意的是，植物中也检测到若干潜在毒性植物成分。就生物活性而言，黄芪皂苷尤受关注，其中黄芪皂苷 IV 可经水解生成环黄芪醇。环黄芪醇天然含量不高，但作为端粒酶激活候选物，构成 TA-65 的物质基础。除端粒相关效应外，黄芪中的甲基染料木素（formononetin）、毛蕊异黄酮（calycosin）及多糖也参与免疫调节、抗炎、抗氧化和抗衰老作用，显示出多成分、多靶点的药理特征。

3. 端粒延长

端粒是位于染色体末端的重复 DNA-蛋白复合结构，在脊椎动物中主要由六核苷酸重复序列（TTAGGG）串联构成，用于防止染色体降解及末端融合。端粒酶是一种 RNA 依赖性 DNA 聚合酶，由端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）与端粒酶 RNA 组分（telomerase RNA component，TERC）构成，负责维持和延长端粒长度。文章指出，黄芪来源端粒酶激活剂，特别是 CAG/TA-65，被视为潜在的天然健康老龄化支持剂。

3.1. 细胞培养研究

体外研究显示，在 TERC^+/? 造血祖细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中，环黄芪醇可提高 TERT 表达并增强端粒酶活性。在大鼠 PC12、人 SH-SY5Y 神经元细胞及 HEK-NTERT 细胞中，CAG 亦可提高端粒酶活性、hTERT mRNA 及蛋白水平。在原代牛卵丘细胞中，不同浓度 CAG 同样显著增强端粒酶活性。机制上，现有研究认为 CAG 可能通过 Src/MEK/ERK、JAK2/STAT5、MAPK、Akt 及 cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）等信号通路促进 TERT 激活。黄芪皂苷也被认为可通过 MAPK/Akt 通路介导 TERT 磷酸化，从而提升端粒酶活性。总体而言，体外证据较一致地支持 CAG 作为端粒酶功能调节剂的潜力，但其体内有效性与安全性仍需进一步确认。

3.2. 动物研究

在小鼠体内研究中，TA-65 膳食补充 4 个月后，可使肝脏中小鼠 TERT（mTERT）mRNA 与蛋白水平显著升高，而肾、肺、脑等组织变化较小。该处理虽未显著延长总体寿命，但改善了葡萄糖耐量、骨质疏松表现及皮肤状态等健康寿命指标。另一项燕雏研究显示，口服 TA-65 可延长血细胞端粒并促进羽毛生长，但对脑与脾端粒长度无明显作用，且在肝脏和肾上腺中甚至出现端粒缩短，提示其体内效应具有明显组织特异性。文章据此强调，端粒调控在整体生物体中高度复杂，TA-65 的长期影响仍有待深入阐明。

3.3. 人体与临床研究

人体研究数量有限。黄芪根部氢醇提取物在不同年龄供体淋巴细胞中可增加部分供体端粒长度，并使两组供体的超短端粒细胞比例下降；虽然与达那唑相比作用较弱，但同样可提高 hTERT。随机双盲安慰剂对照研究显示，低剂量 TA-65 在 12 个月内可显著增加外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）端粒长度，而安慰剂组端粒缩短；高剂量组则仅呈非显著上升趋势。另有代谢综合征患者研究提示，TA-65 可改善动脉粥样硬化指数、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、体重指数及腰围。整体来看，尽管临床前及临床结果提示黄芪及其衍生物可能促进端粒维持，但当前人体证据仍有限且存在不一致性，尚不足以对其端粒动力学效应作出定论。

4. 抗衰老作用

衰老的核心特征包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、线粒体功能障碍、细胞衰老及干细胞耗竭等，这些变化与心血管疾病、糖尿病、癌症及神经退行性疾病密切相关。黄芪作为潜在天然衰老干预剂，其作用主要在骨衰老与皮肤衰老中得到讨论。

4.1. 骨衰老（骨量减少与骨质疏松）

骨丢失源于破骨细胞与成骨细胞功能失衡。细胞层面研究显示，CAG 或黄芪皂苷 IV（AG-IV）可在高糖诱导应激的髓核细胞中降低 cleaved caspase-3 与 BAX、提高 Bcl-2，从而减轻凋亡。黄芪多糖（APS）在人体骨髓干细胞中可下调 miR-760、上调 ANKFY1，并提高 RUNX2、ALP 与 OCN 表达，促进细胞增殖与成骨分化。APS 还可抑制核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）诱导的破骨分化，下调 TARP、RANK 与 TRAF6，提示其可抑制 RANKL/NF-κB 相关破骨生成通路。CAG 在 RAW264.7 细胞和骨髓单核细胞中抑制 IκBα 降解、阻断 NF-κB 入核、抑制 Ca²⁺/NFATc1 信号，并激活 Nrf2/Keap1/ARE 抗氧化通路，从而抑制破骨细胞分化。与此同时，CAG 在 MC3T3-E1 成骨细胞中可剂量依赖性提高活力、促进分化与矿化。

动物研究进一步证明了这些作用。CAG 在 D-半乳糖诱导衰老及自然老龄大鼠中可降低血清 TRACP 和丙二醛（malondialdehyde，MDA），改善骨力学性质、维持骨小梁微结构并增加骨矿物质密度，同时上调 osteoactivin，促进骨形成。TA-65 在老年雌鼠中提高骨矿物质密度且未见异常骨增生。APS 在牙周炎大鼠中通过抑制 RANKL 并部分恢复白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）而减轻牙槽骨吸收。黄芪根提取物在 SAMP6 加速衰老小鼠中可改善骨小梁结构、增加股骨钙磷含量，并调节成纤维细胞生长因子 23（FGF23）、CYP24A1、Klotho、维生素 D 受体及 CYP27B1 等与骨代谢相关分子。卵巢切除模型中，黄芪提取物及 CAG 亦能减轻骨密度下降和骨微结构恶化。

临床上，黄芪提取物在围绝经期女性中被报道可刺激雌激素分泌、促进成骨细胞增殖并预防骨质疏松。毛蕊异黄酮作为植物雌激素，可通过调节糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和 MAPK 通路，促进成骨分化并抑制 RANKL 诱导的破骨生成。TA-65 补充 1 年后在腰椎 L1–L4 部位显示骨矿物质密度显著升高。整体而言，黄芪可通过促进成骨、抑制破骨、减轻氧化应激与炎症及调控 Klotho 等衰老相关分子，对绝经后及老龄相关骨衰老发挥保护作用。

4.2. 皮肤衰老

皮肤衰老受紫外线、污染、吸烟与营养失衡等内外因素共同驱动，表现为胶原、神经酰胺和透明质酸减少，皮肤松弛、皱纹增加及弹性下降。文章指出，在 IMR-90 衰老成纤维细胞及人胚肺成纤维细胞中，100 μM CAG 可选择性降低衰老细胞活力，而对非衰老细胞无明显毒性。其作用包括下调衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）因子 IL-6、CXCL-10、MMP9 与 SDF1，抑制 NF-κB 与 STAT3，并通过抑制 Bcl-2 家族及 PI3K/AKT/mTOR 通路诱导衰老细胞凋亡。针对光老化，黄芪提取物可抑制 NF-κB P65 及 MAPK 信号级联中的 ERK、JNK、p38，减少基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）活化，从而降低胶原降解并增加前胶原合成。黄芪皂苷 IV 还能促进老化皮肤成纤维细胞胶原合成、减少凋亡，并在 UVA 暴露条件下通过维持 TGF-β/Smad 通路完整性、下调 Smad7 及 MMP-1 保护 I 型胶原。

人体研究方面，含黄芪皂苷 IV 与交联透明质酸的乳膏在数周内改善皮肤含水量、亮度及皱纹可见度；含 CAG 的再生促进霜在 12 周内改善皮肤纹理和细纹，且未见刺激性。TA-65 口服可改善早衰相关皮肤表现，并在组织学上增加弹性蛋白。另有复方黄芪提取物口服与外用联合干预研究显示，对皮肤水合、光泽、紧致度、色素平衡及胶原含量具有更全面改善。总体而言，黄芪相关成分在抗光老化、促进胶原稳态、抑制 SASP 及改善皮肤外观方面具有较大潜力，但部分临床研究存在复方成分干扰，证据强度仍需加强。

5. 抗癌作用

癌症与端粒长度的关系复杂：端粒酶激活可能与肿瘤永生化相关，而极短端粒又可引发基因组不稳定并推动癌变。文章据此讨论黄芪在骨癌与皮肤癌中的双向调控价值及潜在风险。

5.1. 骨癌（肉瘤）

在骨肉瘤异种移植模型中，黄芪皂苷 IV 通过激活死亡受体 Fas/FasL、caspase-8 和 caspase-3 通路以及线粒体凋亡途径抑制肿瘤生长。含 CAG 的黄芪注射液则可通过提高 CD8⁺ T 细胞数量增强细胞免疫，并可能通过抑制 cathepsin L 发挥抗骨肉瘤效应。APS 在 S180 肉瘤荷瘤小鼠中可调节 CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺ T 细胞及 CD19⁺ B 细胞比例，并促进肿瘤细胞凋亡。体外研究表明，黄芪皂苷 IV 在 143B、MG-63 等骨肉瘤细胞中可抑制增殖、促进凋亡，并增强化疗敏感性。APS 还可通过下调 Bcl-2、上调 Bax、cleaved caspase-3 及 miR-133a，抑制 JNK/MAPK 信号，同时诱导 S 期阻滞并降低 MMP-2 和 MMP-9，从而抑制迁移与侵袭。综上，黄芪来源化合物在骨肉瘤中的作用机制集中于促凋亡、抑增殖、抗迁移及免疫调节。

5.2. 皮肤癌

皮肤癌包括黑色素瘤与非黑色素瘤，黑色素瘤具有高转移性。A375 黑色素瘤细胞经 TA-65 处理后，增殖与活力下降，HDAC8 与 HDAC10 表达上调而 hTERT 下调，提示其可能具有表观遗传调控作用。黄芪与天花粉（Radix trichosanthis）联用煎剂可剂量依赖性抑制 A375 细胞增殖，降低 Bcl-2、升高 Bax，并通过上调 E-cadherin、下调 N-cadherin、snail 级联与乳酸脱氢酶（LDH）活性、抑制 Akt 磷酸化来阻断迁移。于 SW962 外阴鳞癌细胞中，黄芪皂苷可下调 TLR4、TGF-β 与 MMP-9，上调 P53、P21、cyclin D1、Bax 及 cleaved-caspase-3，并促进自噬与抑制迁移。B16-F10 黑色素瘤小鼠实验中，黄芪联合天花粉可显著降低肿瘤重量，并伴随 E-cadherin 升高、N-cadherin 与 Akt 表达下降。另一方面，也有研究显示，TA-65 在 UV 诱导皮肤癌模型中并未显著改变肿瘤发生、数量或总体负荷，提示其未必促进皮肤癌形成。值得注意的是，黄芪注射液与抗 PD-1 联用时虽降低肿瘤生长，但伴随树突状细胞、CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞浸润减少，并下调主要组织相容性复合体 II（MHC-II）、II 类转录激活因子（CIITA）及 STAT1 磷酸化，提示其可能干扰免疫治疗反应。

6. 黄芪的药代动力学

黄芪皂苷 IV 约有 50% 可发生代谢，在实验动物中表现为吸收较快、组织分布广及消除中等至较快，主要分布于肝、肾，其次为肺、心和脾。其口服生物利用度较低，在大鼠中约为 2.2%–3%，在犬中约为 7.4%，低吸收与首过代谢是重要限制因素。其吸收受胆汁影响明显，但与 P-糖蛋白（P-glycoprotein）抑制剂关系不大。此外，黄芪皂苷 IV 与血浆蛋白结合较强，提示临床合并用药时需关注蛋白结合竞争。

6.2. 毒代动力学

动物实验表明，标准剂量下黄芪及其主要成分总体安全，但妊娠期给予黄芪皂苷 IV 可见母体毒性与胎仔毒性，并可能延迟仔鼠皮毛形成、睁眼及悬崖回避反射发育。急性毒性评价中，高剂量水溶性衍生物未见明显毒性或死亡；长期给药研究亦未发现显著毒性。人体方面，黄芪已被正式视为可食用中药材，总体安全性较好，但仍可出现皮疹、瘙痒、鼻部症状、胃部不适及腹泻等轻度不良反应；极高剂量可能抑制免疫功能，因此妊娠期、哺乳期、自身免疫性疾病患者及接受免疫抑制治疗者应谨慎使用。

7. 结论

综上，黄芪富含环黄芪醇、黄芪皂苷 IV 与多糖等活性成分，具有多层面的抗衰老、再生促进与抗癌潜力。在抗衰老方面，其作用主要体现为端粒酶激活、抗氧化、抗炎、抑制 SASP、促进成骨与胶原稳态维持；在抗癌方面，则涉及 caspase 依赖性凋亡、miRNA 调控、Akt 信号抑制及细胞免疫激活等机制。现有研究支持其在骨质疏松、皮肤老化、骨肉瘤与黑色素瘤中的潜在应用，但人体证据仍不足，且在肿瘤免疫治疗背景下可能存在相互作用。未来仍需更大样本、长期随访及机制导向的独立研究，以明确剂量范围、长期安全性及其与标准治疗联合应用的最佳策略。