动态功能连接峰值指数(dFC Peak Index)：利用fMRI检测颞叶癫痫间歇期癫痫活动

《Epilepsia》：The dynamic functional connectivity peak index: Detection of interictal epileptic activity with fMRI

　　

摘要 目的：致痫带(Epileptogenic Zone, EZ)的定位对药物难治性癫痫患者的手术治疗至关重要。尽管同步脑电图(EEG)与功能性磁共振成像(fMRI)可检测间歇期放电以进行EZ定位，但其临床推广受限于需专用设备及专业知识。既往EEG-fMRI研究表明间歇期放电在EZ产生fMRI激活信号而在默认模式网络(Default Mode Network, DMN)产生失活信号。本研究利用动态功能连接(dynamic Functional Connectivity, dFC)检测这种反向激活模式，在不使用同步EEG的情况下，仅用fMRI检测潜在间歇期癫痫活动，研究对象主要为颞叶癫痫(Temporal Lobe Epilepsy, TLE)患者。 方法：研究人员采用边时间序列(edge timeseries)法量化dFC，在两名接受同步EEG-fMRI的TLE患者中展示了间歇期放电后出现的负向dFC峰值实例。将此类峰值出现频率定义为"dFC峰值指数(dFC peak index)"，假设其在癫痫组织中升高。在62例接受单纯fMRI（无同步EEG）检查的药物难治性局灶性癫痫患者（49例单侧颞叶、11例双侧颞叶、1例额叶、1例顶叶）中验证该假设。将每名患者的dFC峰值指数相对于健康对照者(n=109)进行Z分数标准化以识别异常高值区域，并检验其与患者EZ的一致性及与临床参数的相关性。 结果：TLE患者中，癫痫内侧颞叶结构的dFC峰值指数升高(pFWE<.05)。手术中切除dFC峰值指数较高区域与术后更佳的癫痫发作控制结局相关（曲线下面积[AUC]=.80, p=.0002），即便在MRI未见海马硬化(Hippocampal Sclerosis, HS)的患者中亦如此(AUC=.79, p=.04)。 意义：本研究提出dFC峰值指数，旨在无需同步EEG仅凭fMRI检测间歇期癫痫活动。结果表明该指标在TLE的癫痫组织中升高，提示其可为癫痫手术定位及规划提供独特信息。

论文解读：《The dynamic functional connectivity peak index: Detection of interictal epileptic activity with fMRI》发表于《Epilepsia》

研究背景

局灶性癫痫患者手术治疗成功的关键在于准确定位致痫带(EZ)。目前临床常用手段包括结构MRI、FDG-PET、头皮及颅内EEG等，但约38%患者术后仍发作，部分归因于EZ定位偏差。同步EEG-fMRI可通过检测间歇期癫痫样放电(interictal epileptic discharge, IED)引起的EZ区BOLD信号升高及默认模式网络(DMN)失活来辅助定位，但该方法需MRI兼容EEG设备及专业分析技术，且对IED稀少或头皮EEG无法检出的患者无法实施。既往不依赖同步EEG的fMRI分析方法多试图直接检测EZ的信号升高，难以与正常静息态振荡区分。因此，研究人员拟利用IED引发EZ激活伴DMN失活所产生的瞬时负向动态功能连接(dFC)，开发一种仅需常规静息态fMRI即可检测并定位间歇期癫痫活动的新型指标——dFC峰值指数(dFC peak index)，以辅助癫痫术前评估。

主要关键技术方法

研究纳入62例药物难治性局灶性癫痫患者（49例单侧颞叶癫痫TLE、11例双侧TLE、各1例额叶及顶叶癫痫）行术前静息态fMRI（无同步EEG），以及109名健康对照。fMRI数据经RETROICOR生理噪声校正、SPM12预处理（时间层校正、头动校正、MNI空间标准化、6mm高斯平滑、白质/脑脊液/头动参数回归、0.0083–0.1Hz带通滤波）。脑区分割采用多图谱算法获得117个区域（含FreeSurfer分割的前、后海马）。DMN定义为双侧后扣带回、楔前叶、角回及内侧前额叶皮层。dFC计算采用边时间序列法：将DMN与各体素BOLD时间序列分别时序Z得分后逐点相乘得dFC时间序列；检测同时满足"为负向局部峰值"、"DMN信号负向即失活且目标体素信号正向即激活"、"dFC值低于健康对照零模型第5百分位阈值"的时间点，统计各区域内单位体素平均负峰次数即dFC峰值指数，再相对健康对照做体素/区域水平Z分数化。术后切除腔通过术后T1配准术前影像确定，切除区定义为体积减少≥25%的区域。统计学采用Kruskal–Wallis、Wilcoxon秩和、Spearman相关及ROC-AUC分析，Bonferroni校正多重比较。

研究结果

3.1 Participant characteristics

单侧TLE、双侧TLE患者与健康对照在年龄、性别上无差异(p>.05)。Engel I级患者较Engel II–IV级女性占比更高(OR 3.33)、FDG-PET显示更局限低代谢(OR 4.17)，其余临床变量无组间差异。

3.2 Regional group differences in dFC peak index between unilateral TLE and controls

与对照相比，单侧TLE患者在同侧前/后海马、海马旁回及额极dFC峰值指数升高(p_FWE<.05)；在同侧内侧中央前回及对侧岛盖顶区降低(p_FWE<.05)。表明癫痫内侧颞叶结构出现异常高频的负dFC峰值。

3.3 Hippocampal dFC peak index laterality

计算右减左海马dFC峰值指数差值（偏侧性指数）。右侧TLE偏侧性高于左侧TLE(Cliff's δ .88, p_FWE=5×10^?6)及对照；左侧TLE偏侧性低于双侧TLE及对照。该指数鉴别左右TLE的AUC达.94(p=9×10^?7)，在MRI阴性（无海马硬化HS）患者中AUC=.96(p=.003)，提示可提供常规影像无法给出的定侧信息。

3.4 dFC peak index relationship to seizure outcomes after surgery

术后3年Engel I级患者切除区dFC峰值指数高于Engel II–IV级(AUC=.80, p=.0002)；MRI阴性HS患者亚组AUC=.79(p=.04)。术后1年两组无显著差异(AUC=.59, p=.3)。表明切除高dFC峰值指数区域与长期良好预后相关，即便结构影像未见异常。

3.5 Clinical correlates of dFC peak index

术后病理证实HS的海马dFC峰值指数有低于非HS的趋势(p=.07)，但与癫痫病程、发病年龄、当前年龄、性别无显著相关。dFC峰值指数与头皮EEG记录到的IED频率无相关(rho=?.003, p=.98)。在记录距末次发作时间的亚组(n=15)中，同侧颞叶dFC峰值指数与距末次发作时间呈负相关(rho=?.62, p=.01)，提示近期发作后IED增多可使dFC峰值更易检出。

讨论与结论总结

研究人员开发了dFC峰值指数——一种基于静息态fMRI、无需同步EEG即可检测IED所致EZ激活-DMN失活偶联瞬态负dFC峰值的新指标。TLE患者中该指数在癫痫内侧颞叶升高、具良好定侧能力(AUC .94)、切除高指数区域预测更佳术后无发作率(AUC .80)，且在MRI阴性病例中同样有效。dFC峰值指数不与头皮EEG的IED频率直接相关，可能因其可捕捉深部（如海马）不易被头皮EEG检出的IED活动。局限性包括主要队列为TLE需外部验证扩展性、未在同队列中用同步EEG直接验证峰与IED的一一对应关系、假设IED均引起EZ激活+DMN失活等。总之，dFC峰值指数能反映癫痫组织中间歇期活动引起的瞬时连接扰动，可为致痫带定位及癫痫外科手术规划提供独立于常规影像与EEG的补充信息。