《Children》：Clinical and Echocardiographic Determinants of Moderate Heart Failure in Children with Acyanotic Congenital Heart Disease: A Retrospective Single-Center Exploratory Prediction Modelling Study
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背景(Background)：心力衰竭(Heart Failure, HF)仍是非紫绀型先天性心脏疾病(Congenital Heart Disease, CHD)患儿的主要并发症。目前整合临床与超声心动图变量用于儿科非紫绀型CHD患儿HF严重程度分层证据有限
背景(Background)：心力衰竭(Heart Failure, HF)仍是非紫绀型先天性心脏疾病(Congenital Heart Disease, CHD)患儿的主要并发症。目前整合临床与超声心动图变量用于儿科非紫绀型CHD患儿HF严重程度分层证据有限。本研究旨在识别与中度HF相关的因素并建立探索性内部验证预测模型。方法(Methods)：本回顾性单中心门诊研究纳入2023年1月至2025年12月病历中0–16岁非紫绀型CHD患儿219例。中度HF定义为Ross评分7–9分(≤5岁)或纽约心脏病协会(New York Heart Association, NYHA)心功能Ⅲ级(>5岁)。采用Firth罚对数回归进行多变量分析。内部验证采用自助法乐观校正及留一法交叉验证(Leave-One-Out Cross-Validation, LOOCV)。模型区分度采用受试者工作特征曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)评估。结果(Results)：131例(59.8%)患者存在中度HF。左室舒张末期内径(Left Ventricular Internal Dimension in Diastole, LVIDD) z值>+2定义的左室(Left Ventricle, LV)重构(校正比值比Odds Ratio [OR]adj3.70, 95% CI 1.22–11.24; p=0.021)及较高平均肺动脉压(Mean Pulmonary Arterial Pressure, MPAP)(校正OR 1.03/mmHg, 95% CI 1.00–1.06; p=0.049)与中度HF独立相关。早产显示与中度HF呈反向关联(校正OR 0.25, 95% CI 0.13–0.48; p<0.001)。探索性五变量模型具可接受区分度(表观AUC 0.780；自助校正AUC 0.760；LOOCV AUC 0.749)，MPAP最佳截断值≥26.4 mmHg时灵敏度78.6%。结论(Conclusions)：LV重构和MPAP升高与非紫绀型CHD患儿中度HF独立相关。该探索性内部验证模型使用常规可获得变量显示可接受区分度，属探索性质尚不能用于临床，需前瞻性多中心外部验证后方可临床应用。
论文解读：《Clinical and Echocardiographic Determinants of Moderate Heart Failure in Children with Acyanotic Congenital Heart Disease: A Retrospective Single-Center Exploratory Prediction Modelling Study》
一、研究背景与立题依据
先天性心脏疾病(Congenital Heart Disease, CHD)是全球最常见的儿童先天性异常，发病率约8–10‰活产儿。尽管内科、外科及导管介入进步改善了生存率，但心力衰竭(Heart Failure, HF)仍是常见且重要的并发症，尤其在生命早期。非紫绀型CHD（如房间隔缺损Atrial Septal Defect [ASD]、室间隔缺损Ventricular Septal Defect [VSD]、动脉导管未闭Patent Ductus Arteriosus [PDA]）常因慢性左向右分流致肺血过多及进行性心脏容量负荷过重，引发心室重构(Ventricular Remodelling)与肺血管改变。与成人HF不同，儿科HF常表现为射血分数保留，症状主要由负荷条件改变及心血管储备受限驱动。≤5岁患儿常用Ross HF分类评分(Ross Heart Failure Classification Score)，>5岁则适用纽约心脏病协会(New York Heart Association, NYHA)分级。目前HF严重程度受肺血流动力学、心室重构、营养状况及血流动力学负荷持续时间影响，但整合临床与超声心动图变量用于非紫绀型CHD患儿HF分层的研究较少，且营养状况常被忽视。既往预测模型多见于成人HF人群，儿科HF预测模型匮乏，超声参数（尤按Ross评分分层）对HF严重度的独立预测价值尚未经多变量回归系统评估。因此，研究人员拟识别非紫绀型CHD患儿中度HF的相关临床及超声心动图因素，并建立基于常规门诊变量的探索性多变量风险分层模型，为早期识别高危患儿提供依据。本文发表于期刊《Children》。
二、主要技术方法概述
研究人员开展回顾性单中心队列研究，纳入印度尼西亚Surabaya市Dr. Soetomo General Hospital 2023年1月至2025年12月门诊0–16岁确诊非紫绀型CHD且行经胸超声心动图(Transthoracic Echocardiography, TTE)患儿，排除资料不全、紫绀型CHD、获得性心脏病、术后30天内及伴影响血流动力学全身疾病者，最终219例纳入分析。主要结局为年龄分层定义的中度HF（≤5岁Ross评分7–9分，>5岁NYHA Ⅲ级）。超声评估含MPAP（MPAP = 0.61 × 肺动脉收缩压Pulmonary Systolic Arterial Pressure [PSAP] + 2 mmHg，PSAP由连续波多普勒测三尖瓣反流Tricuspid Regurgitation [TR]峰速度经简化Bernoulli方程算出，右房压假定5 mmHg）、左室舒张末期内径(Left Ventricular Internal Dimension in Diastole, LVIDD) z值（Pettersen公式，LV重构定义为LVIDD z值 > +2）、左室射血分数(Ejection Fraction, EF)（双平面改良Simpson法）及心腔扩大（任一心腔维度z值 > +2）。临床变量含年龄、性别、早产（孕<37周）、营养状况（WHO身高别体重z值分为正常/轻度消瘦/中度消瘦/重度消瘦）、CHD确诊年龄(≤1岁或>1岁)、西地那非使用(≥3个月磷酸二酯酶-5抑制剂)。统计分析按TRIPOD+AI声明报告，无缺失值不需插补；单变量筛选p<0.20入多变量候选；因近完全分离用小样本事件采用Firth罚对数回归(Firth's Penalized Logistic Regression, Jeffreys不变先验惩罚)；共线性用方差膨胀因子Variance Inflation Factor [VIF]（阈值<5）及Pearson相关评估（MPAP/PSAP/TR梯度r>0.99仅留MPAP）；建立探索性五变量模型（早产+营养状况+MPAP+心腔扩大+LV重构）与扩展八变量模型；内部验证用Harrell自助法乐观校正(B=1000)及留一法交叉验证(Leave-One-Out Cross-Validation, LOOCV)；区分度用受试者工作特征曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)，校准用校准斜率/截距及Brier评分；MPAP最佳截断取Youden指数最大处；敏感性分析限定≤5岁亚组重拟合模型。
三、研究结果
3.1. Study Population and Baseline Characteristics（研究人群与基线特征）
从8047份病历筛选后219例纳入，无/轻度HF 88例(40.2%)，中度HF 131例(59.8%)。中位年龄2.0岁(IQR 1.5–3.8)，女123例(56.2%)，早产81例(37.0%)。中度HF组MPAP中位数更高(31.3 vs. 26.9 mmHg, p=0.0006)，早产比例更低(23.7% vs. 56.8%, p<0.001)，心腔扩大(83.2% vs. 56.8%)及LV重构(93.9% vs. 75.0%)比例更高(p均<0.001)，营养状况组间差异显著(p<0.001)且中度HF组正常营养几乎缺如(0.8% vs. 26.1%)。CHD类型分布无差异(p=0.391)，但ASD及VSD大缺损在中度HF组更多见。EF、性别、PDA大小组间无差异。
3.2. Univariate Logistic Regression（单变量Firth对数回归）
单变量分析显示年龄、TR梯度、PSAP、MPAP、心腔扩大、营养状况、早产（OR<1示反向关联）、西地那非≥3月、LV重构与中度HF显著相关(p<0.05)。EF、性别、ASD/VSD/PDA缺损大小无显著关联。CHD确诊年龄(p=0.119)及混合病变(p=0.116)满足p<0.20筛选阈值但后者未进多变量（例数少难解释）。PSAP与TR梯度因与MPAP近完全共线(r>0.99)未进多变量模型。
3.3. Multivariable Logistic Regression（多变量Firth对数回归）
探索性五变量模型中，早产(校正OR 0.245, 95% CI 0.125–0.479; p<0.001)、MPAP(校正OR 1.030, 95% CI 1.000–1.061; p=0.049)、LV重构(校正OR 3.703, 95% CI 1.220–11.237; p=0.021)为中度HF独立预测因子；营养状况(p=0.126)与心腔扩大(p=0.107)呈同向趋势但未达显著性。VIF 1.149–1.512无共线。五变量模型表观AUC 0.780，自助校正AUC 0.760(乐观度0.021)，LOOCV AUC 0.749。扩展八变量模型表观AUC略增至0.797但LOOCV AUC相同(0.749)，提示三额外变量(年龄、CHD确诊年龄、西地那非)无增量价值且过拟合更大，故优选五变量模型。给出五变量模型回归方程：logit(P)=?0.912?1.404×早产(是=1)+0.320×营养状况(序数0–3)+0.029×MPAP(mmHg)+0.629×心腔扩大(是=1)+1.309×LV重构(是=1)；预测概率P=1/(1+e?logit(P))。
3.4. Model Discrimination and Optimal MPAP Cutpoint（模型区分度与MPAP最佳截断）
五变量模型区分度明显优于单独MPAP（表观AUC 0.780 vs. 0.636；校正AUC 0.760 vs. 0.639；LOOCV AUC 0.749 vs. 0.615）。Youden指数确定MPAP最佳截断≥26.4 mmHg识别中度HF，灵敏度78.6%，特异度47.7%(J=0.264)。≤5岁敏感性分析(n=204)模型保留可接受区分度(表观AUC 0.762，校正AUC 0.741，LOOCV AUC 0.727)。
3.5. Model Calibration（模型校准）
表观校准斜率1.005、截距?0.001示优秀校准；自助校正斜率0.896、截距0.030，LOOCV斜率0.846、截距0.061，示轻微乐观但仍可接受。表观Brier评分0.188(Brier Skill Score=0.219)，LOOCV校正0.201(BSS=0.165)。Hosmer-Lemeshow检验示无显著拟合不足(p=0.229表观，p=0.102 LOOCV)，仅作补充。
四、讨论与结论总结
讨论指出LV重构反映慢性左向右分流容量超负荷累积血流动力学负担，即使EF保留亦可与HF严重度相关，这与儿科容量超负荷CHD中LV扩张可伴收缩功能正常相符。MPAP每升1 mmHg中度HF odds增约3%，最佳截断≥26.4 mmHg接近儿童肺动脉高压血流动力学定义(MPAP > 25 mmHg)，但单独MPAP特异度有限，强调综合模型价值。缺损大小本身无独立关联，提示下游血流动力学及重构后果比解剖尺寸更具临床意义。高比例中度HF(59.8%)可能反映三级门诊选择性就诊偏倚（无/轻症不转诊、重度失代偿住院）。早产反向关联非生物学保护，可能为转诊偏倚（早产婴在新生儿三级监护更早发现CHD并干预防进展）及生存偏倚（极早产伴严重血流动力学障碍者未存活至门诊评估），需前瞻验证。五变量模型内部验证区分度与已发表儿科心脏回归预测模型相当，较八变量模型更简约、过拟合小、易解释，适合假设生成。局限性含Ross与NYHA合并假定功能等价（>5岁全为中度HF致近完全分离，用Firth回归缓解，≤5岁敏感性分析证一致性）、回顾性设计无法因果推断及存在未测混杂（如BNP/NT-proBNP、氧饱和度、右室功能指标TAPSE）、大量排除记录不完整致选择偏倚可能、同期测评属严重程度分型工具非预后模型，均需前瞻性多中心外部验证。
结论翻译：左室(Left Ventricle, LV)重构及平均肺动脉压(Mean Pulmonary Arterial Pressure, MPAP)升高与非紫绀型先天性心脏疾病(Congenital Heart Disease, CHD)患儿中度心力衰竭(Heart Failure, HF)严重程度独立相关，而早产显示反向关联可能反映更早监测或转诊模式。一探索性多变量模型使用常规可获得门诊变量显示出可接受的内部验证区分度(自助校正AUC 0.760；留一法交叉验证Leave-One-Out Cross-Validation, LOOCV AUC 0.749)；然而该假设生成性发现应谨慎解读——本研究为回顾性单中心设计且缺乏外部验证，需前瞻性多中心研究评估此预测模型的普适性与临床实用性。
