综述：硫酸化对话：褐藻多糖如何通过结构编码信号调控肠道与宿主的相互作用

《TRENDS IN FOOD SCIENCE & TECHNOLOGY》：Sulfated Dialogues: How Brown Algae Polysaccharides Orchestrate Gut-Host Crosstalk Through Structure-Encoded Signals

　　徐静|刘艳静|车思彤|马梦倩|唐婉玉|张鹏|郭远强中国天津市南开大学药学院药物化学生物学国家重点实验室及天津市分子药物研究重点实验室，邮编300350摘要背景褐藻能产生结构独特的多糖：硫酸化岩藻聚糖、非硫酸化聚尿醛海藻酸以及β-葡聚糖 laminarin。尽管有大量证据表明岩藻聚糖具有抗炎、抗凝血和免疫调节作用，但一个根本性的矛盾依然存在——一方面其具有强烈的全身生物活性，另一方面完整的大分子在肠道中的吸收却极为有限。这一矛盾挑战了依赖吸收的机制模型，也阻碍了功能性食品的合理开发。研究范围与方法本综述通过提出的双路径框架来解析岩藻聚糖的生物活性机制，以硫酸化程度、硫酸化位置和分子量为核心的分析视角来定义“硫酸化代码”。海藻酸和laminarin被选为结构对比对象，用以阐明与硫酸化相关的机制。我们综合结构生物化学、肠道微生物群酶学、受体结合研究以及临床试验的证据，探讨结构参数和个体微生物群特征如何共同决定作用路径的选择。主要发现与结论研究表明，褐藻多糖通过两条平行路径发挥作用：路径A中，微生物降解产生的短链脂肪酸可激活GPCR，从而产生全身性代谢效应；路径B中，完整的聚合物通过与黏膜模式识别受体的相互作用发挥作用——岩藻聚糖以硫酸化依赖的方式与选择素和TLR4结合，而laminarin则独立于硫酸化状态激活Dectin-1——进而通过免疫和屏障信号产生间接的全身效应。宏基因组学证据表明，少数西方人携带肠道硫酸酯酶基因；我们推测这种基因的缺乏限制了路径A的作用，从而促使路径B得到激活，进而导致个体反应的差异性。这一框架仍属于需要进一步验证的假设，并非已确立的理论，但它为基于结构的配方设计提供了可能，同时也为针对不同微生物群的精准营养应用奠定了基础。此外，本文还讨论了功能性食品转化所需考虑的安全性问题，包括抗凝血风险、免疫激活潜力以及特定人群的禁忌症。引言在海洋环境中经过数亿年的进化，褐藻形成了独特的硫酸化多糖合成系统——这是它们为适应高盐、高压及营养条件多变的环境而发展出的生化适应机制（Li等人，2008；Berteau & Mulloy，2003；Bligh等人，2022）。与依赖羟基和羧基来构建功能多样性的陆地植物多糖不同，岩藻聚糖在其多糖主链上天然含有硫酸酯基团——这是一种生物合成特征而非化学修饰——这使得该多糖具有很强的电负性、较高的水合能力，且结构与哺乳动物的糖胺聚糖相似。这些硫酸酯基团赋予了岩藻聚糖三种功能特性：高电荷密度有助于其在海洋离子环境中的结构稳定；空间排列的硫酸酯簇可通过静电互补作用实现选择性蛋白质结合；还能与哺乳动物生理系统中的糖胺聚糖类似受体发生相互作用（Ale等人，2011；Jiao等人，2011）。需要明确的是，并非所有褐藻多糖都含有硫酸基团。岩藻聚糖是主要的硫酸化成分，也是本综述的重点研究对象。海藻酸是一种由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸构成的线性聚尿醛，不含硫酸基团，其生物活性源于电荷密度、凝胶行为以及微生物可发酵性，而非依赖硫酸化的受体识别。laminarin也是一种β-(1→3)/β-(1→6)连接的葡聚糖，同样不含硫酸基团。这两种物质被纳入作为机制对比，通过结构比较来说明为何硫酸化具有独特的功能意义，而非作为同等重要的研究对象。这种结构差异在表1中进行了总结。岩藻聚糖上的硫酸酯基团并非单纯的化学修饰，而是信息载体：它们的位置、密度和分布模式共同决定了多糖与生理系统之间的相互作用方式（Kang等人，2022；Wang等人，2018）。本综述以“硫酸化代码”作为核心分析框架，同时认识到海藻酸和laminarin通过不同的机制发挥作用。已有大量综述介绍了岩藻聚糖的多种生物活性（Zhang等人，2025a），而本综述则重点探讨这些活性背后的机制逻辑。尽管对褐藻多糖的研究兴趣日益浓厚，但一个根本性的科学问题至今仍未得到解答：既然这些大分子几乎无法被肠道吸收，它们又是如何在对远端器官产生健康影响的呢（图1）？这种吸收极少与生物活性极强的现象之间的矛盾，正是本综述所要探讨的核心机制问题。这一矛盾的药代动力学基础已有充分记载。在啮齿动物和Caco-2模型中的同位素标记和荧光示踪研究表明，完整的高分子量岩藻聚糖主要滞留在肠道腔内；只有高度降解后的寡糖片段（分子量<3 kDa）才会在进食后短时间内被检测到能够穿透上皮细胞（Xu等人，2025；Li等人，2024）。海藻酸由于其多阴离子性质和分子大小，同样表现出较低的从肠道腔向全身的转移率（Lee & Mooney，2012；Rahman等人，2024）。不同研究和检测方法得出的吸收率数值差异较大；由于缺乏直接的定量比较，我们将其吸收率描述为“非常低”。然而，关于口服岩藻聚糖后具有全身生物活性的报道却很多。在细胞实验中，已证明岩藻聚糖具有抗流感病毒和SARS-CoV-2的活性（Wang等人，2017；Song等人，2024）。在动物模型中，口服岩藻聚糖可降低循环中的促炎细胞因子，减轻结肠炎和关节炎症状，不过大多数研究使用的剂量远远高于人类实际饮食摄入量（Liu等人，2022a；Ye等人，2024）。一些小型人体试验也显示，岩藻聚糖可能与改善空腹血糖、血脂状况以及疫苗抗体反应有关（Shan等人，2020；Jin等人，2014；Kuznetsova等人，2020）。在初步临床研究中，口服低分子量岩藻聚糖可延长APTT时间，但肠道内的岩藻聚糖如何影响循环中的凝血参数，其机制仍不完全清楚（Irhimeh等人，2009；Feng等人，2025）。这些观察结果无法用简单的依赖吸收的模型来解释。目前已有三种部分重叠的框架被提出：降解产物假说（微生物代谢产生可吸收的寡糖效应剂）、肠道受体假说（完整的多糖在黏膜模式识别受体处发挥局部作用，进而引发间接的全身信号）以及微生态假说（肠道微生物群的结构性改变介导远端效应）（Iraha等人，2013；Mackie等人，2016；Liu等人，2022a）。每种框架都有相应的证据支持，但也存在解释上的局限性。降解产物假说无法解释那些硫酸酯酶含量较低、产生的发酵产物很少的个体的全身效应。肠道受体假说则缺乏将局部黏膜事件与远端器官反应联系起来的机制。微生态假说也无法解释某些报告中所观察到的快速效应。正是这些局限性促使本综述提出了整合型的双路径框架。在膳食纤维相关研究中，人们已经普遍认识到膳食多糖既可以通过依赖发酵的代谢途径发挥作用，也可以通过直接的受体介导机制起作用。本框架的独特贡献在于提出了三个此前未被用于褐藻多糖研究的、具有分析针对性的要素。首先，系统地明确了“硫酸化代码”的概念——即硫酸化程度、硫酸化位置和分子量这三个相互关联的参数作为决定作用路径的结构因素，从而用多维度的预测框架取代了笼统的“硫酸化”描述。其次，指出肠道硫酸酯酶基因的稀缺是大多数西方人中路径B被激活的主要原因，这将酶缺乏现象转化为解释低硫酸酯酶表型中受体路径占主导地位的机制。第三，将个体微生物群酶谱和受体表型结合起来，作为功能性食品应用的个性化匹配框架，从而超越了传统的益生元或免疫调节功能描述。这些观点均作为需要进一步验证的假设提出；提出一个具有明确证据范围的可行机制框架，本身也为这个目前以经验性活性记录为主的领域做出了重要贡献。我们认为，岩藻聚糖通过两条平行路径发挥作用：路径A为微生物代谢路径——微生物降解产生短链脂肪酸，进而作用于远端的GPCR；路径B为受体-免疫路径——完整的多糖与黏膜模式识别受体结合，通过免疫信号产生间接的全身效应。这一双路径模型仍属于一种拟议框架，并非已确定的理论；它的价值在于能够提出可验证的假设并整理现有证据。同时，它还将岩藻聚糖的“生物利用度”重新定义为“生物可及性”，涵盖了依赖吸收和非依赖吸收两种作用机制（Xu等人，2025）。本综述以岩藻聚糖为主要研究对象，以“硫酸化代码”作为核心分析工具。海藻酸和laminarin则主要作为机制对比对象，通过结构比较来说明为何硫酸化具有独特的功能意义。虽然海藻酸最初是被作为非硫酸化的对照物质引入的，但其M/G比例决定的作用路径选择以及已证实的物理屏障作用与双路径框架密切相关，因此在第3.2节“海藻酸裂解酶：M/G比例作为降解命运的结构决定因素”、第4.4节“路径相互作用：协同作用、潜在拮抗作用及情境依赖性”以及第5.1节“肠道屏障：双路径协同作用的案例研究”中对其进行了专门讨论。laminarin则用于说明路径B也包括不依赖硫酸化的受体识别，从而验证了该框架的更广泛适用性。第2节分析了岩藻聚糖的结构决定因素并定义了“硫酸化代码”。第3节“微生物调控：酶系分布决定多糖的命运”和第4节“双路径生物活性：一种整合框架”则分别从微生物酶学、受体结合研究以及临床数据等方面评估双路径框架的合理性。第5节以四个健康效应领域作为案例，结合明确的证据层次进行分析。第6节则探讨了现有的机制空白、标准化需求、安全问题以及精准营养策略。本综述有意排除了提取和纯化方法的相关内容（相关研究可见Zayed等人，2020；Chadwick等人，2025），也排除了与生物利用度悖论无关的体外抗肿瘤机制，以及因生物利用度条件截然不同而采用的非口服给药途径。与那些仅列举“这些多糖具有哪些活性”的综述不同（Mohamed等人，2012；Zayed等人，2024），本综述的核心问题是机制层面的：在何种结构条件和个体差异下，这些活性是通过何种路径产生的？章节摘录结构基础：解读硫酸化代码岩藻聚糖的生物活性由其分子结构决定，但目前还无法完全预测。本节阐述了“硫酸化代码”概念——这是一个由硫酸化程度、硫酸化位置和分子量共同决定的多维度结构框架，用于解释岩藻聚糖如何与生物靶标相互作用。这一框架是一个实用的建模工具，而非已被证实的机制理论；其预测局限性将在2.3节中讨论。微生物调控：酶系分布决定多糖的命运褐藻多糖在进入肠道后，需在肠道腔内停留12–48小时，才会有机会被吸收进入全身循环。在此期间，它们会首先遇到肠道微生物群，微生物的酶活性构成了决定多糖命运的第一个生化关卡：那些被成功降解的多糖会作为代谢中间体进入路径A，而那些能够抵抗酶作用的多糖则保持完整形态，有机会通过受体介导与黏膜发生相互作用。双路径生物活性：一种整合框架在确定了“硫酸化代码”是决定岩藻聚糖与受体结合能力的结构因素（第2节），以及微生物酶系分布是主要的调控机制（第3节）之后，本节提出了双路径框架并对其进行了评估。我们从Dectin-1、P-选择素和TLR4三个受体角度分析相关证据，探讨不同路径之间的相互作用，同时指出现有证据中存在的不足，这些不足限制了人们对这一模型的信心。双路径模型仍属于一种拟议框架。选择性健康效应：通过路径视角进行机制验证本节选取了肠道屏障、心血管保护、免疫调节和代谢改善四个健康效应领域作为案例，分析它们与双路径框架的机制关联性。本综述的目的并非全面介绍所有已报道的岩藻聚糖生物活性，这方面的工作已有其他综述完成（Zayed等人，2024；Mohamed等人，2012）。对于每个领域，我们都会根据给药途径和研究类型评估相关证据，确定涉及的路径机制，并从机制层面探讨其作用原理。从机制到精准应用：关键缺口与战略方向前几节已经建立了双路径框架，证明了其解释力，并明确了现有研究的证据边界。本节将直接针对这些边界展开讨论：明确需要解决的机制难题，提出结构表征标准以提高现有文献的可解释性，阐述功能性食品转化所需的安全考量，同时提出推动该领域发展的战略框架。结论褐藻多糖在功能性食品原料中占据着独特的地位：其结构与任何陆地膳食纤维都不同，尽管已有数十年的生物活性研究，但其作用机制仍需深入探索，而且作为可大规模养殖的海洋产品，其在环境可持续性方面也具有显著优势。本综述认为，要了解这些多糖的生物效应，就需要超越单纯的活性列举，从机制层面深入分析其结构特征是如何决定其功能的。未引用参考文献D’Agostino等人，2024；Liu等人，2022；Luis等人，2023。CRediT作者贡献声明徐静：概念设计、监督、项目管理、初稿撰写。刘艳静：方法学、实验研究、数据整理。车思彤：方法学、实验研究、数据整理。马梦倩：数据整理。唐婉玉：数据整理。张鹏：方法学、实验研究、数据整理。郭远强：概念构建、方法论、调研、写作——初稿撰写、资金筹措。利益冲突声明：本文作者声明不存在任何利益冲突。致谢：本研究得到了中国国家自然科学基金（编号22277059）的财政支持。