降低男性人乳头瘤病毒病毒负荷：匹多莫德联合九价预防性HPV疫苗接种的协同方案

《Microorganisms》：Reducing HPV Viral Burden in Men: A Synergistic Approach Using Pidotimod and Prophylactic Vaccination

　　

摘要：人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）感染仍是全球重大健康挑战，尤其当高危基因型持续感染可导致致癌进展。虽然预防性疫苗有效，但其在加速已有感染清除方面的作用尚待探索。本研究旨在探讨加用匹多莫德（Pidotimod, PDT）辅助疗法联合九价HPV疫苗，对男性中减少持续基因型及促进清除的潜在疗效。这项回顾性试点研究纳入23例HIV阴性、伴肛门和/或生殖器HPV感染的男性，分为两组：7例仅接受标准九价HPV疫苗（对照组），16例在疫苗接种基础上加口服Pidotimod（每次800 mg，每日2次，围绕每剂疫苗接种连用10天）（治疗组）。基线和12个月时采用实时荧光PCR进行HPV基因分型（28种型别）。12个月时，Pidotimod＋疫苗组HPV阴转率为62.5%，对照组为28.6%（p＝0.19）。尽管受样本量限制总体清除率差异无统计学意义，但治疗组每例患者持续基因型数由基线均值2.75±2.05降至0.50±0.82，对照组由3.43±2.37降至1.86±1.07；治疗组12个月时持续基因型数显著低于对照组（p＝0.008，Mann–Whitney U检验）。此外，使用暴露前预防（Pre-exposure Prophylaxis, PrEP）与较低HPV清除率显著相关（12.5% vs. 73.3%，p＜0.01）。结果表明，在男性中联用Pidotimod辅助疗法联合HPV疫苗，对降低HPV型别负荷有积极趋势。虽需更大规模前瞻性研究验证，该探索性方案可代表一种有前景的免疫调节策略，用于管理多重及持续HPV感染，甚至适用于PrEP使用者等高危人群。

论文解读：降低男性人乳头瘤病毒病毒负荷——匹多莫德联合九价预防性HPV疫苗接种的协同方案

该研究发表于《Microorganisms》。人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）是全球最常见的性传播感染之一，约90%新发感染可在24个月内自发清除，但持续高危型HPV感染可致肛门生殖器癌及癌前病变，尤其男男性行为者（Men Who Have Sex with Men, MSM）中持续感染和多重感染率高、清除率低。现有九价HPV预防性疫苗（9-valent HPV vaccine, 涵盖HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58）对未感染者保护力强，但对已存在的感染清除作用有限。匹多莫德（Pidotimod, PDT；3-L-焦谷氨酸-L-噻唑烷-4-羧酸）是一种合成二肽类免疫调节剂，可增强先天及适应性免疫（促进树突状细胞成熟及Th1型应答），既往研究显示其联用干扰素可提高女性高危HPV阴转率并减少生殖器疣复发。鉴于持续HPV感染清除困难及免疫调节剂在HPV特异性免疫治疗中的潜力，研究人员开展本回顾性试点研究，探讨在已感染HPV的HIV阴性男性中，九价HPV疫苗联用Pidotimod是否比单用疫苗更能减少持续HPV基因型数目并促进清除，同时分析PrEP使用对清除的影响。

主要关键技术方法： 研究人员采用回顾性队列设计，于意大利基耶蒂大学SS Annunziata医院STD门诊纳入2023年7—12月就诊的HIV阴性、18—65岁、确诊肛门和/或生殖器HPV感染且未既往接种HPV疫苗的男性，排除记录不全、拒接种疫苗或HIV阳性者，最终完成随访23例（治疗组16例接受九价HPV疫苗+口服Pidotimod 800 mg bid，于每剂疫苗接种前3天开始空腹服用共10天；对照组7例仅接种九价HPV疫苗，0/1/6月方案）。基线与全程接种后12个月采集肛门及生殖器拭子，采用基于TOCE^TM技术的Allplex^TMHPV28 Detection实时荧光PCR（real-time PCR）进行28种HPV基因型（19种高危HR-HPV及9种低危LR-HPV）分型检测。数据提取自电子病历，统计分析采用Student's t检验、χ²或Fisher精确检验及Mann–Whitney U检验。

3. Results（结果）

研究人员报告共纳入23例HIV阴性男性（治疗组16例，对照组7例；中位年龄约40.1岁；34.7%双部位阳性）。基线两组年龄及HPV基因型数目无显著差异（p＞0.05）。12个月时整体HPV完全阴转率52%，治疗组62.5% vs 对照组28.6%（p＝0.19，未达显著性）。但从病毒负荷看，治疗组检出HPV型别总数由基线44型降至12个月8型，对照组由24型降至13型；治疗组每例患者持续基因型数由均值2.75±2.05降至0.50±0.82，对照组由3.43±2.37降至1.86±1.07，治疗组12个月时持续基因型数显著低于对照组（Mann–Whitney U＝18.5，p＝0.008）。高危HPV基因型减少在治疗组较对照组更显著（p＜0.01），低危HPV无显著差异。使用PrEP者（8例，每组各4例）完全清除率仅12.5% vs 非PrEP使用者73.3%（p＜0.01），所有残留HPV-58均见于PrEP使用者。Pidotimod治疗是HPV型别减少的独立预测因子（p＜0.01），PrEP使用是病毒持续存在的独立危险因素（p＜0.001）。研究期间无新发尖锐湿疣，无不良事件报告。

4. Discussion（讨论部分总结）

研究人员指出，联用Pidotimod可使每例患者持续HPV基因型数显著减少并成为该减少的独立预测因子，提示Pidotimod可能通过增强细胞免疫（树突状细胞成熟、Th1分化）促进对已存在HPV的持续型别免疫清除，机制类似于既往报道的免疫刺激干预及局部免疫调节剂咪喹莫特（Imiquimod）。总阴转率差异因样本量小未达统计学显著性，不排除II类错误。HPV-6和HPV-58相对难清除，符合某些亚型具不同清除动力学及在MSM中高流行的文献报道。PrEP使用与低清除率强相关，研究者认为更可能与PrEP伴随的高性行为暴露及潜在再感染有关而非药物直接作用，且对照组PrEP比例偏高（57% vs 25%）可能是该组清除率偏低的混杂因素；即便校正PrEP因素，Pidotimod仍为型别减少显著预测因子。研究局限性包括回顾性非随机设计、样本量小（N＝23）、缺乏长期随访及病变复发评估，结果应视为探索性及假说生成性质，需大规模前瞻性随机对照试验验证。

结论（翻译自原文Conclusions）：

综上所述，本研究初步发现Pidotimod耐受良好，可作为九价HPV疫苗的潜在辅助免疫调节剂，有助于降低男性每例患者持续HPV基因型数目。此外结果强调行为与暴露相关因素的关键作用，特别是PrEP使用与病毒持续存在显著相关。尽管如此，12个月时个体基因型数目的减少提示靶向免疫调节值得进一步研究。这些发现为探索临床中管理持续多重HPV感染的补充方案提供了初步依据，尚待更大规模前瞻性随机对照试验验证。