预测应激反应轨迹：边缘系统和前额叶区域对皮质醇和情感反应的不同贡献

《Translational Psychiatry》：Predicting stress response trajectories: Differential contributions of limbic and prefrontal regions to cortisol and affective responses

　　

为什么个体对应激的反应不同？由于啮齿类动物研究表明应激调节依赖边缘系统和内侧前额叶皮层（mPFC）的输出，研究人员旨在研究这些区域的数据是否能预测人类心理社会应激后的皮质醇和情感轨迹。在这项预注册研究中，281名健康成年人（145名女性）暴露于ScanSTRESS。通过重复评估唾液皮质醇和负面情感，使用潜在类别混合模型（LCMM）识别反应轨迹。将无脑预测因子的LCMM与包含来自杏仁核、海马或mPFC区域的结构（体积、厚度）和功能（激活、暴露时间效应）预测因子的LCMM进行比较，采用包括Akaike信息准则（AIC）在内的常见拟合指数。结果显示，无脑预测因子的皮质醇LCMM呈现单一平均轨迹，表明样本中皮质醇反应同质性。加入脑预测因子后，根据区域和结果不同，得到三到四个反应轨迹。在确定的模型中，皮质醇“高反应”轨迹由较大的杏仁核和海马体积预测。皮质醇“无反应”由较大的杏仁核激活和体积预测。“基线升高”的皮质醇由较高的海马激活预测。mPFC标志物不预测皮质醇轨迹，然而，内侧眶额皮层（mOFC）参数识别出负面情感反应谱，这些反应谱反映了长期应激暴露和情感的测量。总之，研究人员的发现表明边缘系统和mPFC区域在应激调节中的分离作用：边缘结构预测皮质醇反应，而mPFC塑造情感体验。

应激反应个体差异的神经预测：边缘系统与前额叶结构及功能对皮质醇和情感轨迹的分离贡献

研究背景与目的
个体对应激的反应存在显著差异，这一变异性体现在主观情感体验和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴终产物皮质醇的分泌模式上。皮质醇的快速上升与恢复通常被视为适应性反应，而夸大、延长或平坦的皮质醇反应则与抑郁、焦虑、慢性疼痛等多种应激相关疾病有密切关联。传统方法（如将参与者分为反应者与非反应者，或采用曲线下面积等汇总指标）常忽略时间动态，将潜在有意义的变异性视为噪声。潜在类别混合模型（LCMM）能够直接模拟异质性，识别具有相似反应轨迹的亚组，且无需先验假设。既往研究已通过LCMM在健康人群中识别出不同的皮质醇轨迹，并发现这些轨迹与情感和行为存在联系，然而，这些轨迹产生的神经生物学机制仍不清楚。啮齿类动物文献表明，皮质醇的分泌虽在外周进行，但其幅度和持续时间杏仁核、海马以及内侧前额叶皮层（mPFC）的中央调控。然而，大多数人脑研究聚焦于汇总指标，而非对反应过程的时间轨迹进行建模。为此，研究人员利用281名健康成年人（145名女性，来自德国雷根斯堡大学五项研究的汇总数据）的心理社会应激范式ScanSTRESS，系统检测了杏仁核、海马、前扣带回喙部（rACC）和内侧眶额皮层（mOFC）的结构参数（体积/厚度）和功能参数（平均激活、暴露时间效应）是否能通过LCMM改善皮质醇及负面情感反应轨迹的识别与预测。研究发表《Translational Psychiatry》。

主要技术方法
研究纳入281名健康成人（145女性），暴露于ScanSTRESS（包含心算与心理旋转任务，设有时间压力和社会评价）。采集9个时间点的唾液皮质醇和负面情感（PANAS量表）。在3T MRI上获取T1加权结构像和任务态功能像，通过HALFpipe预处理并分别基于Desikan-Killiany和Destrieux图谱提取四感兴趣区（杏仁核、海马、rACC、mOFC）的结构（灰质体积或皮层厚度）和功能（stress>control的平均激活与暴露时间效应即run2-run1差异）参数。使用R包lcmm拟合潜在过程混合模型，依次建立无脑预测因子的基线模型（1-4轨迹）和分别加入各脑区三个参数的脑模型（2-4轨迹），通过AIC、BIC、SABIC和熵选择最优模型。

研究结果
**基线模型**：比较四种皮质醇基线模型（校正性别与年龄），所有拟合指标均支持单轨迹解，表明样本中皮质醇反应大体同质。

**杏仁核模型**：AIC和SABIC支持四轨迹模型（熵=0.72），轨迹包括“高反应”（N=18）、“基线升高”（N=12）、“无反应”（N=65）和“反应者”（N=184）。多项式逻辑回归（以“反应者”为参照）显示：较大的杏仁核体积增加“高反应”（OR=7.14）和“无反应”（OR=2.55）的几率；较大的杏仁核激活增加“无反应”的几率（OR=1.97）；暴露时间效应无预测作用。ANOVA验证轨迹可区分（时间×轨迹交互F=15.26，p<0.001）。

**海马模型**：AIC支持三轨迹模型（熵=0.86），轨迹包括“高反应”（N=11）、“基线升高”（N=12）和“轻度反应者”（N=254）。较大的海马体积增加“高反应”几率（OR=2.24）；较大的海马激活增加“基线升高”几率（OR=13.18）。暴露时间效应无预测作用。“基线升高”组童年创伤问卷（CTQ）得分显著更高。

**mOFC与rACC模型**：两脑区皮质醇模型的拟合指标均未优于单轨迹基线模型，故不进一步分析。

**探索性情感分析**：杏仁核和海马模型所识别的皮质醇轨迹组在负面情感ANOVA中无显著差异。针对负面情感重新运行LCMM，mOFC模型被选择（熵=0.67），识别出四轨迹：“轻微短暂”（N=109）、“轻度短暂”（N=69）、“轻度持续”（N=69）和“中度持续”（N=21）负面情感。以“轻微短暂”为参照，较大的mOFC厚度增加“轻度持续”几率（OR=1.90）。问卷特征显示负面情感越强烈的轨迹在抑郁（BDI-II）、焦虑（ASI）、生活应激（LEC）和童年创伤（CTQ）上得分递增。

讨论与结论
讨论指出，杏仁核和海马参数纳入显著改善了皮质醇轨迹的分辨，而mPFC参数（rACC、mOFC）未预测皮质醇但mOFC厚度预测了负面情感轨迹，支持边缘系统与前额叶在应激调节中的功能分离。杏仁核体积大既预测“高反应”也预测“无反应”，可能分别反映健康男性的正常变异或早期应激系统敏化；海马激活预测“基线升高”可能涉及情境加工异常或早期逆境暴露。mOFC厚度与“轻度持续”负面情感的关联提示其可能在韧性中发挥情绪调节作用。尽管结果首次提供了HPA调控脑区MRI参数与异常皮质醇和情感反应轨迹的联系，但功能意义仍需纵向研究澄清。

研究结论：添加来自杏仁核、海马和mOFC的脑参数改善了应激反应轨迹的识别和预测。边缘参数提示皮质醇反应，而mOFC参数提示急性和长期负面情感反应。尽管这些发现首次揭示了HPA调节区域的MRI参数可能与异常皮质醇和情感反应相关，但这些结果的功能意义有待纵向设计中的澄清。