综述：口服尼古丁产品的安全风险研究及其展望

《Current Research in Toxicology》：Research on the safety risk of oral nicotine products and its prospects

　　

口服尼古丁产品是一类通过口服摄入尼古丁的新型烟草产品。随着全球烟草控制措施的加强和公众健康意识的提高，其安全风险已引起关注。然而，监管机构仍缺乏口服尼古丁产品的长期数据及添加剂的有限数据，因此未来需要持续深入研究。通过整合化学分析、动物/细胞研究和人类队列研究的数据，本综述首先介绍了市售的主要口服尼古丁产品及其分类，分析了潜在有害物质及其浓度，然后系统阐述了口服尼古丁产品（包括对口腔和心血管系统）的健康效应及其潜在机制。最后，基于相关研究，提出了口服尼古丁产品安全风险研究的未来方向。总之，本综述使消费者更清楚地了解口服尼古丁产品的安全风险，为其合理使用提供证据支持，并为企业和监管机构制定有效政策、降低健康风险提供见解。

本文以口服尼古丁产品（Oral Nicotine Products, ONPs）为核心，系统梳理了其分类与特性。根据使用方式与成分，ONPs可大致分为袋装型（如尼古丁袋（Nicotine Pouches）和传统口服烟草（Moist Snuff））、溶解型（如尼古丁含片（Nicotine Lozenges）和口腔速溶膜（Nicotine Oral Dissolving Films, NODF））、胶基型（如尼古丁口香糖（Nicotine Gum））及其他类型（如口腔喷雾剂）。袋装型产品尼古丁含量较高（3–25 mg/袋），通过口腔黏膜缓慢吸收；溶解型和胶基型含量较低（2–4 mg/单位），作为尼古丁替代疗法（Nicotine Replacement Therapy, NRT）主要用于戒烟。传统口服烟草含烟草成分，可能产生烟草特异性亚硝胺（Tobacco-Specific Nitrosamines, TSNAs，如NNN、NNK）、挥发性羰基化合物、重金属及霉菌毒素，而现代尼古丁袋因不含烟草，有害物质显著降低，但添加剂（如pH调节剂、香精）的安全数据仍不充分。

在药代动力学方面，ONPs使用后血尼古丁浓度曲线显示：尼古丁袋达到最大浓度时间（T_max）约25分钟，显著慢于传统卷烟的8分钟，且峰值浓度（C_max）较低。这一特性降低了滥用风险，但口腔黏膜吸收的缓释特性仍可能对心血管系统产生刺激。

关于安全风险研究现状，传统口服烟草的动物/细胞实验表明，其提取物可激活血管平滑肌的G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors, GPCRs）/丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）通路，导致血管收缩与增殖失衡；在口腔黏膜细胞中，尼古丁上调烟碱型乙酰胆碱受体（Nicotinic Acetylcholine Receptors, nAChRs）表达，促进异常增殖；同时通过氧化应激（升高丙二醛（Malondialdehyde, MDA），降低谷胱甘肽（Glutathione, GSH）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD））损伤肝脏、睾丸等器官功能。人群队列研究（主要集中于北欧）显示：使用湿鼻烟与2型糖尿病风险增加（不显著）、帕金森病风险降低（约60%）、卒中无显著关联、口腔癌无显著关联但胰腺癌风险增加、牙周病风险增加、妊娠不良结局（早产、死产）增加以及胃食管反流风险增加相关，结论存在地域差异。

对于尼古丁袋，其有害成分以尼古丁盐和添加剂为主，亚硝胺含量极低（<10 ng/g）。动物实验显示，尼古丁与NNN联合暴露可诱发放鼠口腔颊囊鳞状细胞乳头状瘤，表明与其他烟草制品共用的协同致癌风险。队列研究证实：尼古丁袋可导致心率剂量依赖性升高（15–30次/分钟），口腔黏膜出现白色颗粒样病变，且唾液白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）水平与病变显著相关；此外，使用者的总胆固醇、甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低，提示心血管风险增加。

其他ONPs（如尼古丁口香糖、含片）的药代动力学显示，其血尼古丁峰值浓度约4.4–8.5 ng/mL，半衰期2.7–3小时，但使用者出现恶心、头晕等不良反应，并可能增加血压、心率及肌肉交感神经活动，从而提升心血管风险。

最后，结论与展望指出，当前安全风险评价存在以下不足：多器官多系统风险评估不足（应利用类器官、多组学技术评估糖脂代谢、生殖内分泌等影响）；添加剂（香精、保湿剂等）的浓度与健康效应缺乏系统数据；与其他烟草制品（如传统卷烟）联合使用的双重暴露效应仍未阐明。未来需针对这些方向开展深入研究，以引导消费者理性使用并为监管政策提供科学依据。