综述：肥胖管理中口服司美格鲁肽临床使用的循证指导

《Postgraduate Medicine》：Evidence-informed guidance for the clinical use of oral semaglutide in obesity management

　　

口服司美格鲁肽是首个获批用于治疗2型糖尿病的口服胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，目前已获批用于成人肥胖管理及心血管风险降低，其减重效果与皮下注射GLP-1类药物相当，同时可改善心脏代谢危险因素。口服司美格鲁肽的获批为医护人员提供了更多依据患者偏好、生活方式及临床情况个体化治疗的选择。但该口服制剂需遵循特定给药条件以优化吸收与疗效：需晨起空腹整片吞服，仅可用不超过半杯（最多120 mL或4 fl oz）清水送服，服药后30分钟内不可进食、饮用其他液体或服用其他口服药物。治疗启动前，医护人员与患者开展以人为中心的临床沟通至关重要，需确保患者理解给药要求及其必要性，建立合理的肥胖治疗目标预期，并明确维持治疗依从性的方法。医患沟通还应涵盖帮助患者减轻、预判及管理不良事件的策略。本文结合临床试验证据（包括OASIS 4试验）及作者临床经验，为将口服司美格鲁肽纳入肥胖管理提供实用指导。

1. 1.
   引言
   肥胖以过度或异常脂肪堆积为特征，可导致健康损害，与2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）、心血管疾病、慢性肾脏病、多囊卵巢代谢综合征（原多囊卵巢综合征）等多种严重合并症相关。截至2022年，全球肥胖人群已超过10亿，预计2035年肥胖造成的全球经济影响将突破每年4万亿美元。体重减轻至少5%即可带来心血管、代谢及肥胖相关结局的临床显著改善，且体重降幅越大，肥胖相关合并症的改善程度越高。
   胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠道源性肠促胰素，可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌调节血糖水平，同时还具有延缓胃排空、促进饱腹感等生理作用。GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）已成为药物肥胖管理的核心手段，可在带来代谢获益的同时实现持续且具有临床意义的体重减轻。目前获批用于体重管理的注射类GLP-1类药物包括每日一次利拉鲁肽3.0 mg、每周一次司美格鲁肽2.4 mg、每周一次替尔泊肽5–15 mg。口服司美格鲁肽是首个获批用于体重管理及心血管风险降低的每日一次GLP-1RA片剂，进一步丰富了超重或肥胖成人的有效干预选择。口服司美格鲁肽的疗效在OASIS临床试验项目中以25 mg（OASIS 4）和50 mg（OASIS 1）两个剂量水平进行评估，两种剂量均显示出与注射剂相当的具有临床意义的体重减轻。
   本文基于OASIS临床试验项目证据及作者临床经验，为考虑接受口服司美格鲁肽治疗的医护人员及患者提供指导，总结该药物的独特药理学特征、与皮下制剂的关键差异，以及在肥胖照护中治疗使用的实践要点，总体目标是支持患者教育、知情处方及患者长期治疗参与，以改善长期健康结局。
2. 2.
   注射与口服司美格鲁肽制剂的差异
   司美格鲁肽作为一种治疗性多肽，最初开发为皮下制剂以确保充足的生物利用度。在针对超重或肥胖成人（体重指数≥27 kg/m²）的STEP临床试验项目中，每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽可使无T2D成人平均体重降低14.9%，伴T2D成人平均体重降低9.6%，青少年平均体重降低14.7%。上述数据及所有后续提及的司美格鲁肽疗效数据均基于治疗策略估计量，该估计量无论患者依从性如何、是否联用其他减重药物均评估治疗效果，旨在尽可能反映临床实践场景，因此与真实世界临床决策高度相关。基于STEP试验数据，皮下注射2.4 mg司美格鲁肽已在多国获批用于超重或肥胖成人及青少年的体重管理，在美国还获批用于超重或肥胖且确诊心血管疾病的成人心血管风险降低，以及中度至晚期肝纤维化（对应F2至F3期）MASH成人患者的治疗。口服司美格鲁肽的问世拓展了GLP-1RA类的治疗选择，目前已在包括美国、加拿大、欧洲、澳大利亚、中国、日本在内的全球多个地区获批用于T2D患者的血糖控制。美国于2019年批准第一代口服制剂用于T2D治疗，2024年批准生物等效的新一代口服制剂，该制剂吸收更佳，可在更低剂量下实现给药。
   口服制剂可解决注射类GLP-1RA治疗的常见障碍，包括注射焦虑、患者偏好与生活方式限制、冷链要求等，这些因素在肥胖管理中同样关键，因此口服司美格鲁肽在针对超重或肥胖人群的多国OASIS 3期临床试验项目中进行了评估。OASIS试验中，起始与剂量递增阶段（3 mg、7 mg、14 mg剂量）使用第一代口服司美格鲁肽，生物利用度更高的新型制剂用于25 mg（OASIS 1、2、4）和50 mg（仅OASIS 1、2）剂量。OASIS 1中，每日一次50 mg口服司美格鲁肽使无糖尿病受试者体重较安慰剂组多降低15.1%（治疗组降低15.1%，安慰剂组降低2.4%）；东亚人群为主的OASIS 2（25%伴T2D）中，口服司美格鲁肽50 mg组体重降低14.3%，安慰剂组降低1.3%。OASIS 4试验评估了更低剂量25 mg口服司美格鲁肽的疗效，该研究在加拿大、德国、波兰、美国的22个中心纳入307名无糖尿病的超重或肥胖成人，随机分配至每日一次口服司美格鲁肽25 mg联合生活方式干预组或安慰剂联合生活方式干预组，结果显示口服司美格鲁肽25 mg组体重降低13.6%，安慰剂组降低2.2%，减重幅度与OASIS 1、2中的50 mg剂量相当，也与皮下注射司美格鲁肽的减重效果接近。口服司美格鲁肽25 mg的不良事件特征与OASIS 1、2中50 mg剂量总体一致，但严重不良事件发生率更低（4%，OASIS 1为10%，O
   ASIS 2为6%）。
   基于OASIS 4结果，美国已批准口服司美格鲁肽25 mg用于成人减重及长期体重维持，同时获批用于确诊心血管疾病且超重或肥胖的成人主要不良心血管事件风险降低。2026年5月，欧盟推荐授予其上市许可，用于减少多余体重并维持长期体重减轻。需注意，尽管OASIS项目起始与剂量递增阶段使用第一代口服司美格鲁肽，但获批用于体重管理的起始与剂量递增剂量基于生物等效的新一代制剂。由于口服司美格鲁肽制剂具有独特性，医护人员需了解与其疗效相关的特定影响因素，包括独特的递送机制及相关给药要求、长半衰期（每日给药但暴露持续）、潜在药物相互作用及不良事件特征，这些均与皮下制剂存在差异。
3. 3.
   支持口服司美格鲁肽患者旅程——患者教育与医患共同决策指导
   随着口服司美格鲁肽成为肥胖人群的可用治疗选择，医护人员在支持患者选药、治疗启动、剂量优化及长期维持中发挥核心作用。启动治疗前需为患者提供清晰的教育指导，并通过共同决策支持患者知情长期使用。与其他GLP-1RA类似，早期医患沟通通常包括讨论体重管理与心血管风险降低的慢性特征，回顾肥胖整体照护目标（如长期健康保护、减少体重相关慢性疾病），共同制定个体化减重目标，同时帮助患者建立合理预期，使其了解体重减轻的可能速度与幅度——现有证据表明，伴T2D人群的体重减轻幅度通常低于无T2D人群，无论是否合并T2D，女性体重减轻幅度可能高于男性，该差异可能与雌激素相关，绝经后接受激素替代治疗的女性体重减轻更为显著，OASIS 1试验也观察到女性体重降幅大于男性。此外，此类沟通还需提供健康饮食（如地中海饮食）、营养与热量摄入优化、规律运动重要性的相关教育与资源。
   口服司美格鲁肽的制剂特点与给药途径带来了需要特定教育与指导的事项，核心沟通领域包括：（1）口服司美格鲁肽的作用机制与给药重要性；（2）治疗启动与剂量优化；（3）合并用药管理；（4）不良事件管理；（5）治疗调整与监测。以下对各领域展开说明。

3.1 口服司美格鲁肽的作用机制与给药要求的重要性

司美格鲁肽等GLP-1RA通过多种机制支持体重管理，包括抑制食欲、增强饱腹感、减少能量摄入、改善进食控制，同时还可带来血糖改善、心血管危险因素降低等全身性获益。注射剂型的司美格鲁肽生物利用度高，体内暴露水平可预测；而传统口服多肽类药物因消化道降解与吸收受限，生物利用度极低。获批的口服司美格鲁肽片剂共配制了吸收促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate，SNAC），可促进司美格鲁肽跨胃黏膜吸收，并刺激局部胃内pH升高，减少司美格鲁肽降解。新一代口服制剂删除了微晶纤维素（填充剂）与聚乙烯吡咯烷酮K90（黏合剂）两种辅料，进一步提升生物利用度至最高2%（第一代制剂为0.4%–1%），即25 mg片剂中有0.25–0.5 mg进入血液循环，其余成分留存于消化道。值得注意的是，口服给药一周后的全身司美格鲁肽暴露水平与每周一次注射剂型处于同一范围，支持其具备持续的治疗效果。

为确保患者获得充分治疗获益，需遵循特定给药要求以优化口服司美格鲁肽吸收：需晨起空腹整片吞服，仅可用不超过半杯（最多120 mL或4 fl oz）清水送服，服药后30分钟内不可进食、饮用其他液体或服用其他口服药物。推荐晨间给药是为了最大程度保障空腹状态以维持生物利用度，30分钟等待期可减少食物、液体或其他药物对司美格鲁肽吸收的干扰。患者必须整片吞服，不得掰开、碾碎、咀嚼或溶解于任何溶液中；片剂需存放于原包装瓶内，置于室温干燥处，避免转移至每周药盒等容器中，以防受潮导致提前降解。

3.2 治疗启动与剂量优化

超重与肥胖适应证的口服司美格鲁肽治疗起始剂量为每日一次1.5 mg，持续30天，之后每30天进行一次剂量递增，依次为每日一次4 mg、9 mg，目标维持剂量为每日一次25 mg。逐步递增剂量可最大限度降低胃肠道不良事件发生风险。OASIS 4试验中若患者无法耐受25 mg维持剂量，研究者可根据情况允许患者维持较低剂量，但建议至少尝试一次再次递增。因此在临床实践中，对于无法耐受剂量递增的患者，可考虑延迟剂量上调，必要时可重复该流程。处方信息指出，若患者无法耐受口服司美格鲁肽25 mg，可考虑转换为皮下注射司美格鲁肽1.7 mg，需在停用片剂1天后启动注射。医护人员应鼓励患者主动沟通不良事件（包括向药师反馈），以便结合个体化治疗目标与耐受性共同决策剂量调整方案。对于从皮下制剂转换为口服司美格鲁肽的患者，当前处方信息支持在最后一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽1周后启动口服25 mg。尚无从其他皮下剂量（0.25 mg、0.5 mg、1 mg、1.7 mg）转换至口服司美格鲁肽的循证推荐，需结合临床判断指导个体转换。作者基于临床经验认为，从上述皮下剂量转换为口服司美格鲁肽时，起始剂量低于25 mg并逐步递增是合理的选择，有助于减轻因剂型转换带来的胃肠道不良事件。一项药代动力学模型研究显示，皮下2.4 mg与口服25 mg司美格鲁肽的暴露水平相似，对应疗效与恶心呕吐等不良反应发生率也相近；尽管处方信息允许皮下2.4 mg停药1周后启动口服25 mg，但由于尚无不良反应等效剂量的相关数据，起始更低剂量具有合理性，具体可由临床决策确定。

3.3 合并用药管理

许多超重或肥胖患者可能同时服用多种口服药物。口服司美格鲁肽需空腹给药，且服药后至少30分钟内不得服用其他口服药物，因此需在此背景下评估潜在药物相互作用。药代动力学研究显示，若二甲双胍、赖诺普利、华法林、地高辛、呋塞米等糖尿病、高血压、心血管疾病治疗药物，或含炔雌醇与左炔诺孕酮的口服避孕药在口服司美格鲁肽服用30分钟后给药，无需调整这些药物的剂量；同时服用奥美拉唑也不会对口服司美格鲁肽的暴露产生有临床意义的影响。对于服用左甲状腺素的患者，同样需遵循给药时间间隔要求：若口服司美格鲁肽与左甲状腺素同时或在2分钟内先后服用，甲状腺素水平较单用左甲状腺素时升高。左甲状腺素剂量需个体化制定，受合并用药、体重等因素影响，因此在合并用药或健康状况变化后需定期监测甲状腺功能，该监测要求与司美格鲁肽给药途径无关，因为体重减轻本身可能需要调整甲状腺素剂量。若患者因给药时间要求难以同时服用口服司美格鲁肽与左甲状腺素，可考虑选择每周一次注射类GLP-1RA用于体重管理。

启动口服司美格鲁肽前，需全面核查患者当前用药，评估30分钟空腹期对其他药物给药时间的影响，并与患者共同制定可行的每日给药流程。需明确的是，若患者难以遵循口服司美格鲁肽的给药要求，每周一次皮下制剂仍是可选方案。

3.4 不良事件管理

与皮下注射司美格鲁肽类似，OASIS试验中口服司美格鲁肽最常见的不良事件为胃肠道反应，通常为轻至中度、一过性，无需停药即可缓解。OASIS 4中，口服司美格鲁肽组最常见胃肠道疾病为恶心（发生率47%，中位持续时间13天，安慰剂组为19%、12天）与呕吐（发生率31%，中位持续时间2天，安慰剂组为6%、1天）。口服司美格鲁肽组7%的参与者因不良事件停药，其中3%归因于胃肠道不良事件。肥胖人群口服司美格鲁肽的真实世界不良事件停药数据有限，一项针对T2D患者口服司美格鲁肽的真实世界回顾性研究显示，6%的参与者因胃肠道不良事件停药；另一项针对伴或不伴T2D人群的回顾性队列研究显示，胃肠道不良事件是注射类GLP-1RA停药的重要风险因素。但需注意，一项美国横断面研究发现，47.6%的司美格鲁肽或替尔泊肽使用者因药物费用或保险相关问题停药，仅11.8%因不良事件停药，提示停药首要原因可能并非不良事件。

胃肠道不良事件的通用管理策略（包括饮食调整、充足补液、临时剂量调整即减量或暂停递增）适用于所有剂型的司美格鲁肽。患者需知晓，启动或增加口服司美格鲁肽剂量时出现恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道症状较为常见，这些症状通常会随身体对治疗的适应逐渐消退。饮食层面可采取少食多餐、限制酒精、碳酸饮料、高脂或辛辣食物摄入等方式，降低胃肠道不良事件的发生风险或严重程度；同时需保证充足补液以预防脱水；足量摄入膳食纤维（如新鲜蔬果或膳食纤维补充剂），必要时使用大便软化剂，有助于预防或缓解便秘。若出现排便费力/疼痛、排便困难或排便频率改变，患者应及时寻求医疗建议。

口服司美格鲁肽临床试验中特别关注的不良事件还包括感觉异常（皮肤感觉改变的统称）与上消化道疾病。这些事件在皮下司美格鲁肽及其他肠促胰素类治疗的试验中也曾有报道，但在口服司美格鲁肽试验中识别更为一致，可能与OASIS 1、2评估的剂量更高，且随着GLP-1类药物使用经验积累，对这些症状的识别与报告能力提升有关。OASIS 4中5%的口服司美格鲁肽25 mg受试者报告感觉异常，安慰剂组无相关报告，所有感觉异常事件均为非严重、轻或中度事件；OASIS 1中口服司美格鲁肽50 mg组感觉异常发生率为13%，提示该反应可能与司美格鲁肽暴露程度存在剂量相关性。目前GLP-1信号通路与感觉异常的关联机制尚不明确，也无已知针对性治疗方式。医护人员需告知患者约1/20的人群可能出现皮肤感觉改变（如烧灼感、刺痛感、瘙痒、麻木），鼓励其报告任何提示感觉异常的新发或不寻常感觉变化，对出现皮肤感觉改变的患者应加强监测频率，可考虑通过减量或暂停治疗缓解症状。OASIS 4中，口服司美格鲁肽组消化不良与胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）发生率分别为18%与8%，安慰剂组为9%与5%；出现上述症状的患者可使用抗酸剂或短期H2受体阻滞剂缓解不适，前述饮食调整策略也可辅助症状管理。

尽管治疗相关不良事件多为轻至中度、一过性，仍需向患者说明这些事件的发生可能性及识别、处理方法。与注射剂一致，患者需知晓需及时就诊的症状，包括持续性胃肠道不良事件（如持续恶心、反复或严重呕吐、脱水体征）、提示胰腺炎或胆囊疾病的严重或非预期腹痛、过敏或超敏反应表现。

3.5 治疗调整、监测与剂量灵活性

口服司美格鲁肽需每日规律给药才能达到最佳结局，即使体重下降速度低于预期也不应随意中断。由于其半衰期较长（约1周），偶尔漏服不太可能对长期治疗效果产生显著影响，但长期不规律给药可能改变司美格鲁肽暴露水平，削弱治疗获益。

与皮下注射司美格鲁肽类似，肝损伤、肾损伤或上消化道疾病（慢性胃炎/胃食管反流病）不会显著改变口服司美格鲁肽的药代动力学特征，因此这些人群无需调整剂量。若胃肠道症状持续，可考虑暂停治疗并在后续重启时降低剂量，但需经患者与医护人员共同讨论后实施。司美格鲁肽不推荐在妊娠期使用，因其可能对胎儿造成伤害，患者计划妊娠前需至少停用口服司美格鲁肽2个月（基于其长半衰期）；此外，口服司美格鲁肽治疗期间不建议母乳喂养，因为SNAC和/或其代谢产物可进入人乳，且婴儿的SNAC代谢清除能力低于成人。

拟接受择期手术的患者需遵循GLP-1RA的多学会指南建议，治疗调整需由外科、麻醉科与处方团队共同决策，平衡患者治疗需求与胃排空延迟的个体风险。无症状或无危险因素的患者通常可继续治疗，高风险患者建议在术前24小时采用流食（同时遵循标准术前禁食方案）。若术前评估存在不可接受的安全顾虑，可考虑临时停药，最佳停药时长尚不明确，在无循证数据的情况下，作者建议参考皮下司美格鲁肽的建议停药1周。由于口服司美格鲁肽半衰期较长，停药最长1周不太可能对整体治疗效果产生显著影响，但仍需结合患者情况与多学科团队意见决策。患者需告知医护人员所有需全身麻醉的重大手术计划，以便评估潜在治疗调整方案。

随访访视为医护人员与患者回顾体重变化、胃肠道耐受性、治疗依从性提供了契机，也可借此主动强化给药要求与规律给药的重要性。作者临床经验显示，多数接受GLP-1RA治疗的患者在治疗启动初期会出现明显的饥饿抑制，随着体重随时间下降，部分患者的饥饿感或食欲可能较治疗初期有所回升，这属于预期现象，通常可控。治疗中断或停止可能导致饥饿信号反弹，这凸显了体重管理的慢性特征以及多维度支持策略的必要性。医护人员需向患者明确，胃肠道不良事件并非减重的必要条件，持续获益最有可能通过规律用药、生活方式调整与定期临床支持实现，鼓励患者尽早报告任何问题或变化，以便在需要时及时调整治疗方案。

1. 4.
   结论
   口服司美格鲁肽是首个获批用于成人慢性体重管理与心血管风险降低的每日一次长效GLP-1RA片剂，提供了一种非注射治疗选择，其减重效果与耐受性与皮下注射司美格鲁肽相当。实践考量尤其是给药条件相关要求与患者偏好，是初始医患沟通的核心组成部分，可支持药物的合理使用与长期临床获益。

4.1 局限性

本综述的局限性在于其叙述性、实践导向的特征，且口服司美格鲁肽用于肥胖管理的真实世界经验与长期管理相关证据仍相对有限，因此部分推荐除已发表证据外，还结合了作者的临床经验与观点。

利益冲突声明

Domenica Rubino：获得AbbVie、Amgen、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Novo Nordisk、Pfizer的资助/合同；担任AbbVie、Amgen、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Cytoki Pharma、Eli Lilly and Company、Ferring、Neurocrine Biosciences、NodThera、Novo Nordisk、Pfizer、Regeneron Pharmaceuticals、Roche、Shionogi的顾问；持有AbbVie股份。

Sean Wharton：获得AbbVie、Amgen、AstraZeneca、Bausch Health Canada、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly and Company、Merck、Metsera、NGX、Novo Nordisk、Regeneron Pharmaceuticals的顾问费或酬金；参与Amgen、AstraZeneca、Bausch Health Canada、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly and Company、Merck、Novo Nordisk、Pfizer的临床试验/研究。

Michael G. Knight：获得Boehringer Ingelheim、Currax Pharmaceuticals、Novo Nordisk的咨询费。

Vanita R. Aroda：所在机构获得Amgen、Applied Therapeutics、AstraZeneca、Biomea Fusion、Boehringer Ingelheim、Corcept Therapeutics、Eli Lilly and Company、Fractyl Health、Kailera、Novo Nordisk、Pfizer、Recordati、Rhythm Pharmaceuticals、Servier的合同；为Baim Institute for Clinical Research、Mediflix、Roche、Sanofi、Baim提供咨询。

本手稿的同行评审员无相关财务或其他关系需披露。

数据可用性声明

本研究不适用数据共享，未生成或分析新数据，所有讨论内容均源自已发表文献与作者的临床经验。

你是否需要我将这些内容整理成PPT汇报大纲，或提取文中的核心给药注意事项制作成患者教育单页？