新一代益生菌多形拟杆菌ZF-8通过重塑肠道微生物群并增加鸟氨酸脂质来预防结肠炎

《Food Bioscience》：Next-generation probiotic Bacteroides multiformis ZF-8 protects against colitis by remodeling gut microbiota and enriching ornithine lipids

　　

钟鸿谦|戴伟|方子怡|于光利|尚庆森

中国海洋大学医药学院，教育部海洋药物重点实验室，山东省糖科学与糖药学重点实验室，青岛，266003，中国

摘要

拟杆菌属微生物在人类肠道中数量众多，对免疫调节和代谢平衡起着关键作用，被视为极具潜力的新一代益生菌候选株。然而，多形拟杆菌在宿主健康与疾病中的作用至今仍不明确。本研究探讨了多形拟杆菌ZF-8株对硫酸葡聚糖诱导的溃疡性结肠炎的保护作用，并阐明了其作用机制。系统发育分析表明ZF-8属于拟杆菌属，其基因组大小为6,323,988 bp，G+C含量为42.38%，基因组注释显示存在参与碳水化合物转运和代谢途径的关键基因。该菌株在脑心浸液培养基中生长良好，主要代谢产物为乙酸，这是一种已知能维持肠道屏障完整性的短链脂肪酸。口服给予多形拟杆菌ZF-8株可显著改善DSS诱导的结肠炎症状。此外，ZF-8处理还能重塑肠道微生物群落，逆转DSS导致的有益菌群减少，尤其是阿克曼氏菌属细菌的减少，同时抑制机会性病原体。无目标代谢组学分析显示，ZF-8干预显著增加了两种特定的鸟氨酸脂质——Naorn（15:0/16:0）和Naorn（15:0/15:0），这两种物质具有抗炎作用，且与宿主-微生物互作密切相关。综上，这些研究结果表明多形拟杆菌ZF-8株是一种具有强大抗结肠炎作用的新一代益生菌候选株，其作用机制包括通过重塑肠道微生物群落以及产生具有抗炎作用的鸟氨酸脂质。本研究为基于拟杆菌的益生菌在炎症性肠病治疗中的应用奠定了基础。

引言

溃疡性结肠炎是一种慢性且易复发的炎症性疾病，主要累及结肠和直肠黏膜，临床表现为直肠出血、排便频率增加、腹痛以及大便失禁（Gros & Kaplan, 2023; Kobayashi et al., 2020; Le Berre et al., 2023）。全球范围内溃疡性结肠炎的发病率持续上升，给世界各地的医疗系统带来了沉重负担（Solitano et al., 2025; Wang et al., 2023）。尽管已有氨基水杨酸、糖皮质激素和生物制剂等治疗手段，但仍有大量患者无法实现持续缓解，或对这些药物产生耐受性（Baumgart & Le Berre, 2021; Vieujean et al., 2025）。这一治疗困境凸显出探索新型替代治疗策略的必要性。

越来越多的证据表明，肠道微生物群失衡是溃疡性结肠炎发病和持续发展的关键因素（Caruso et al., 2020; Lavelle & Sokol, 2020; Neurath, 2020）。溃疡性结肠炎患者通常会出现共生菌多样性显著下降，同时促炎性病原菌增多，而能够产生短链脂肪酸的有益菌群，尤其是拟杆菌属细菌，则数量减少（Iliev et al., 2025; Nomura et al., 2021; Zhou & Zhi, 2016）。这种微生物失衡会破坏肠道屏障功能，引发异常的免疫反应，进而加剧慢性炎症进程（Iliev et al., 2025; Lavelle & Sokol, 2020）。粪便微生物群移植技术在溃疡性结肠炎治疗中的应用已证明了恢复健康的肠道微生物群可带来治疗效果（El Hage Chehade et al., 2023; Haifer et al., 2022），进一步强调了针对微生物群进行干预的合理性。

与粪便微生物群移植技术并行，新一代益生菌这一概念作为一种更为精准的肠道微生物群调控策略逐渐被重视起来（Al-Fakhrany & Elekhnawy, 2024; O'Toole et al., 2017; Pesce et al., 2022）。与传统主要来源于乳酸菌如乳杆菌和双歧杆菌的益生菌不同，新一代益生菌通常取自健康人群的肠道核心微生物群（Abouelela & Helmy, 2024; O'Toole et al., 2017）。这类微生物与宿主共同进化，具备特殊的代谢能力，还具有强大的免疫调节作用，因此相比传统益生菌菌株具有明显优势（Abouelela & Helmy, 2024）。在最具前景的新一代益生菌中，拟杆菌属细菌尤为突出，它们在健康人体肠道中占据主导地位（Chen et al., 2025; Tan et al., 2019; Tufail & Schmitz, 2025）。

例如，广为人知的糖苷降解专性菌——多形拟杆菌，可通过丙酸介导的GPR41激活、增强肠道屏障功能，以及通过AHR-Nrf2通路调节色氨酸代谢来缓解结肠炎（Luo et al., 2026; Zhang et al., 2025）。同样，纤维分解拟杆菌也能通过调节PI3K-Akt信号通路并恢复微生物代谢谱来减轻DSS诱导的结肠炎（Mu et al., 2025）。除了这些已被深入研究的菌种外，还有其他拟杆菌株也被发现具有潜在的抗结肠炎作用。比如，从健康人结肠中分离出的藻酸盐发酵菌——均匀拟杆菌，可通过重塑肠道微生物群并增加具有抗炎作用的产乙酸真细菌种类来保护机体免受DSS诱导的结肠炎侵害（Dai et al., 2023）。另外，强效的藻酸盐降解菌——木聚糖分解拟杆菌，也能通过调节肠道微生物群，尤其是促进有益的布劳氏菌属细菌以及UCG-001普雷沃氏菌群的生长，来缓解结肠炎（Fu et al., 2023）。此外，最近有研究显示，萨尔耶斯拟杆菌可通过减轻肠道微生物群失衡来缓解DSS诱导的结肠炎，具体表现为减少致病性的大肠埃希菌和志贺菌，同时增加益生菌杜博西埃拉菌和假长双歧杆菌的数量，还能增加马尿酸、8-脱氧乳糖芹素和蒂格利酸等具有抗炎作用的代谢物含量（Dai et al., 2024）。综合来看，这些研究结果都表明拟杆菌属细菌是用于治疗溃疡性结肠炎的极具潜力的新一代益生菌候选株。

尽管人们越来越认识到拟杆菌属是富含有益微生物的群体，但该属内许多物种的生物学功能仍不甚清楚。其中多形拟杆菌就是一种此类物种，它最初是从人类粪便中分离出来的共生菌（Liu et al., 2021）。迄今为止，其在宿主生理功能中的作用，尤其是在肠道炎症方面的作用，尚未被明确阐明。多形拟杆菌是否具有抵御溃疡性结肠炎的作用，如果具有，又是通过何种机制发挥作用的，目前都还是未知数。

本研究旨在通过在小鼠DSS诱导的溃疡性结肠炎模型中检测多形拟杆菌ZF-8株的作用，来填补这一知识空白。该菌株是从健康人粪便中分离得到的，通过口服给药的方式，研究其对结肠黏膜损伤、肠道炎症、肠道屏障功能、肠道微生物群组成以及代谢物谱的影响。通过系统分析多形拟杆菌ZF-8株的表型特征和作用机制，本研究为证明其作为新一代益生菌用于治疗溃疡性结肠炎的潜力提供了重要依据。

章节节选

化学品与试剂

用于诱导结肠炎的硫酸葡聚糖购自美国俄亥俄州索隆市的MP Biomedicals公司。短链脂肪酸标准品购自美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司。脑心浸液培养基购自中国山东青岛的Hopebio公司。磷酸盐缓冲液则来自中国湖北武汉的Servicebio Technology公司。该缓冲液的成分包括2.0 mM KH₂PO₄、137 mM NaCl、10.0 mM Na₂HPO₄以及2.7 mM KCl。使用前需将缓冲液的pH值调整至7.4。超纯

多形拟杆菌ZF-8株的形态、生长及代谢特性

为了解析多形拟杆菌ZF-8株的基本表型特征，我们首先观察了其菌落形态和细胞超微结构。在脑心浸液琼脂平板上，该菌株形成的菌落呈乳白色，圆形，不透明且凸起，具有典型的拟杆菌属特征（图1A）。透射电子显微镜观察显示，这些细菌细胞表面光滑，平均长度约为1.26 μm，平均宽度约为0.98 μm（图1B）。这些形态特征表明

本研究的主要发现与优势

溃疡性结肠炎已成为全球范围内的重大健康问题，因此亟需开发高效且安全的治疗方案（Solitano et al., 2025; Wang et al., 2023）。现有的常规治疗方法，包括免疫抑制剂、生物制剂和抗生素，往往存在严重的副作用，且疗效也参差不齐（Baumgart & Le Berre, 2021; Vieujean et al., 2025）。越来越多的证据表明，肠道微生物群失衡是溃疡性结肠炎发病的核心诱因（Caruso et al., 2020;

结论

总之，多形拟杆菌ZF-8株在DSS诱导的小鼠模型中具有显著的抗结肠炎作用，同时还能重塑肠道微生物群并增加具有抗炎作用的鸟氨酸脂质。阿克曼氏菌属细菌数量的增加，以及Naorn（15:0/16:0）和Naorn（15:0/15:0）这两种鸟氨酸脂质的积累，是ZF-8处理带来的两个重要特征，它们可能共同作用于保护结肠黏膜，不过二者之间的直接因果关系仍有待进一步验证。这些

CRediT作者贡献说明

钟鸿谦：论文撰写——初稿撰写、实验研究、数据分析。戴伟：实验研究、数据分析。方子怡：实验研究、数据分析。于光利：项目指导、资源提供。尚庆森：论文撰写——审阅与编辑、初稿撰写、项目指导、资源提供、项目管理、实验研究、资金申请、数据分析、研究构思。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：32471335）以及山东省重点研发计划（编号：2024CXPT048）的资助。资助方在研究设计、数据收集、数据分析与解读、论文撰写以及决定投稿发表等环节均未施加任何影响。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在任何利益冲突。不存在可能影响本研究或其结果解读的任何财务或个人关系。

致谢

作者感谢宋晓宇和吕晓燕在项目管理和协调工作中所提供的帮助。