综述：热量限制可恢复老年成体干细胞功能：从机制到干预措施

《Ageing Research Reviews》：Caloric restriction rejuvenates aged adult stem cells: From mechanisms to interventions

　　

严柴|刘晓浩|毕建明|曾嘉伟|姚明燕|史凤祥|徐淑梅

中国广东省广州市510515，南方医科大学口腔医院牙体牙髓科

摘要

成体干细胞对于维持组织稳态和促进组织修复至关重要。随着年龄增长，干细胞产生功能性子代细胞的能力会下降，这一现象与多种老年相关疾病的发病及进展密切相关。不同组织中成体干细胞的衰老过程受到局部微环境（干细胞龛）和系统性因素的共同调控。热量限制作为一种被广泛研究的抗衰老策略，已被证明可通过直接作用于多个组织中的干细胞或其微环境来使衰老的干细胞恢复活力，这些组织包括血液、肠道、大脑和肌肉。本文介绍了不同基于热量限制的饮食策略的抗衰老效果并进行比较，同时探讨了热量限制使衰老干细胞恢复活力的分子机制，重点关注以雷帕霉素靶点蛋白为核心的高度保守的养分感应/生长促进网络，还阐述了干细胞微环境在这一过程中的关键作用。最后，比较了热量限制模拟物相对于热量限制本身的优缺点，讨论了热量限制介导的抗衰老效果的前景与局限性，并指出了未来研究的方向。

引言

成体干细胞的衰老会影响各种组织和器官的再生与修复能力。如果衰老的成体干细胞无法分化并补充丢失或受损的体细胞，那么阿尔茨海默病、帕金森病、克隆性造血、骨质疏松症和肌少症等老年相关疾病就会随之加重（Fujino等人，2021；Yu等人，2025；Zhao等人，2022；Culig等人，2022；Wang等人，2025）。因此，揭示干细胞衰老的机制并使其在不同组织和器官中恢复活力至关重要。衰老的干细胞对组织损伤的反应迟缓，增殖活性紊乱，功能也会下降（Oh等人，2014）。与其他身体细胞的衰老相比，干细胞的衰老特征更为复杂，包括静息状态深度的变化、自我更新能力、分化能力、抗逆性以及群体异质性的改变（Dai等人，2019；Rando等人，2025）。这些与年龄相关的变化主要受干细胞微环境以及其中细胞间的相互作用影响，同时也与神经系统、循环系统等远程因素有关，而这些因素又与饮食、昼夜节律和炎症等相关（Brunet等人，2022）。其中，能量代谢在衰老过程中的关键作用不容忽视，因为它可以直接改变干细胞的表观基因组，还能通过养分感应途径间接影响干细胞功能（Brunet和Rando，2017）。因此，作为重要的抗衰老干预措施，热量限制可通过调节热量摄入来使衰老的成体干细胞恢复活力。

热量限制指的是在不导致营养不良的情况下减少热量摄入，通常是通过将每日总能量摄入量减少20–50%，同时保持各种营养素的相对比例不变。此外，改变进餐频率和时间，或调整某些特定营养素也能达到类似的效果。这类饮食策略包括间歇性禁食、模拟禁食饮食、时间限制性进食、蛋白质和必需氨基酸限制以及生酮饮食等（Lee等人，2021）。自1935年McCay等人首次证明热量限制能够延长大鼠的最大寿命以来，大量研究都证实，热量限制不仅能延长寿命，还能延长健康寿命（即没有严重老年相关疾病的生命期），并能减缓肥胖、神经退行性疾病、心血管疾病、2型糖尿病和癌症等老年相关疾病的进展（Arciero等人，2023；Babygirija等人，2025；Most等人，2017）。热量限制的抗衰老效果依赖于一个高度保守的养分感应/生长促进网络，其中雷帕霉素靶点蛋白、AMP激活的蛋白激酶、胰岛素/胰岛素样生长因子-1受体、叉头框O家族转录因子以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶sirtuin等在其中发挥着关键作用（Lee等人，2021）。然而，人类很难长期严格实行热量限制，这就催生了被称为热量限制模拟物的小分子药物，它们具有类似的抗衰老效果。热量限制模拟物是一种能够模仿热量限制的生化及功能作用的化合物，可定义为通过降低蛋白质乙酰化来促进自噬，从而激活热量限制相关的保护性通路的化合物（Madeo等人，2019；Madeo等人，2014），其中包括雷帕霉素这类mTOR抑制剂和二甲双胍这类AMPK激活剂。

大量研究表明，热量限制和热量限制模拟物都能显著延长生物体的健康寿命，但它们在细胞层面发挥抗衰老作用的具体机制仍需进一步研究。一些研究已经表明，热量限制能够减少小鼠和人类体内衰老细胞的积累，并使衰老的成体干细胞恢复活力（Brunet等人，2022；Maharajan等人，2019；Fontana等人，2018；Erbaba等人，2023；Chinnapaka等人，2024）。确定哪些抗衰老饮食策略或特定成分能够影响衰老干细胞的功能，以及明确其背后的调控机制，都需要更深入的研究。因此，本综述强调了在细胞内和细胞外环境共同促进干细胞衰老的背景下，热量限制在使衰老的体细胞干细胞恢复活力方面的潜力，同时详细介绍了热量限制在多种组织和器官中使衰老干细胞恢复活力的机制。

章节摘录

干细胞的衰老

与其他细胞的衰老不同，成体干细胞的衰老更为复杂，表现为与组织稳态和修复密切相关的再生功能缺陷。与此同时，成体干细胞会与其微环境（即干细胞龛）发生相互作用，通过细胞自主机制和非细胞自主机制共同推动干细胞的衰老。

热量限制可使衰老的成体干细胞恢复活力

那些能够延缓甚至逆转衰老对干细胞影响的抗衰老策略受到了广泛关注和研究。鉴于干细胞衰老的机制，研究这些策略是如何具体作用于干细胞的具有重要意义。我们将这些干预措施分为两类抗衰老策略：一类是针对衰老干细胞的，另一类是针对细胞外信号的（图1）。前者包括针对有毒代谢产物的干预。

结论

通过干细胞再生策略来逆转组织衰老并延长健康寿命是一个极具前景的研究领域。饮食干预是调节干细胞功能的关键策略，而热量限制和热量限制模拟物已被大量研究证明能够在多种组织中使衰老的成体干细胞恢复活力。随着单细胞转录组学的发展，越来越多的研究开始重视干细胞微环境及微环境细胞的关键作用。除了针对衰老的干细胞之外，

伦理审批与参与同意

本文未涉及动物实验或人类受试者。

资金支持信息

本研究得到了广州市基础与应用基础研究青年博士“扬帆”计划的支持（2025A04J3462）。

作者贡献

严柴和刘晓浩负责撰写了本文的手稿；毕建明和严柴绘制了本文中涉及的图表；曾嘉伟和刘晓浩协助进行了文献检索；徐淑梅、姚明燕和史凤祥负责对手稿进行了修改。

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

致谢

我们感谢南方医科大学口腔医院科学研究培养计划提供的资金支持。作者声明在本文中未使用任何人工智能生成的内容。

出版同意

所有作者均批准了最终手稿以及将其投稿至本期刊。

利益冲突

作者声明不存在任何利益冲突。