综述：用于抑制帕金森病中α-突触核蛋白聚集的食物源性生物活性肽

《Food Bioscience》：Food-derived bioactive peptides against α-synuclein aggregation in Parkinson’s disease

　　普拉宾·K·帕迪 | 奇布伊克·C·乌德尼格韦
印度科学研究院-印度毒理学研究所，印度北方邦勒克瑙，226001

摘要：神经退行性疾病，如α-突触核蛋白病和帕金森病，其特征是α-突触核蛋白的病理性聚集。目前的药物治疗主要只能缓解症状，无法解决α-突触核蛋白的错误折叠、聚集以及多巴胺能神经元的进行性退化问题。因此，迫切需要开发安全、有效且能同时针对病理、细胞和分子层面问题的多靶点疗法。食物来源的生物活性肽作为一种多功能分子，能够抑制蛋白质聚集、减少神经炎症和氧化应激，并调节细胞存活途径。由于源自食物、结构多样且具有抗纤维化潜力，生物活性肽有望成为一类天然的抗淀粉样蛋白物质。本综述总结了目前关于生物活性肽调控α-突触核蛋白聚集的研究进展，阐述了其结构与活性的关系、作用机制以及尚未充分研究的实验模型和验证方法。特别强调了消化稳定性、生物利用度、可及性以及血脑屏障传输等关键转化障碍。文中还介绍了提高中枢神经系统递送效率的新兴策略，包括纳米包封、载体介导系统及偶联方法，并探讨了利用计算机模拟工具进行高通量筛选以加速候选物识别的方法。同时指出了在机制阐明和生物物理验证方面的知识缺口，为未来研究提供指导。总体而言，本综述为开发基于生物活性肽的可持续抗淀粉样蛋白、神经保护型营养品及功能性食品以应对α-突触核蛋白病提供了战略框架。

引言
全球范围内，神经退行性疾病的发病率正在迅速上升（GBD 2021神经系统疾病协作组，2024；王S等人，2024）。此前认为这类疾病主要影响老年人，但如今发现年轻人群也易患病（Hendriks等人，2021；Post等人，2020）。其中，突触核蛋白病尤为值得关注，因为它涵盖了多种类型的神经退行性疾病（Coon & Singer，2020；Kuo等人，2025）。帕金森病作为一种突触核蛋白病，是全球范围内第二常见、发展最快的进行性神经退行性疾病（Dorsey等人，2018；Ou等人，2021；Poewe等人，2017；Su等人，2025）。预计到2050年，全球老年人群中的帕金森病患者数量将比现在增加约50%（Su等人，2025）。帕金森病的发生与α-突触核蛋白的错误折叠和聚集密切相关，这是一种由140个氨基酸组成的小分子蛋白，主要存在于突触前神经末梢（Breydo等人，2012；Stefanis，2012）。在天然状态下，α-突触核蛋白主要以无序单体与富含α-螺旋的四聚体之间的动态平衡存在（Vidovi? & Rikalovic，2022）。它是一种天然无序蛋白，大量存在于神经元突触前末端。α-突触核蛋白对维持膜曲率感知、多巴胺能神经元的存活及功能至关重要。它的核心功能之一是协调突触小泡的运输和神经递质的释放，这两者都对大脑的正常功能极为重要（Calabresi等人，2023；Saramowicz等人，2023）。由于年龄、基因突变、环境压力及翻译后修饰等因素，α-突触核蛋白会发生异常错误折叠，形成富含β-折叠片的二级结构，进而聚集成称为淀粉样纤维的丝状聚集体（Meade等人，2019；Pe?a-Díaz等人，2023；Vidovi? & Rikalovic，2022）。这些纤维随后会聚集形成更大的细胞内包体，即路易小体，它们主要存在于黑质致密部的多巴胺能神经元中（Petyuk等人，2021）。此类蛋白质聚集物的积累会导致神经元退化，最终引发帕金森病特有的运动症状（Boyer等人，2019）。由于α-突触核蛋白聚集体和纤维具有致病性且毒性极高，它们会破坏细胞膜完整性，诱发活性氧的产生，并损害线粒体功能（Mehra等人，2019）。另一方面，异常蛋白质聚集体本身也可作为活性物质，与游离金属离子结合，通过芬顿反应增强自由基的生成（Alam等人，2019；Michalska & León，2020）。此外，这些纤维还能像种子一样吸引天然单体，加速其聚集速度，并在神经元间传播。这一系列过程会扰乱重要的细胞功能，包括突触小泡运输、线粒体功能以及蛋白质稳态，进而引发神经炎症（Pe?a-Díaz等人，2023）。结果，大量多巴胺能神经元死亡，导致帕金森病逐渐加重（Lema Tomé等人，2013；Pieri等人，2012；Saramowicz等人，2023；Zaltieri等人，2015）。然而，由于帕金森病的典型症状通常要在SNpc中超过60%-80%的多巴胺能神经元丢失后才出现，因此早期识别并及时干预对于控制病情进展至关重要（H.-C. Cheng等人，2010；Hatano等人，2024；Peng等人，2023）。尽管现有药物在临床应用上有一定效果，但目前用于治疗帕金森病及相关突触核蛋白病的药物大多仅为对症处理手段。它们主要着眼于症状缓解，未能通过针对潜在的分子机制或病理特征，如α-突触核蛋白聚集，来阻止、延缓或逆转疾病进展（Allen等人，2023；Pérez-Arancibia等人，2022）。此外，长期使用这类药物还会导致非运动症状恶化、全身性副作用以及运动障碍。尽管在这一领域已开展了大量研究，但目前尚无任何获批的药物能够直接通过靶向α-突触核蛋白聚集来改变疾病进程（Nwabufo & Aigbogun，2022）。大多数针对α-突触核蛋白聚集的小分子策略在早期或临床前阶段显示出良好效果，但尚未达到可在人类身上安全有效地用于预防或减缓疾病进展的阶段（Grosso Jasutkar等人，2022）。因此，寻找价格合理、全面且可持续的替代神经疗法仍是一项重要且持续的研究任务，这类疗法应既能缓解症状，又能调节分子层面的过程，即预防、抑制或阻断帕金森病及突触核蛋白病中的α-突触核蛋白聚集和纤维化，同时尽量减少副作用。最新研究表明，生物活性肽可通过直接和间接机制防止或阻断蛋白质聚集，抑制淀粉样纤维的形成，并降低相关神经毒性（Abioye等人，2024, 2024；Abioye & Udenigwe，2024；Allen等人，2023；Distefano等人，2022；Mitra & Sarkar，2020；Raju等人，2018；Rungruang等人，2024；Q. Wang等人，2024；J. W. Wu等人，2013；Xiong等人，2023）。不过，这些肽类大多为合成制备，或采用非天然氨基酸设计，且尚未有研究明确验证其对α-突触核蛋白聚集或纤维化的作用。此外，合成分子长期使用可能存在安全性问题。相比之下，由于源自食物，食品生物活性肽被认为是一种更安全、更可持续且更具生物相容性的物质，可用于治疗神经退行性疾病（Galland等人，2022；Schaafsma，2009）。它们对人体生理具有多种生物活性，可通过多种机制对抗致病因子，同时还具备显著的神经保护作用（Jia等人，2021；S. Kumar & Malviya，2024；R. Li, Shan等人，2025；Lv等人，2022；Patel & Mani，2024；Y. Sun等人，2023；C. C. Udenigwe & Aluko，2012）。生物活性肽通常是长度为2-50个氨基酸的短链，由食物中的蛋白质及其水解产物释放而来。它们的产生和释放涉及多种外源或内源蛋白酶的作用，包括食物加工、胃肠道消化、酶解、微生物发酵以及新型绿色生产技术。这些短蛋白序列在人体内具有多种健康促进作用。体外和体内研究均表明，诸如β-酪蛋白之类的食物蛋白以及生物活性肽，可通过调节多种细胞通路，对神经退行性疾病中的淀粉样聚集或纤维化引发的神经毒性发挥神经保护作用，如图1所示（Chandrasekhar & Rajasekaran，2023；Galland等人，2022；Hsieh等人，2023；R. Li, Zi等人，2025；L. Lin等人，2023；Ma等人，2020；Malta等人，2022；Pintado-Grima等人，2023；Shahraki等人，2018；Silva等人，2024；Torrecillas-Lopez等人，2024；Z. Zhang等人，2024；L. Zhao等人，2022）。此外，许多生物活性肽还具有多种治疗作用，如抗氧化、抗炎、金属螯合以及细胞保护，这些作用在神经退行性疾病中具有重要意义，而合成疗法往往缺乏这些功能（Duarte Villas Mishima等人，2024；Kula等人，2020；Lv等人，2022；Okagu & Udenigwe，2022；Ramesh等人，2022；Tok等人，2021；S. Wang等人，2021）。神经治疗分子面临的另一个重大挑战是使其能够进入脑组织并穿透血脑屏障，从而对目标分子产生协同或叠加的治疗效果。由于血脑屏障对分子的进入具有高度选择性，因此需要开发新的递送策略，以便将生物活性肽有效输送到大脑。这些研究结果表明，生物活性肽可能对神经退行性疾病具有显著的治疗价值，若能克服相关难题，它们有望成为调节帕金森病及相关突触核蛋白病中α-突触核蛋白聚集和纤维化的新疗法的重要候选者。尽管人们对通过饮食干预治疗神经退行性疾病越来越感兴趣，但将生物活性肽作为治疗α-突触核蛋白聚集和帕金森病的手段仍是一项研究不足的领域。目前仅有少数研究探讨了玉米谷蛋白、大麻籽和芝麻等来源的生物活性肽对帕金森病或α-突触核蛋白聚集的影响（Chanajon等人，2023；Ma等人，2020；Torrecillas-Lopez等人，2024）。然而，目前尚无直接证据表明生物活性肽能有效抑制帕金森病中的α-突触核蛋白聚集和纤维化，这说明现有文献中存在一个重要的知识空白。另一方面，随着全球功能性食品和营养品市场的快速发展，以及肽组学、高通量测序和人工智能等筛选技术的进步，全面发现和表征生物活性肽正变得越来越可行。对其安全性、可及性、生物相容性、生物利用度以及结构与活性关系的深入体内评估，有望推动其在作为治疗药物或营养品用于防治α-突触核蛋白聚集和帕金森病方面的更广泛应用。此外，由于具有神经保护作用的生物活性肽需要被输送到大脑目标部位，因此在从胃肠道进入血液直至到达血脑屏障的整个过程中，都必须保持可进入状态。鉴于胃肠道环境的酸性以及血液中血浆肽酶的降解风险，以及血脑屏障的高度选择性通透性，这些肽类可能需要新的能够穿透血脑屏障的递送策略才能有效到达大脑。整合这些知识有助于构建针对α-突触核蛋白聚集和帕金森病的替代治疗策略，并为生物活性肽介导的神经保护作用提供新的理论依据。本综述全面介绍了当前生物活性肽在抑制或阻断帕金森病中α-突触核蛋白聚集、纤维化及相关神经毒性方面的研究现状。此外，还探讨了生物活性肽在神经退行性疾病中的作用机制、功效评估方法，以及其在胃肠道到血脑屏障间的发现与递送策略。综述还讨论了提高生物活性肽稳定性、可及性和生物利用度的方法，并总结了当前存在的知识缺口，指出了未来在α-突触核蛋白聚集和纤维化背景下开展生物活性肽相关研究的方向。总体而言，这是首篇详细阐述生物活性肽在抑制α-突触核蛋白聚集方面的机制框架的文献，可为未来的实验设计和转化应用提供参考。

片段摘录
α-突触核蛋白聚集与毒性的分子基础
如图2所示，这种14千道尔顿大小的α-突触核蛋白在结构上包含三个不同的结构域，它们各自以不同方式促进聚集：（1）N端（1-60号残基）。这一带正电荷的区域在α-突触核蛋白通过与膜和脂质表面形成两亲性α-螺旋而与其相互作用方面起着关键作用。N端的暴露程度决定了α-突触核蛋白的聚集倾向，暴露程度越高，聚集风险越大。

利用生物活性肽靶向α-突触核蛋白的聚集、纤维化及相关神经毒性
有研究表明，基于肽类的α-突触核蛋白聚集抑制剂是通过抑制驱动病理性聚集的蛋白质-蛋白质相互作用来发挥作用的（Nim等人，2023）。例如，几种肽类，如酚溶性模体α3（PSMα3）、UB-312（一种合成肽类疫苗）、CP-2（环状d,l-α-肽）、p216（一种来自渗透素的非自我聚集肽）、以及非食物来源的KEQPTN，都已被证明对α-突触核蛋白聚集体及其具有作用。

生物活性肽对抗α-突触核蛋白聚集的前景
生物活性肽在其所在母体蛋白质中通常处于无活性状态，但在释放后会表现出生物活性（Chai等人，2020；Chakrabarti等人，2018；Jia等人，2021；Mora & Toldrá，2023；C. C.Udenigwe和Aluko在2012年以及Ulug等人在2021年的研究都表明，这些物质在多项临床试验中显示出安全性，且已被认定为可在食品中安全使用的GRAS物质。（Y. Cui等人，2012年；Fernando和Wu，2025年；Hahn-L?bmann等人，2019年；Schaafsma，2009年；Singh和Gaur，2021年）BAPs能够从胃肠道传输到大脑，而要发挥其神经保护作用，关键在于它们能够穿过血脑屏障，进而到达体内的目标神经元部位。血脑屏障是一种半透性的神经血管保护结构，由紧密连接、内皮细胞以及基底膜构成，基底膜上还有星形胶质细胞、神经胶质细胞和周细胞等支持细胞，这些细胞通过紧密连接复合体相互连接，周围则是血管。（Galea，2021年；Katz等人，2025年；Pedder等人，2025年；D. Wu等人，2023年）

用于评估BAPs对抗α-突触核蛋白聚集及毒性功效的方法与模型
为评估BAPs对α-突触核蛋白聚集或纤维化以及相关神经毒性的作用，下表2和表3详细介绍了相关的实验/分析技术以及所使用的模型。这些方法可用于评估BAPs在预防、抑制或分解病理性的α-突触核蛋白方面的效果。

策略与未来研究方向
随着帕金森病等突触核蛋白病的全球发病率持续上升，利用食品蛋白开发营养补充剂成为一种独特的可持续方法，有助于应对这类神经系统疾病。本综述首次系统总结了关于BAPs抑制α-突触核蛋白聚集/纤维化及帕金森病作用的研究成果。不过，尽管已有不少关于具有抗纤维化作用的BAPs的报道和初步证据，但针对α-突触核蛋白本身的体外和体内研究仍相当匮乏。

结论
本综述探讨了BAPs作为预防、抑制或破坏α-突触核蛋白聚集的潜在分子，以及其在计算机模拟、体外实验和体内实验中的神经保护作用。迄今为止，尚无关于BAPs具有抗α-突触核蛋白淀粉样变性作用的体内研究。结合新一代组学工具、深度学习以及人工智能驱动的系统级分析方法，有望加快筛选出具有抗α-突触核蛋白功能的食品衍生肽类。

CRediT作者贡献说明
Prabeen K Padhy：撰写——综述与编辑，撰写——初稿，可视化，方法学，研究实施，概念设计。Chibuike C. Udenigwe：撰写——综述与编辑，监督，资源提供。

未引用的参考文献
Du等人，2024年；Du等人，2023年；Du等人，2025年；Du等人，2025年；Du等人，2024年；E. Aguilar-Toalá等人，2022年；GBD 2021神经系统疾病研究小组，2024年；Li等人，2025年；Li等人，2025年；Li等人，2024年；Lin等人，2023年；Montserrat-de la Paz等人，2022年；Montserrat-de la Paz等人，2023年；Montserrat-de la Paz等人，2023年；Park等人，2023年；Wang等人，2024年；Wang等人，2025年；Wang等人，2023年；Wang等人，2023年；Wang等人，2024年；Xu等人，2024年；Xu等人，2019年；Xu等人。

伦理声明
本手稿基于文献研究及作者的专业观点，未涉及任何人类受试者或动物实验。

利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。所有作者均已阅读并同意本手稿的最终版本。

资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织提供的任何资助。

利益冲突声明
作者声明没有可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢
作者感谢BioRender.com为本综述中的图表制作所提供的帮助。