《ACS Chemical Health & Safety》：Organic Solvents: An Overview of Metabolic Pathways and Toxicity Mechanisms
溶剂是化工过程中不可或缺的组分，通常占反应总质量的最大比例。其中，有机溶剂因其独特的理化性质——包括低介电常数和高挥发性——而尤为重要，这也使其难以被更绿色的替代品所取代。因此，尽管其毒理学特征已有充分记录，传统有机溶剂仍在学术界和工业界被广泛使用。与职业性溶剂暴露相关的健康风险仍是一个显著且持续存在的隐患。这些风险值得在化学与工程课程体系中得到系统性讨论，并纳入工作场所安全培训计划。本综述旨在以教学性和机制导向的方式，概述最常用有机溶剂的代谢与毒性，重点关注调控代谢通路的分子机制，以及由溶剂衍生代谢产物介导的毒性效应。
1. 引言
溶剂可广义定义为能够溶解溶质的物质，涵盖固态、液态、气态或过冷流体。“相似相溶”这一经典表述描述了理化性质相近的物质倾向于互溶的规律。事实上，溶剂在近所有化学过程与反应中均发挥关键作用，远不止作为反应物的载体：它们影响溶解度、通过塑造活化过程的势能面稳定过渡态，并调控催化剂的稳定性与活性，这些效应对化学转化至关重要。此外，溶剂通常占工艺介质总质量的70%–80%，因此在毒理学风险与废物产生方面尤为关键。这一点也体现在有机溶剂的大规模工业生产上，其年产量估计接近2000万公吨。
溶剂及其使用相关问题被列为绿色化学的12条原则之一。近年来，学界提出了多种应对溶剂相关问题的策略，包括溶剂回收、无溶剂工艺开发，以及用毒性更低、环境更友好的替代溶剂取代传统有机溶剂。然而，传统有机溶剂仍在学术界和工业界广泛使用，同时也存在于油漆、油墨、胶黏剂、粘合剂和脱脂剂等多种日常用品中。由于溶剂是反应介质的主要组分，其成为职业性有毒物质暴露的首要来源，导致了大多数工人的急性和慢性中毒病例。
有机溶剂的毒性自20世纪中叶以来便备受关注，已有多项研究针对人类和动物中溶剂暴露的影响与代谢展开探讨。有机溶剂通常具有亲脂性，这一特性促进了其在体内的吸收与分布。为了实现肾脏排泄，亲脂性化合物必须代谢为水溶性更高的形式，但由此产生的代谢产物有时比母体化合物毒性更强，这凸显了在评估溶剂暴露风险时理解代谢通路的重要性。此外，未代谢的溶剂可能在脂肪组织中蓄积，对人体健康造成长期不良影响。
本综述旨在概述过去与当前最常用的有机溶剂的代谢通路与毒性机制。我们并未详尽罗列中毒症状与生理效应的繁琐调查，而是聚焦于溶剂代谢的全面且具教学性的讨论，强调从分子层面解释观察到的毒性现象。本文有望为化学及相关学科的学生和教师提供有价值的参考与教学资源。
2. 芳香烃
2.1 苯
苯于1825年由迈克尔·法拉第从照明气生产的油性残渣中首次分离得到，其分子结构直到1865年才由凯库勒提出，这一事件成为有机化学史上的里程碑。凭借适中的极性，苯在其毒性被认知前的数十年间被广泛用作溶剂。1897年首次报道了苯的致白血病活性，此后其毒性与代谢通路得到了广泛研究。
人类苯毒性的特征是早期可逆的血液毒性效应，长期暴露则会导致不可逆的骨髓损伤。大量证据表明，苯的毒性主要由其代谢产物而非苯本身介导：甲苯作为苯代谢的竞争抑制剂时，苯的毒性会降低，这一观察结果支持了该结论。
苯的代谢主要发生在肝脏和肺部，随后其代谢产物被转运至骨髓和其他器官。该过程始于细胞色素P450家族酶（主要为CYP2E1）氧化苯生成苯氧化物，这是主要的初级代谢产物。苯氧化物可发生非酶重排形成苯氧杂?，进一步氧化后经开环反应生成(2E,4E)-6-羟基己-2,4-二烯酸和(2E,4E)-粘康酸，这些代谢产物具有血液毒性并经尿液排泄。苯氧化物本身具有显著毒性，能够与核酸形成加合物，也可与血红蛋白、白蛋白等蛋白质结合。苯氧化物解毒的另一条通路是与谷胱甘肽（GSH）结合，形成苯巯基尿酸及其衍生物等尿代谢产物。此外，苯氧化物可被环氧水解酶（EH）水解生成相应二醇，再经氧化生成儿茶酚和邻苯醌。
苯氧化物还可转化为苯酚，苯酚可经细胞色素P450酶进一步氧化生成儿茶酚、氢醌、1,2,4-三羟基苯和对苯醌。酚类化合物是到达骨髓的主要苯代谢产物类别，以游离或结合形式存在。值得注意的是，儿茶酚、氢醌和1,2,4-三羟基苯而非苯酚本身被认为是苯毒性的主要决定因素，它们能够诱导淋巴细胞的染色体损伤和氧化性DNA损伤。酚类代谢产物的排泄主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）催化的葡萄糖醛酸化反应，以及磺基转移酶（SULT）催化的硫酸化反应，生成相应的尿代谢产物。
苯醌类也是苯毒性相关的关键代谢产物，因其能够诱导氧化应激。骨髓是富氧组织，具备产生活性氧的能力。例如，对苯醌可在细胞色素P450还原酶介导下经历两步还原，生成超氧阴离子物种。第一步还原中，对苯醌形成半醌阴离子自由基，可质子化生成自由基中间体，或进一步还原为双阴离子。该自由基中间体的pKa为4.31，因此在生理pH（7.4）下主要以阴离子形式存在。第二步还原后生成双阴离子，随后经两步连续质子化生成中间体并最终回到氢醌。氢醌重新氧化为对苯醌的过程在热力学上不利，因为需要形成单阴离子中间体，而该物种在生理pH下不稳定，因此氢醌与对苯醌在生理条件下不太可能参与氧化还原循环，这与实验观察一致。
苯的致癌性已得到确证，国际癌症研究机构（IARC）将其列为1类致癌物，近几十年来全球范围内出台了多项法律法规与监管限制以减少苯的使用。
2.2 甲苯
甲苯于1837年通过蒸馏松节油首次分离得到，此后成为使用最广泛的工业有机溶剂之一。甲苯的肝代谢主要起始于侧链羟基化，主要由CYP2E1介导生成苯甲醇，后者经醇脱氢酶（ADH）进一步氧化为苯甲醛，再由醛脱氢酶（ALDH）氧化为苯甲酸。苯甲酸随后与氨基酸甘氨酸反应生成马尿酸，经尿液排泄。少量吸收的甲苯（<1%–5%）经细胞色素P450酶介导的芳环羟基化生成邻、间、对甲酚等次要代谢产物，这些产物可与葡萄糖醛酸或硫酸结合后经尿液排出。
与苯不同，甲苯的毒性主要归因于母体化合物而非其代谢产物。吸收后，甲苯优先分布于富含脂质且血管丰富的组织，包括骨髓、大脑和脂肪组织。其毒性机制被认为涉及甲苯与神经元膜组分的可逆相互作用，尤其是膜蛋白和脂质，从而导致中枢神经系统（CNS）抑制与麻醉效应。IARC将甲苯列为3类 agent，即现有证据不足以对其人类致癌性进行分类。
2.3 二甲苯
二甲苯（二甲苯异构体混合物）的代谢通路与毒理学特征与甲苯高度相似。甲苯和二甲苯常被用作苯的低毒替代品。吸收后约95%的二甲苯在肝脏通过类似于甲苯的通路代谢，经侧链氧化生成甲基苯甲酸，大部分进一步转化为甲苯甲酸葡萄糖醛酸苷，仅少部分转化为甲基马尿酸，二者均经尿液排泄。少量二甲苯也可经细胞色素P450介导的芳环羟基化生成二甲基苯酚作为次要代谢产物。与甲苯相同，IARC将二甲苯列为3类 agent。
3. 脂肪烃
3.1 戊烷
戊烷与其他烃类一样源自原油。其最具相关性的异构体正戊烷是一种高度易燃且易挥发的液体，广泛用作溶剂和基础化学品，用于生产各类工业化合物，也存在于燃料中并用作气溶胶推进剂。由于其高挥发性和低极性，正戊烷的呼吸道与皮肤吸收非常有限，但一旦吸收便会迅速代谢。正戊烷的代谢主要发生在肝脏，起始于CYP450介导的羟基化，生成2-戊醇作为主要代谢产物，后者经醇脱氢酶进一步氧化为2-戊酮。另一条次要代谢通路生成3-戊醇。也有研究表明，相当一部分吸收的正戊烷会被完全氧化为CO2，但具体机制尚不明确。
正戊烷几乎无毒，暴露于极高浓度的蒸气可能导致嗜睡与麻醉，但未观察到永久性机体功能改变。总体而言，正戊烷的毒理学危害极低，一般可视为安全，但需注意其易燃性。
3.2 己烷
己烷指分子式为C6H14的烷烃家族，是使用最广泛的烷烃溶剂之一，广泛用于制药、聚合工艺、工业清洗和粘合剂制造，其最大工业应用是从油料种子中提取油脂。己烷年产量估计约为200万公吨，其中正己烷为主要异构体，占总组成的50%–85%（体积分数）。
尽管使用广泛，正己烷的毒性最早于20世纪70年代初在工业工人中被报道。正己烷代谢的第一步是细胞色素P450酶介导的氧化，生成不同的己醇异构体。1-己醇和3-己醇以结合代谢产物形式经尿液排泄，不参与己烷的毒性效应；而2-己醇则经醇脱氢酶进一步氧化为2,5-己二醇，随后转化为神经毒性代谢产物己烷-2,5-二酮。
己烷-2,5-二酮是一种γ-二酮，是导致正己烷诱导神经毒性的主要毒性代谢产物，其有害效应已被充分证实。值得注意的是，两个羰基之间的γ间距对神经毒性的发生至关重要，缺乏该特定间距的二酮不表现神经毒性。其作用机制涉及与神经元轴突蛋白的赖氨酸残基反应，通过类似于Paal–Knorr吡咯合成的过程生成吡咯衍生物：首先形成缩醛胺中间体，环化生成吡咯烷，再经两步脱水生成吡咯啉，最终形成吡咯。吡咯衍生物经分子氧氧化生成反应性碳正离子物种，可进一步与蛋白质的亲核位点反应，形成交联产物。这些交联物种破坏轴突结构，导致轴突肿胀与损伤，最终引发周围神经病变。正己烷中毒的最常见症状包括手指麻木、四肢感觉丧失、远端反射减弱和肌肉无力，长期暴露可能导致感觉与运动功能进行性丧失。
3.3 庚烷
与己烷类似，庚烷通常指异构体混合物，是许多石油炼制产品（包括商用庚烷、稀释剂和某些类型的汽油）的组分。正庚烷通常是这些混合物中的主要异构体，占比高达65%，存在于油漆、粘合剂和清洁剂等消费品中。正庚烷还以纯品或混合溶剂形式广泛用作萃取、脱脂和清洁剂。
由于挥发性高，正庚烷的职业暴露主要通过吸入途径。除部分以原形经肺排出外，正庚烷在肝脏中迅速代谢，通路与其他直链脂肪烃类似。吸收后，正庚烷经CYP450代谢生成庚醇异构体，其中2-庚醇是人类的主要代谢产物。这些庚醇异构体可经CYP450进一步氧化为二醇，或经醇脱氢酶氧化为酮和羟基酮，羟基酮代谢产物继续氧化生成二羰基化合物。此外也检测到γ-戊内酯的形成，推测源自某一羟基酮代谢产物。部分羰基代谢产物可经尿液排泄，醇类代谢产物主要以硫酸盐或葡萄糖醛酸结合物形式消除。
正庚烷的急性毒性作用于中枢神经系统，产生前麻醉症状，如头晕、精神混乱、疲劳、头痛、协调丧失和恶心。但与正己烷不同，长期暴露于正庚烷不会诱发周围神经病变。正庚烷代谢会生成与正己烷代谢类似的二羰基化合物，其中庚烷-2,6-二酮是δ-二酮，无神经毒性；而庚烷-2,5-二酮与己烷-2,5-二酮类似，是已知的神经毒性化合物。正庚烷暴露未表现出显著神经毒性的原因主要与毒代动力学因素有关：正己烷大量转化为神经毒性代谢产物己烷-2,5-二酮，是其主要的代谢产物之一；而正庚烷主要代谢为2-庚醇，由于其代谢通路更为复杂，仅有极小部分转化为神经毒性代谢产物庚烷-2,5-二酮。
综上，对脂肪烃同系系列的比较表明，正己烷因明确的神经毒性而构成最大的毒理学关注点，其5碳和7碳类似物中未观察到该效应。
3.4 环己烷
环己烷是聚合物工业中广泛使用的溶剂，尤其用于尼龙生产过程，也存在于喷漆、粘合剂等消费品中。环己烷的代谢与环己酮密切相关：初始代谢步骤中，环己烷和环己酮均转化为环己醇，前者经氧化、后者经还原实现。环己醇随后进一步氧化为反式-1,4-环己二醇，主要以游离形式经尿液排泄，或转化为顺式和反式1,2-环己二醇，主要以葡萄糖醛酸结合物形式排出。
环己烷的毒性远低于苯和正己烷，但其存在于油漆稀释剂、粘合剂等产品中，常被滥用为毒品。人类暴露于环己烷可产生神经系统效应，包括头痛、嗜睡、头晕、运动障碍和言语记忆受损，但这些效应的分子机制尚不清楚。
4. 卤代溶剂
4.1 四氯化碳
四氯化碳（CCl4）于1820年由迈克尔·法拉第通过六氯乙烷热分解首次合成，1839年亨利·维克托·勒尼奥改进了合成方法，通过氯仿或甲醇与过量氯气反应制备。在其发现后的几十年中，四氯化碳被广泛用作工业和家庭应用的溶剂与清洁剂，19世纪中叶还曾用作麻醉剂，直至其毒性被认知。
肝脏是四氯化碳毒性的主要靶器官，无特定受体介导其毒性效应，其肝毒性源于高活性代谢产物的形成而非母体化合物本身。四氯化碳的代谢起始于CYP2E1（高剂量时CYP3A也参与）介导的C–Cl键还原裂解，生成三氯甲基自由基中间体。该自由基是高活性物质，可与多种生物重要分子（包括氨基酸、核苷酸和脂肪酸）反应。从不饱和脂肪酸中夺取氢原子会生成氯仿，其毒性将在其他章节讨论。由于反应活性极高，三氯甲基自由基还可共价结合到细胞色素P450酶的活性位点，导致机制依赖性（自杀性）失活。此外，该自由基能够形成DNA加合物，被认为是四氯化碳诱导致癌作用的起始步骤。
在氧气存在下，三氯甲基自由基转化为三氯甲基过氧自由基，其反应活性更高，更易从不饱和脂肪酸中夺取氢原子。这一夺氢过程启动一系列复杂反应，最终导致不饱和脂肪酸降解，生成醛类和烷烃，该过程称为脂质过氧化，是四氯化碳毒性的主要机制之一。脂质过氧化以链式反应进行，通过破坏膜完整性和促进活性中间体与生物大分子共价相互作用，损害细胞功能。此外，脂质过氧化降解产生的羰基化合物（尤其是醛类）本身具有细胞毒性，会加剧肝损伤进程。
鉴于四氯化碳的高毒性及其显著的臭氧消耗潜能，多个国家已禁止其使用，《蒙特利尔议定书》也严格管控其生产与使用。IARC将四氯化碳列为2B类 agent（可能对人类致癌）。
其他卤代烷经类似于四氯化碳的通路代谢，因此表现出相当的肝毒性。需特别关注的是溴三氯甲烷（CBrCl3）：由于C–Br键的解离能低于C–Cl键，CBrCl3更易发生均裂，更快且更高产率地生成三氯甲基自由基，因此其肝毒性约为四氯化碳的30–40倍，诱导脂质过氧化的能力约为其200倍。
4.2 氯仿
氯仿于19世纪30年代由多位化学家独立合成，整个19世纪被用作主要的吸入麻醉剂，后因毒性问题被弃用。目前氯仿主要用作工业溶剂，也是空气和饮用水中的常见环境污染物。
与四氯化碳不同，氯仿代谢不涉及三氯甲基自由基的形成。CYP2E1介导的氧化生成三氯甲醇作为主要中间体，其自发分解生成光气（COCl2）。光气是高度活性物质，可与含亲核基团的细胞组分共价结合，包括蛋白质、磷脂极性头基和还原型谷胱甘肽（生成尿代谢产物）。光气也可在水中水解，生成CO2（经肺排出）和盐酸。
在低氧或无氧条件下，氯仿可经还原性C–Cl键裂解生成二氯甲基自由基，这些自由基可夺取氢原子生成二氯甲烷（DCM），此类夺氢事件可启动自由基链式反应，导致脂质过氧化。大鼠和小鼠的研究已证实氯仿暴露会增加癌症风险，因此IARC将氯仿列为2B类 agent（可能对人类致癌）。
4.3 二氯甲烷（DCM）
二氯甲烷是常用的工业溶剂，主要用作纺织和制药行业各类工艺中的萃取溶剂，于1839年由法国化学家亨利·维克托·勒尼奥通过氯甲烷与氯气的混合物光照分离得到。
二氯甲烷与其他二卤甲烷一样，通过两条主要通路代谢：细胞色素P450介导的微体氧化通路和谷胱甘肽依赖的细胞质通路。氧化通路起始于CYP2E1主要催化生成的中间体，其可自发分解为甲酰氯并释放HCl，进一步脱去HCl生成一氧化碳（CO）——一种已知能与血红蛋白结合、损害血液氧运输的有毒化合物。
相比之下，谷胱甘肽依赖通路起始于谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化生成的中间体，该中间体能够对大分子进行烷基化并形成DNA加合物，是二氯甲烷被列为潜在致癌物的主要原因。长期暴露下观察到的二氯甲烷致癌性很大程度上归因于该GST依赖代谢通路。该中间体也可与水反应生成另一中间体，其与游离GSH和甲醛处于平衡状态。后者经甲醛脱氢酶（FDH）在NAD+存在下氧化生成中间体，随后水解为甲酸，甲酸进一步氧化为CO2。
两条通路在所有暴露水平下同时运行，但在较低浓度时细胞色素P450通路占主导。由于挥发性高，吸入蒸气是二氯甲烷的主要暴露途径。二氯甲烷暴露的主要毒性效应包括肝毒性、神经毒性和致癌性。IARC将二氯甲烷列为2A类 agent（可能对人类致癌）。
4.4 1,2-二氯乙烷（DCE）
1,2-二氯乙烷是一种高毒性化合物，曾广泛用作工业溶剂、谷物熏蒸剂、纺织/电子/塑料行业的脱脂剂，以及家用清洁产品和油漆去除剂。目前其主要用途是作为氯乙烯（聚氯乙烯PVC的前体）的生产中间体，尽管有毒，仍被广泛应用于光催化领域的溶剂。
暴露后，1,2-二氯乙烷可经肺、皮肤和胃肠道迅速吸收，随后分布于全身各组织，可对脑、肝、肾等器官造成不同程度的损伤。吸收后主要以生物转化方式消除，仅少量（<15%）以原形经呼气排出。与二氯甲烷类似，1,2-二氯乙烷通过两条主要消除通路代谢：氧化性的细胞色素P450依赖通路在低暴露浓度下占主导，谷胱甘肽依赖通路在高浓度下因氧化代谢饱和而成为主要通路。
两条代谢通路相互关联且复杂，生成多种具有毒性潜力的中间代谢产物。氧化通路起始于生成偕氯醇，其迅速转化为2-氯乙醛。2-氯乙醛经醛脱氢酶氧化生成2-氯乙酸，可经尿液排泄，或与谷胱甘肽结合生成S-羧甲基谷胱甘肽，经γ-谷氨酰转移酶（GGT）水解生成S-羧甲基-L-半胱氨酰甘氨酸，再经二肽酶水解生成S-羧甲基-L-半胱氨酸，随后经N-乙酰转移酶（NAT）乙酰化形成巯基尿酸衍生物，该衍生物可进一步代谢生成硫代二乙酸，二者均经尿液排泄。此外，2-氯乙醛可直接与GSH结合生成中间体，其可氧化为S-羧甲基谷胱甘肽，或可逆转化为S-(2-羟乙基)谷胱甘肽。2-氯乙醛还与细胞大分子形成共价加合物，参与1,2-二氯乙烷的毒性效应。
谷胱甘肽依赖通路起始于1,2-二氯乙烷与谷胱甘肽结合生成S-(2-氯乙基)谷胱甘肽（半芥子气），其可与另一分子GSH反应，生成氧化型谷胱甘肽（GSSG）和乙烯（H2C═CH2）。此外，该中间体可通过高活性环硫鎓离子中间体转化为S,S'-亚乙基双(谷胱甘肽)或S-(2-羟乙基)谷胱甘肽（分别在有GSH或水存在时）。环硫鎓离子中间体同样能够以烷基化细胞大分子著称，显著贡献于1,2-二氯乙烷的毒性。S,S'-亚乙基双(谷胱甘肽)还可与半胱氨酸反应生成尿代谢产物。
1,2-二氯乙烷暴露相关的毒性效应中，神经毒性尤为突出：脑病的发生是1,2-二氯乙烷中毒最常见且最严重的病症。但其神经毒性的精确分子机制仍不明确，现有假说包括氧化应激、Ca2+超载、血脑屏障（BBB）破坏和神经递质系统改变，可能是多种机制共同作用的结果。其他重要的毒性结局还包括肝毒性、肾小管损伤、肺水肿和遗传毒性。
5. 醇类
5.1 乙醇
乙醇（酒精）可能是人类最早使用的有机溶剂，历史上主要用作饮料和镇静剂而非溶剂，对人类文化和历史影响深远，最早的使用可追溯至古代美索不达米亚人将其用作镇痛镇静剂。尽管乙醇具有一定毒性，但通常仅在摄入高剂量和长期滥用时才具有相关性，职业暴露的毒理学风险极低。乙醇的代谢与健康效应在过去几十年中得到了广泛研究，目前已非常明确。
大部分摄入的乙醇在肝脏代谢，也可在其他器官（如脑和骨骼肌）中代谢。乙醇代谢的第一步是氧化为乙醛，可通过三条不同通路进行：醇脱氢酶（ADH）依赖通路、过氧化氢介导的过氧化氢酶氧化通路，以及细胞色素P450介导的氧化通路。在人类中，ADH和过氧化氢酶依赖通路最为相关。乙醛是高度活性化合物，具有显著毒性，被认为是乙醇多数生物学效应（包括行为紊乱）的主要介导者，但乙醛对乙醇毒性的确切贡献仍存在争议。乙醛随后经醛脱氢酶介导氧化为乙酸，乙酸可由乙酰辅酶A合成酶（ACS）转化为乙酰辅酶A。在线粒体中，乙酰辅酶A主要进入三羧酸循环生成CO2，也可用于合成代谢过程，包括蛋白质和生物分子的乙酰化，参与广泛的细胞功能。
乙醇的摄入与滥用与60余种疾病和损伤相关，且其成瘾性已得到公认，是造成不良社会经济影响的主要因素。但乙醇消费的健康与社会后果不在本综述的讨论范围内。
5.2 甲醇
甲醇最早于1661年由罗伯特·波义耳通过黄杨木热解获得，被称为“酸味精”。尽管自17世纪以来一直在使用，甲醇的毒性直到20世纪20年代末才被认知，19世纪期间含有高浓度甲醇的威士忌、葡萄酒等酒精饮料仍可商业购买。目前甲醇广泛用于各类工业应用，仍是多种产品（尤其是含乙醇产品）中的重要污染物，使得甲醇中毒成为全球常见且严重的医疗急症。2020年至2025年间，拉丁美洲多次暴发与掺假酒精饮料相关的甲醇中毒疫情，导致数百人死亡。
甲醇可经皮肤、肺和胃肠道吸收，但严重中毒病例大多经口服途径发生。甲醇本身毒性不高，但其主要代谢产物甲醛和甲酸具有高度毒性。甲醇代谢与乙醇密切相关，主要由相同的酶系统介导。甲醇氧化生成的第一种代谢产物是甲醛，可导致脑部神经元损伤和其他毒性效应。甲醛随后通过三条通路氧化为甲酸：GSH依赖通路、ALDH依赖通路和CYP450依赖通路。甲酸具有高度毒性，可损伤视神经导致失明，这是甲醇中毒的特征性临床表型；此外，甲醇中毒期间甲酸的蓄积会诱发严重代谢性酸中毒，可进展为昏迷甚至死亡。
人类的甲醇致死剂量差异很大：有摄入仅15 mL 40%甲醇溶液即死亡的病例，也有摄入高达500 mL仍存活的案例；摄入少至4 mL即报告不可逆失明。值得注意的是，乙醇可通过竞争机制抑制甲醇代谢：乙醇对ADH的亲和力更高，被优先代谢，从而限制体内甲醛和甲酸的生成，因此乙醇给药已被用作甲醇中毒的紧急治疗手段。
5.3 乙二醇
乙二醇是重要的工业醇，于1856年由法国化学家夏尔-阿道夫·沃茨通过1,2-二碘乙烷与乙酸银反应，再经氢氧化钾碱水解首次合成。目前乙二醇用途广泛，主要用作防冻剂和冷却剂，也广泛用作溶剂、化学中间体和聚酯合成前体。由于水溶性高，乙二醇吸收后可迅速分布于全身，吸收途径包括胃肠道和皮肤接触（人类的重要暴露途径）。尽管乙二醇本身毒性不高，但其代谢产物（尤其是草酸）构成严重的毒理学关切。
乙二醇的代谢主要发生在肝脏，起始于氧化为乙醇醛，随后氧化为乙醇酸或乙二醛，两者均进一步转化为乙醛酸——这是乙二醇代谢的关键中间体。乙醛酸可与丙氨酸经丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）介导的转氨基作用生成甘氨酸，也可转化为甲酸（进一步氧化为CO2）或草酸（经尿液排泄）。尽管代谢通路明确，仍有相当比例的乙二醇（约10%–20%）以原形经尿液排泄。
草酸的形成是乙二醇中毒最主要的毒理学关切点，该化合物表现出显著的肾毒性。草酸是二元酸，pKa分别约为1.2和3.8，因此在生理pH（7.4）下主要以离子化形式（草酸盐）存在。进入肾脏后，草酸盐与Ca2+离子相互作用，形成水不溶性草酸钙晶体。草酸钙晶体在肾组织内的沉积可通过尚未完全阐明的机制诱导肾细胞毒性：现有假说认为，这些晶体可直接造成肾细胞物理损伤，或阻塞肾小管，导致间质炎症并诱导氧化应激。此外，草酸钙沉积还可能形成肾结石。
5.4 异丙醇
异丙醇（2-丙醇，IPA）是用途广泛的溶剂，除作为工业溶剂外，还用作其他化合物（尤其是丙酮和甘油）的化学中间体，也是燃料添加剂的组分，此外还存在于各类家用产品（包括含60%–70%异丙醇的手部消毒剂）中。
异丙醇最常见的暴露途径是摄入，其次是吸入和皮肤暴露。异丙醇吸收迅速但代谢缓慢。其代谢主要发生在肝脏，与乙醇和甲醇不同，似乎完全通过ADH介导的氧化进行，过氧化氢酶系统无明显参与。在肝脏中，异丙醇转化为丙酮，部分丙酮经肺排出，其余进一步代谢（丙酮的代谢与毒性将在第7.1节讨论），也有部分原形异丙醇经肺排泄。
异丙醇毒性不高，最常见的不良效应是中枢神经系统抑制，症状可从头痛、嗜睡、昏睡到高暴露水平下的木僵和昏迷不等。过去认为丙酮是异丙醇暴露中枢效应主要原因，但目前证据表明异丙醇本身是中枢抑制的主要贡献者，具体毒性机制仍不明确。
5.5 丁醇
丁醇泛指含四个碳原子的醇类，其中最相关的是正丁醇和叔丁醇。正丁醇是应用最广的丁醇异构体，主要用途是生产丁酯，也用作工业溶剂、精细化学品（药物、维生素、激素）生产中间体，以及汽油添加剂。除工业生产外，正丁醇天然存在于多种食品中。
正丁醇的代谢与乙酸丁酯（另一种重要的工业化合物）密切相关。吸收后，乙酸丁酯迅速水解为正丁醇，正丁醇可与葡萄糖醛酸或硫酸结合生成尿代谢产物，也可经醇脱氢酶氧化为丁醛，再经醛脱氢酶氧化为丁酸。丁酸可完全氧化为CO2，或在中等链长酰基辅酶A合成酶（mACS）介导下掺入脂肪酸。
低水平暴露下正丁醇毒性不高，但有报道称正丁醇（或乙酸丁酯）暴露可导致发育毒性、神经发育效应和神经毒性。急性或亚慢性暴露观察到的神经毒性效应包括运动活动减少和运动协调受损。一种解释是该母体化合物与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体和GABA受体相互作用，但关于正丁醇毒性的机制和程度仍存在显著文献空白。
叔丁醇是另一种重要的丁醇异构体，主要用途是生产异丁烯（合成橡胶的原料）和叔丁基醚（如甲基叔丁基醚MTBE和乙基叔丁基醚ETBE）。叔丁醇的代谢与MTBE和ETBE密切相关，将在第6.4节讨论。叔丁醇的毒理学关切相对较少，但可能引起严重的皮肤和眼刺激。
6. 醚类
6.1 乙醚
乙醚是最古老的已知有机溶剂之一。尽管其发现常归功于炼金术士拉蒙·卢尔（1275年），但实际上是瓦莱里乌斯·科尔杜斯于1540年通过蒸馏酒与硫酸（矾油）的混合物首次合成，命名为“甜矾油”。1846年发现乙醚的麻醉特性，成为现代医学发展的重要里程碑。乙醚被认为安全且易于施用，一直是标准全身麻醉剂，直到20世纪60年代被其他麻醉剂取代，主要原因是其高易燃性和挥发性，易引发火灾和爆炸。
除麻醉效应及部分病例的恶心呕吐外，乙醚在人类中未表现出显著毒性。它主要以原形（80%–90%）经肺排出，仅少量在肝脏代谢，推测由细胞色素P450酶介导，生成乙醛和乙醇作为代谢产物。乙醚还可通过与ADH相互作用抑制乙醇代谢。乙醚麻醉效应的精确分子机制仍是持续研究的主题。
6.2 1,4-二氧六环
1,4-二氧六环是广泛使用的工业溶剂、稳定剂和油漆、油墨、清洁剂、洗涤剂、除臭剂及化妆品的组分。人类暴露于1,4-二氧六环可导致中枢神经系统抑制，高剂量下可致肝损伤和肾衰竭。吸收后，大部分1,4-二氧六环被代谢，推测由CYP450酶介导，经中间体生成1,4-二氧六环-2-酮，后者水解生成2-(2-羟乙氧基)乙酸（HEAA），这是1,4-二氧六环的主要代谢产物，经尿液排泄。少量1,4-二氧六环以原形经尿液或呼气排出。HEAA也可进一步代谢为草酸，随后氧化为CO2。1,4-二氧六环以HEAA、CO2或原形消除的比例取决于暴露剂量：高浓度下CYP450系统饱和会略微增加原形或CO2排泄，但HEAA生成在所有暴露条件下均为主要清除通路。
部分研究提示1,4-二氧六环暴露可能存在致癌效应，但其属于典型的细胞毒性剂，通常需要高暴露浓度才能达到具有生物学相关性的水平。此外，1,4-二氧六环似乎未表现出显著的遗传毒性，因此将其归类为致癌剂尚无定论。IARC将1,4-二氧六环列为2B类 agent。
6.3 四氢呋喃（THF）
四氢呋喃是使用最广泛的工业溶剂之一，数十年来一直用于聚合物工业，也是清洗液、涂料和缓蚀剂的组分。暴露后，THF迅速吸收并广泛代谢，主要以CO2形式消除。THF代谢起始于CYP450酶介导的氧化生成5-羟基-THF，其可进一步氧化为γ-丁内酯。γ-丁内酯水解生成γ-羟基丁酸，再经γ-羟基丁酸脱氢酶（GHBDH）转化为琥珀酸半醛。琥珀酸半醛经琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）氧化为琥珀酸——三羧酸循环的已知中间体，最终完全氧化为CO2。此外，5-羟基-THF也可经开环反应生成4-羟基丁醛，后者可进一步转化为γ-羟基丁酸、1,4-丁二醇或琥珀醛。
研究表明THF在人类中未表现出显著毒性，但高浓暴露可产生轻度麻醉效应、镇静和上呼吸道刺激。THF代谢过程中，γ-羟基丁酸可经转氨基反应转化为神经递质γ-氨基丁酸（GABA），这为THF暴露与其潜在中枢神经系统效应提供了合理的机制关联。
6.4 甲基叔丁基醚（MTBE）与乙基叔丁基醚（ETBE）
甲基叔丁基醚及其类似物乙基叔丁基醚等脂肪族醚，曾广泛用作汽油添加剂以提高含氧量、提升辛烷值，从而改善燃烧效率并减少尾气排放。MTBE也用作各类化学工艺和反应的溶剂，曾被考虑作为乙醚或THF的潜在替代品，因其在氧气存在下不易形成爆炸性过氧化物，但从健康和环境角度而言，2-甲基-THF和环戊基甲基醚（CPME）被视为更合适的替代品。
MTBE的代谢与ETBE类似，且与叔丁醇的代谢密切相关。MTBE代谢起始于细胞色素P450酶（人类主要为CYP2A6）介导的氧化，生成等摩尔的甲醛和叔丁醇；ETBE则生成乙醛而非甲醛。叔丁醇可与葡萄糖醛酸或硫酸结合（生成相应代谢产物）经尿液排泄，但大部分进一步氧化为2-甲基-1,2-丙二醇，随后转化为中间体，再氧化为2-羟基异丁酸——这是MTBE和ETBE共同的尿主要代谢产物。少量MTBE和ETBE也可以原形经尿液排泄。
MTBE和ETBE的急性毒性较低，短期暴露的主要不良效应是中枢神经系统抑制。但有研究对MTBE和叔丁醇的潜在致癌性提出关切：大鼠暴露于MTBE和叔丁醇后出现肾肿瘤，推测与这些物质及其代谢产物诱导的化合物特异性蛋白降解机制有关，但二者对人类致癌风险的程度仍不明确。
7. 其他常见溶剂
7.1 丙酮
丙酮是自化学早期就为人所知的溶剂，1606年安德烈亚斯·利巴菲乌斯通过蒸馏乙酸铅（当时称为“土星盐”）首次分离得到，因此历史上也被称为“土星精”。17、18、19世纪的许多著名化学家都熟悉该溶剂，但其实验式直到1832年才由让-巴蒂斯特·杜马和尤斯图斯·冯·李比希提出，分子结构于1861年由约翰·约瑟夫·洛施密特确立。自被鉴定以来，丙酮成为工业过程中使用最广泛的溶剂之一，也是药物、农药等精细化学品合成的重要化学中间体，也是油漆、清漆、洗甲水和清洁剂等的常见成分。丙酮可经吸入、摄入或皮肤接触迅速吸收，由于亲水性高，可广泛分布于全身。低暴露水平下，丙酮主要以原形经呼气或尿液排出；高浓度下则广泛代谢。丙酮代谢主要在低浓度时以肝通路为主，高浓度时肝外通路参与度增加。除外源性暴露外，禁食、剧烈运动或糖尿病患者体内也会以较高速率内源性产生丙酮。
目前已描述两条主要的丙酮降解代谢通路。两条通路的第一步均由CYP2E1将丙酮转化为 acetol。低暴露水平下，acetol进一步转化为甲基乙二醛，其与谷胱甘肽结合后经乙二醛酶I（GLO1）反应生成中间体，水解生成D-乳酸，再经D-乳酸脱氢酶（D-LDH）转化为丙酮酸。该通路似乎仅在肝脏中进行。高浓度下，acetol被磷酸化为代谢产物，随后经L-1,2-丙二醇-1-磷酸脱氢酶（PDDH）还原为另一中间体，水解生成L-1,2-丙二醇，再经醇脱氢酶氧化为L-乳醛，再经醛脱氢酶氧化为L-乳酸。L-乳酸可经L-乳酸脱氢酶（L-LDH）转化为丙酮酸，进而转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环。该通路涉及肝内和肝外代谢步骤。
丙酮无严重毒性关切，一般认为无毒，但高度易燃且易挥发，增加火灾和爆炸风险。长期暴露于丙酮蒸气可能导致鼻喉刺激、头痛、疲劳、支气管刺激，高浓度下甚至产生麻醉效应。
7.2 乙腈
乙腈于1847年由让-巴蒂斯特·杜马通过乙酸铵与无水磷酸反应首次制备。凭借其极性、与水混溶、沸点低和紫外截止波长低等理化性质，乙腈被视为用途广泛的溶剂，在分析领域有众多应用，也用于萃取工艺以及化妆品和农用化学品的生产。目前超过70%的乙腈由制药工业使用。
乙腈暴露主要通过吸入和皮肤接触，随后迅速分布于全身各器官和组织。但由于乙腈是化学性质最稳定的腈类之一，其生物转化相对缓慢。乙腈代谢主要发生在肝脏，起始于CYP2E1氧化生成亚甲基氰醇，该氰醇中间体自发分解生成甲醛并释放氰离子（CN–）。CN–的解毒可通过多条通路进行，主要通路是与硫代硫酸盐在硫代硫酸盐硫转移酶（TST）催化下反应生成硫氰酸盐（SCN–），随后经尿液排泄。此外，相当比例的乙腈以原形经肾脏排泄和呼气排出。
无机氰化物的形成是乙腈暴露最主要的毒理学关切点。氰化物具有高度毒性，长期以来已知其通过与线粒体中细胞色素c氧化酶活性位点的Fe3+离子配位，抑制细胞呼吸所需的氧还原，从而导致细胞毒性缺氧
