综述：乳酸菌发酵产生的生物活性肽：功能特性与构效关系的计算生物学预测

《TRENDS IN FOOD SCIENCE & TECHNOLOGY》：Fermentation-Derived Bioactive Peptides from Lactic Acid Bacteria: Computational biology prediction in Functional Properties, Structure-Activity Relationships

　　郑硕磊|齐新如|韩传虎|刘阳|周翔|李慧珍|李柏亮|李玉辉|张涛|潘道东|吴震 中国浙江省宁波市315211，宁波大学食品科学与工程学院，农产品质量与安全国家重点实验室，食品微生物学与营养健康浙江省重点实验室 摘要 背景 乳酸菌发酵肽作为功能性食品中的重要生物活性成分，尤其在预防和管理代谢性疾病方面展现出巨大潜力。这些肽是通过微生物对牛奶蛋白和植物蛋白的降解作用产生的，能够释放出具有生物活性的短链片段。越来越多的证据表明，它们具有抗氧化、抗炎、降压以及调节血糖的作用。 研究范围与方法 本综述总结了乳酸菌发酵肽的来源和底物，并重点探讨了其结构与功能之间的关系。分子量、氨基酸组成、疏水性以及电荷等关键物理化学特性与生物活性及生物利用度密切相关。计算方法，包括计算机模拟蛋白水解、分子建模以及人工智能技术，有助于实现合理的筛选、序列优化以及稳定性预测。将实验方法与计算方法相结合，能够提升肽类发现效率，为其在功能性食品、膳食补充剂以及精准营养领域的应用提供支持。 主要研究发现与结论 乳酸菌通过细胞膜蛋白酶和细胞内肽酶的协同作用，从动物蛋白和植物蛋白中释放出生物活性肽。富含疏水性残基（脯氨酸、亮氨酸、缬氨酸）和阳离子残基（赖氨酸、精氨酸）的短链肽具有抗氧化、抗炎以及调节血糖的作用。然而，由于其在胃肠道中的稳定性较差且纯化成本较高，这些肽在临床应用和工业生产中的推广受到限制。将传统数据与人工智能及计算建模技术相结合，可以提升肽类的发现效率、优化序列并预测其稳定性。同时，明确剂量标准有助于确保这些肽在功能性食品、膳食补充剂以及精准营养产品中的安全有效应用。 引言 近年来，随着功能性食品行业的快速发展以及对天然生物活性成分需求的增加，微生物发酵产生的功能性肽已成为食品科学和营养干预研究领域的重点（Dhar等人，2024）。在各种微生物资源中，乳酸菌因其长期的安全食用历史、被认定为安全物质以及成熟的工业发酵体系，而成为肽类开发的重要平台（Abedin等人，2024）。诸如植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和乳酸乳球菌等菌株，能够通过细胞膜蛋白酶和细胞内肽酶系统的协同作用，高效地将牛奶蛋白、植物蛋白以及谷物蛋白分解为多种生物活性肽。不同的乳酸菌菌株拥有不同的细胞膜蛋白酶亚型，这些亚型在底物偏好性和切割特异性方面存在差异。 在发酵过程中，乳酸菌的蛋白水解系统会对这些底物进行特异性切割，从而产生具有不同分子量和序列特征的肽类（Liu等人，2024）。这类肽通常具有较低的分子量、特定的氨基酸排列以及独特的构象特征，因此具备多种生物活性（Solieri等人，2022）。与化学合成的肽相比，乳酸菌发酵肽具有诸多优势，比如天然来源、更易被消费者接受，且更适合大规模工业化生产，这主要得益于其可再生的底物、成熟的发酵工艺以及成本效益较高的生产体系（Cruz-Casas等人，2021）。 大量研究表明，乳酸菌发酵肽具有多种生理活性，包括抗氧化作用（Hong等人，2025）、抗炎作用（Shan等人，2025）、通过抑制血管紧张素转换酶发挥降压作用（Undhad Trupti等人，2021），以及通过抑制二肽基肽酶-IV发挥降糖作用（Bhuva等人，2025）。它们的作用机制通常涉及调节氧化还原平衡、抑制炎症信号通路、调控肾素-血管紧张素系统以及保护胰腺β细胞功能。值得注意的是，乳酸菌发酵肽被认为在慢性代谢性疾病的管理中具有辅助治疗潜力。总体而言，这些生物活性之间存在着密切的联系，因为它们的作用机制都与慢性代谢性疾病中常见的病理过程相关，比如氧化应激、持续性低度炎症以及代谢平衡失调。这说明乳酸菌发酵肽可能通过多靶点调节机制改善代谢状况，因此在慢性代谢性疾病的营养干预和功能性食品开发领域具有巨大潜力。 然而，尽管在细胞实验和动物模型中已经证明了乳酸菌发酵肽的功能效应，但将其从实验室成果转化为工业化生产和精准营养应用仍面临诸多挑战。其中一个主要障碍是发酵系统的复杂性，这会导致不同批次之间肽类组成的显著差异，进而使得标准化工作十分困难（Adebo等人，2022）。此外，许多生物活性肽在胃肠道中容易发生降解，从而导致其在体内的稳定性和生物利用度较低（Amigo & Hernández-Ledesma，2020）。另一个长期存在的局限是，目前的大部分研究仍然侧重于观察到的生物活性，而对分子机制和靶标相互作用的系统研究相对不足。另外，高纯度肽类的分离和鉴定成本高昂，而大规模生产中的一致性保障和成本控制问题也尚未得到彻底解决。在这种背景下，包括人工智能、机器学习模型、分子对接以及分子动力学模拟在内的计算生物学工具正在重塑乳酸菌发酵肽的研究范式。通过应用计算机模拟蛋白水解、活性预测、靶标筛选以及稳定性模拟，可以在实验验证之前大幅缩小候选肽类范围，从而提高筛选效率并加深对结构与功能关系的理解（Du等人，2024；Yu等人，2018）。这种计算预测与实验验证相结合的方法，有助于克服传统试错筛选效率低下的问题，并为机制研究提供分子层面的证据。 因此，本综述旨在系统总结乳酸菌来源的生物活性肽的主要来源和类型，重点探讨其在抗氧化、降压、降糖、抗炎以及免疫调节方面的功能及其作用机制。同时，本文将重点分析结构与功能之间的关系，探究分子量分布、氨基酸组成、疏水性、电荷以及序列特征等物理化学性质如何共同影响生物活性、靶标结合能力、肠道吸收以及体内生物利用度。此外，本文还探讨了包括人工智能辅助肽类发现和功能预测在内的计算方法在优化肽类设计及筛选策略中的应用。最后，本文分析了在安全性评估、剂量确定、法规合规性以及商业化应用等方面面临的挑战，从而全面评估乳酸菌发酵肽在功能性食品创新和精准营养领域的应用潜力与局限性。 文章节选 特定菌株产生的生物活性肽 乳酸菌发酵是一种典型的微生物蛋白质生物转化过程。其核心机制依赖于一个由细胞表面蛋白酶、细胞内肽酶系统以及高效的肽类运输系统构成的复杂蛋白水解网络（Kieliszek等人，2021）。通过这一协同的蛋白水解级联反应，乳酸菌逐步将大分子蛋白质分解为寡肽和小分子肽片段，最终得到发酵产物。 乳酸菌发酵肽的生物活性与功能机制 乳酸菌发酵已被公认为是从食品蛋白中释放和富集生物活性肽的有效生物转化方法。凭借其成熟的蛋白水解系统，乳酸菌能够逐步分解蛋白质，生成具有多种特定生物功能的肽类。近年来，随着人们对功能性食品兴趣的不断增加，乳酸菌发酵肽因其广泛的生理活性而备受关注。 人工智能驱动的乳酸菌发酵生物活性肽应用与未来展望 随着人工智能和计算生物学的快速发展，它们在生物活性肽研究中的应用极大地改变了乳酸菌发酵肽的筛选和开发流程。与传统体外逐步筛选方法相比，人工智能驱动的方法能够整合序列数据、物理化学性质、结构特征以及生物活性数据库，从而实现系统的“序列-结构-功能”预测，显著提升发现效率。 乳酸菌来源生物活性肽的安全性评估与商业化策略 近年来，由乳酸菌发酵产生的生物活性肽因具有多种健康益处以及“清洁标签”优势，已成为功能性食品和膳食补充品研发领域的热点。然而，随着乳酸菌发酵肽的工业化大规模生产和高剂量应用的发展，其在系统安全性、剂量优化以及法规合规性方面出现了一些关键瓶颈。 结论 乳酸菌发酵肽因其广泛的功能潜力以及明确的结构特征而日益受到重视。不过，传统的实验方法仍然是制约肽类发现效率、重复性以及应用前景的瓶颈。基于现有的物理化学和功能数据集，结合人工智能和计算建模技术，为加速肽类筛选提供了新的途径。 未引用参考文献 Antao等人，2009；S Vallabha和Tiku，2014。 伦理声明 本文作者均未开展任何涉及人类受试者的研究。 数据可用性声明 数据将应要求提供。 作者贡献 郑硕磊和齐新如：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、方法学、研究、正式分析、数据整理、概念构建。韩传虎：方法学、数据整理、可视化工作。刘阳和周翔：资源提供；李慧珍和李柏亮：验证、监督；李玉辉和张涛：撰写、综述与编辑、资金筹集、监督；潘道东和吴震：监督、正式分析、资金筹集。 利益冲突声明 本文所有作者均确认，在本研究中不存在任何利益冲突。本文作者也未开展任何涉及人类受试者或动物的研究。 致谢 本研究得到了国家自然科学基金（32072192、32472356、32402125）、浙江省优秀青年科学基金（RG26C200002）、浙江省教育厅项目（Y202352124）、宁波市科技计划项目（2023Z127）、宁波大学学生科研创新计划（IF2026062、2026SRIP3602、2026SRIP3609）以及宁波大学K. C. Wong Magna基金的资助。